Insulin-like growth factor and its dynamics in babies born from mothers with obesity

Yury V. Petrenko; Петренко Юрий Валентинович; Dmitry O. Ivanov; Иванов Дмитрий Олегович; Maria A. Marthiagina; Мартягина Мария Александровна; Valeria P. Novikova; Новикова Валерия Павловна; Olga P. Gurina; Гурина Ольга Петровна; Alexey V. Yakovlev; Яковлев Алексей Владимирович; Kristina F. Islamova; Исламова Кристина Фаиковна

doi:10.17816/PED10113-20

Insulin-like growth factor and its dynamics in babies born from mothers with obesity

Authors: Petrenko Y.V.¹, Ivanov D.O.¹, Marthiagina M.A.¹, Novikova V.P.¹, Gurina O.P.¹, Yakovlev A.V.¹, Islamova K.F.²
Affiliations:
1. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2. Almazov Federal Medical Research Centre, Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 10, No 1 (2019)
Pages: 13-20
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/11897
DOI: https://doi.org/10.17816/PED10113-20
ID: 11897

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Insulin-like growth factor is one of the regulators of fetal growth in the intrauterine period, and is responsible for its further development.

Purpose. To study postnatal growth in relation to insulin-like growth factor-1 and somatotropic hormonelevels in infants born to obese mothers.

Materials and methods. The prospective study included 18 children (16 full-term and 2 premature infants of gestational age 31-35 weeks) born to mothers who were obese before pregnancy (group 1) and 18 children (17 full-term and 1 premature baby of gestational age 34 weeks) from mothers with normal body mass index before pregnancy. Weight and height were estimated at birth, at 3 and 6 months. Serum levels of insulin-like growth factor-1 and somatotropic hormonewere determined by ELISA at birth in umbilical cord blood at 3, 6 and 12 months.

Results. During the neonatal period, at 3 and 6 months, height and weight did not have significant differences in both groups. At the age of 1 year in group 1 weight and height were higher than in group 2 (p < 0.05). Indicators of insulin-like growth factor-1 (128.71 ± 74.29 and 21.33 ± 15.21 ) and somatotropic hormone (4.3 ± 1.5 and 1.84 ± 0.36) was also higher in children of group 1 aged 1 year.

Conclusion. Changes in the somatotropic hormone – insulin-like growth factor-1 axis in children born to obese mothers may form the basis of metabolic syndrome in the future.

Keywords

insulin-like growth factor, somatotropic hormone, newborns, obesity in mothers

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рост и развитие ребенка определяются взаимодействием множества экзогенных и эндогенных факторов, среди которых важнейшую роль играет соматотропный гормон гипофиза (СТГ), тиреоидный гормон и инсулин [31]. В 50-е гг. ХХ в. ученые выдвинули предположение, что между соматотропным гормоном роста и клетками организма человека имеется посредник, циркулирующий в крови «сульфирующий фактор», количество которого увеличивалось под действием СТГ. В 1970-х гг. были найдены соматомедины, которые проявили высокое сходство с проинсулином и были названы инсулиноподобными ростовыми факторами (ИФР-1, ИФР-2, ИФР-3) в связи с их способностью стимулировать поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью подобно действию инсулина [11, 23, 29, 41]. На сегодняшний день установлено, что клиническое значение имеют лишь ИФР-1 и ИФР-2; ИФР-3 рассматривается лишь как экспериментальный артефакт [21, 22].

Доказано, что реализация эффектов гормона роста происходит опосредованно через три структурно связанных лиганда: инсулин, комплекс инсулиноподобных факторов (ИФР-1, -2) и два рецептора ИФР (ИФР-1R и ИФР-2R). Эта система управляет эндокринной, паракринной и аутокринной активностью, стимулирует пролиферацию и рост клеток [16].

Инсулиноподобные факторы роста — одноцепочечные регуляторные гликопептиды, вырабатываемые гепатоцитами печени (75–85 %), в меньшей степени почками, сердцем, гипофизом, желудочно-кишечным трактом, селезенкой, надпочечниками, кожей, мышечной и хрящевой тканью [27]. ИФР-1 и ИФР-2 сходны по строению на 62 %; их относят к семейству инсулина, так как их аминокислотные остатки на 50 % идентичны его молекуле [17].

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, соматомедин С) — щелочной белок, состоящий из 70 аминокислот. Он расположен на длинном плече 12-й хромосомы. Рецептор — ИФР-1R (тирозинкиназный) располагается на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток кишечника и гладких миоцитов. Инсулиноподобный фактор роста-2 (соматомедин А) состоит из 67 аминокислот. Он расположен на коротком плече 11-й хромомосомы. Рецептор ИФР-2R — трансмембранный полипептид. ИФР-2 взаимодействует как со своим рецептором (ИФР-2R), так и с ИФР-1R. ИФР-1, взаимодействуя с ИФР-1R, активирует клетки, митогенез, дифференцировку специализированных клеток, подавляет апоптоз, накапливает гликоген, стимулирует белковый синтез [14, 25, 28].

Доказано, что комплекс ИФР оказывает большое влияние на развитие плаценты и плода [19]. Установлено, что ИФР-2 циркулирует в крови плода с первого триместра беременности, способствуя развитию эмбриона на стадии преимплантации. ИФР-1 появляется лишь на 16-й неделе эмбриогенеза. Влияние обоих факторов усиливается со сроком гестации. Инсулиноподобные факторы синтезирует также плацента [9, 39]. Максимальный эффект ИФР-2 проявляет в эмбриогенезе, отвечая за рост плода на ранних сроках, а ИФР-1 стимулирует пролиферацию клеток всех тканей — хрящевой, мышечной, костной и т. д. Поскольку ИФР-1 — главный посредник СТГ, он оказывает незначительное влияние на рост плода, что связано с малым количеством рецепторов к СТГ в антенатальном и раннем постнатальном периодах [37, 38]. Установлено, что именно в течение третьего триместра беременности происходит значительное увеличение массы плода [40]. В работах J. Zhou et al [42] и N. Jansson [24] показано, что и материнский ИФР способствует росту и увеличению массы плода на поздних сроках беременности.

Наличие у матери заболеваний и факторов риска задержки внутриутробного развития (недоедание, истощенность, анемия) является предпосылкой для рождения маловесного плода [1]. При недостатке питания наблюдается увеличение СТГ и снижение концентрации ИФР-1, которое имеет место и при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (цирроз печени, болезнь Крона). Патогенез снижения в данном случае заключается в отсутствии тканевой чувствительности к СТГ и увеличении ИПФРСБ (инсулиноподобный фактор роста связывающий белок), который регулирует активность ИФР и снижает интенсивность гисто- и органогенеза, что обусловливает задержку роста. Снижению его выработки способствует и то, что основным местом выработки ИФР-1 является печень [26].

У беременных, имеющих сахарный диабет I типа, плод адекватно реагирует на гипергликемию только со второго триместра беременности повышенной выработкой инсулина, который запускает синтез ИФР-1 в печени. Это ведет к развитию макросомии плода. В первом триместре беременности плод не способен контролировать гипергликемию, особенно если у матери имеется диабетическая микро- или макроангиопатия, что ведет к остановке в росте. При смене гипергликемии и гипогликемии развивается гипокортицизм [3, 30, 34, 35].

У рожениц с преэклампсией снижена выработка ИФР-1 и повышена ИФР-2 в плаценте, что вызывает задержку роста плода [2].

Патология рецепторов ИФР-1R, вызванная мутацией гена, ведет к снижению чувствительности фибробластов к ИФР-1 и рождению детей с дефицитом массы тела [36].

К.Ф. Исламова и др. выявили особенности гормональной регуляции постнатального роста на первом году жизни у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) [6–8]. Так, обнаружено, что у детей с ЗВУР в первые 3 мес. жизни отмечен «ростовой скачок» (РС) по массе и/или росту в двух и более центильных коридорах. При этом показатели ИФР-1, СТГ и устойчивости к инсулину (homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) были достоверно выше, чем у здоровых младенцев контрольной группы. Выявлены также значимые различия при сравнении детей с ЗВУР по типу гипотрофии, показавших ростовой скачок, по уровню ИФР-1 (в 2 раза) и СТГ (в 4 раза). В возрасте от 3 до 6 мес. у 77 % детей с ростовым скачком отмечено замедление темпов роста, что сопровождалось снижением уровней ИФР-1 и HOMA-IR в сравнении с показателями в 3 мес. У детей, так и не совершивших ростовой скачок и сохранивших низкий темп роста, уровень гормонов в 6 мес. не снижался [6–8]. Описаны особенности роста и развития детей, родившихся не только с низкой [5, 10], но и с высокой массой тела [12]. В соответствии с теорией метаболического программирования особенности ИФР-1 могут служить основой для развития метаболических нарушений в дальнейшей жизни [4].

Гигантизм с увеличением мышечной массы и подкожно-жирового слоя (синдром Беквита – Видемана) может быть связан у новорожденных и с генетическим дефектом-дублированием ИФР-2 [32, 33].

Физическое развитие новорожденных, рост и развитие детей в постнатальной жизни зависят от наличия у матерей ожирения [13, 20]. Однако особенности динамики ИФР у младенцев, рожденных от матерей с ожирением, не описаны.

Цель исследования — изучить постнатальный рост во взаимосвязи с уровнями ИФР-1 и СТГ у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное исследование включало 18 детей (16 доношенных и 2 недоношенных ребенка 31–35-й недель гестации), рожденных от матерей, имевших ожирение до беременности (группа 1) и 18 детей (17 доношенных и 1 недоношенный ребенок 34-й недели гестации) от матерей с нормальным индексом массы тела до беременности. Вес и рост оценивали при рождении, в 3 и 6 мес. Диагноз «задержка внутриутробного развития» устанавливали при наличии массы тела при рождении ниже 10-го перцентиля при данном сроке гестации (согласно центильным таблицам Г.М. Дементьевой, Е.В. Коротковой (1985)) и отсутствии фенотипических данных о наследственной патологии [15]. Уровень ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли при рождении в пуповинной крови, в 3, 6 и 12 мес. Нормальными значениями уровня ИФР-1 в крови считали 28–156 нг/мл [18], СТГ — 0,12–7,79 нг/мл.

Математико-статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica 10.0 для Windows 10. Критерием статистической значимости был уровень p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведенные исследования показали, что у новорожденных детей, матери которых имели ожирение, чаще диагностировалась ЗВУР (44 и 22,2 %, p < 0,05). Средние значения веса и роста в обеих группах не имели значимых различий при рождении, в 3 и 6 мес. (см. табл. 1). Однако в возрасте одного года дети, рожденные от матерей с ожирением, имели более высокие массо-ростовые показатели по сравнению с детьми от матери с нормальным индексом массы тела.

Таблица 1 / Table 1

Динамика физического развития детей, рожденных от матерей с ожирением

Dynamics of physical development of children born to obese mothers

Показатель / Indicator	Группа / Group	Новорожденный / Newborn	3 мес. / 3 months	6 мес. / 6 months	12 мес. / 12 months
Рост, см / Height, cm	Группа 1 / (Group 1) n = 18	47,78 ± 4,43	59,69 ± 4,1	67,25 ± 2,65	76,28 ± 2,46*
Рост, см / Height, cm	Группа 2 / (Group 2) n = 18	49,44 ± 3,25	60,15 ± 2,55	65,75 ± 1,58	72,48 ± 2,31
Вес, г Weight, g	Группа 1 / (Group 1) n = 18	2677,22 ± 580,56	5535,56 ± 1144,67	7452,78 ± 842,76	10435,77 ± 250,13*
Вес, г Weight, g	Группа 2 / (Group 2) n = 18	2923,06 ± 458,98	5667,81 ± 694,41	7281,36 ± 649,45	9730,06 ± 232,43
Примечание. * p < 0,05. Note. * p < 0.05.

У детей из обеих групп отмечался широкий диапазон значений уровня ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови. У новорожденных группы 1 в возрасте 3 и 6 мес. отмечена тенденция к увеличению средних значений уровня ИФР-1, однако статистически значимые различия с группой 2 отмечены только в возрасте одного года. У новорожденных группы 1 также отмечена тенденция к увеличению средних значений уровня СТГ по сравнению с группой 2 в возрасте 3 и 6 мес., однако статистически значимые различия отмечены только в возрасте 1 года (табл. 2).

Таблица 2 / Table 2

Динамика уровней ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови детей, рожденных от матерей с ожирением

Dynamics of serum levels of IGF-1 and STG in children born to obese mothers

Показатель / Indicator	Группа / Group	Новорожденный / Newborn	3 мес. / 3 months	6 мес. / 6 months	12 мес. / 12 months
ИФР-1, нг/мл / IGF-1, ng/ml	Группа 1 / (Group 1) n = 18	57,1 ± 26,38	95,58 ± 48,62	91,24 ± 41,76	128,71 ± 21,33*
ИФР-1, нг/мл / IGF-1, ng/ml	Группа 2 / (Group 2) n = 18	54,6 ± 30,64	58,31 ± 23,89	54,04 ± 14,99	74,29 ± 15,21
СТГ, нг/мл / STG, ng/ml	Группа 1 / (Group 1) n = 18	19,1 ± 10,1	5,55 ± 2,0	4,09 ± 2,13	4,3 ± 1,5*
СТГ, нг/мл / STG, ng/ml	Группа 2 / (Group 2) n = 18	12,4 ± 7,36	4,8 ± 0,36	1,85 ± 0,34	1,84 ± 0,36
Примечание. p < 0,05. ИФР — инсулиноподобный ростовой фактор, СТГ — соматотропный гормон гипофиза. Note. p < 0.05. IGF – insulin-like growth factor, STG – somatotropic hormone.

Выявлена положительная корреляционная взаи мосвязь между уровнем ИФР-1 и СТГ у детей, рожденных от матерей с ожирением (r = 0,45; p < 0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день ИФР является одним из определяющих факторов, влияющих на рост и развитие плода. Описано разнообразное количество механизмов действия данного субстрата, большинство из которых имеют эндокринную функцию. Изменения в оси СТГ – ИФР-1 у детей, рожденных от матерей с ожирением, могут лежать в основе формирования метаболического синдрома в будущем. Необходимы дальнейшие лонгитудинальные исследования для оценки роли генетических и эпигенетических факторов, в развитии ожирения у детей, матери которых страдают этим заболеванием.

About the authors