Предикторы тяжелого течения мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, у детей: результаты ретроспективно-проспективного многоцентрового исследования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей (МВС-Д), — это редкое, но тяжелое заболевание, при котором поражаются различные системы и органы, включая сердце, легкие, почки, мозг, кожу, глаза и органы желудочно-кишечного тракта. МВС-Д является достаточно сложным для диагностики заболеванием, так как по своей картине малоотличим от инфекционного процесса и имеет много общего с болезнью Кавасаки. Однако течение МВС-Д тяжелее, в связи с чем пациенты нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии в половине случаев.

Цель — определить факторы, ассоциированные с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 166 пациентов (99 мальчиков, 67 девочек) в возрасте от 4 мес. до 17 лет (медиана 8,2 года) с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей». Для проведения сравнительного анализа пациенты c МВС-Д были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, госпитализированные в отделение реанимации и интенсивной терапии (n = 84, 50,6 %), 2-я группа — пациенты, не нуждавшиеся в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (n = 82, 49,4 %).

Результаты. Пациенты с более тяжелым течением МВС-Д были значительно старше. У них была высокая частота таких признаков, как сыпь, отеки, гепатомегалия, спленомегалия, неврологические и респираторные симптомы. Гипотензия/шок и поражение миокарда гораздо чаще встречались у пациентов с тяжелым течением МВС-Д. У этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня С-реактивного белка, креатинина, тропонина и Д-димера. У пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, чаще наблюдались признаки гемофагоцитарного синдрома.

Заключение. Основными факторами, определяющими тяжесть МВС-Д, являются поражение сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, наличие респираторных и гемодинамических нарушений, особенно, проявлений гемофагоцитоза.

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей (МВС-Д), — это редкое серьезное заболевание, связанное с COVID-19, при котором поражаются различные системы и органы, включая сердце, легкие, почки, мозг, кожу, глаза и органы желудочно-кишечного тракта.

Первые описания этого состояния начали появляться с апреля 2020 г., спустя месяц после начала пандемии [23, 30, 37]. Частота МВС-Д составляет 1 : 4000 детей, перенесших COVID-19 [20].

В большинстве исследований отмечается, что МВС-Д развивается приблизительно спустя 3–4 нед. после перенесенной инфекции COVID-19 [1, 14, 16, 37, 38], а это совпадает со сроками развития приобретенного иммунитета и предрасполагает к мысли, что МВС-Д — это скорее постинфекционное осложнение, нежели тяжелое проявление острой вирусной инфекции.

Точный патофизиологический механизм развития этого состояния остается неизвестным. Предполагается, что данный синдром возникает вследствие иммунной дисрегуляции с развитием аномального иммунного ответа на вирусный возбудитель с массивной продукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18 [3, 11, 26].

Диагностика и дифференциальная диагностика МВС-Д представляют непростую задачу, поскольку это заболевание по ряду клинических проявлений напоминает инфекционный процесс, а также имеет много общих черт с болезнью Кавасаки (БК). При обоих заболеваниях наблюдаются лихорадка, кожно-слизистые проявления, конъюнктивит, эритема/отек кистей и стоп, шейная лимфаденопатия [16, 30, 37, 38], некоторые пациенты с МВС-Д соответствуют критериям American Heart Association (AHA) для БК [27].

Несмотря на наличие общих клинических проявлений, МВС-Д и БК являются двумя различными состояниями [24]. МВС-Д преимущественно встречается у детей старшего возраста, по сравнению с БК, и часто проявляется желудочно-кишечными симптомами (диарея, боль в животе, рвота) и поражением сердца (миокардит, перикардит), нередко приводящим к систолической дисфункции миокарда и шоку [6, 7, 21, 31]. Среди лабораторных проявлений наиболее часто описывают повышение маркеров воспаления, тромбоцитопению, гипоальбуминемию, значимое повышение уровня Д-димера [6, 14, 16, 18, 28, 30, 37, 38]. Группой исследователей из Италии показано, что у пациентов с МВС-Д значимо чаще, чем при БК, отмечаются признаки вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (18,4 % против 1,2 %) [12].

МВС-Д является тяжелым заболеванием и часто требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). По данным разных исследователей, около половины пациентов с МВС-Д нуждаются в лечении в ОРИТ [4, 6, 16, 21, 24, 29, 31]. Раннее выявление предикторов тяжести МВС-Д позволит быстро идентифицировать пациентов высокого риска и оптимизировать терапию, что, несомненно, улучшит исходы заболевания.

Цель исследования — определить факторы, ассоциированные с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации пациентов в ОРИТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное исследование включено 166 пациентов (99 мальчиков, 67 девочек) в возрасте от 4 мес. до 17 лет (медиана 8,2 года), с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», находившихся на стационарном лечении в клинике СПбГПМУ, в Детской городской клинической больнице № 5 им. Н.Ф. Филатова, клинике НИИ детских инфекций (НИИДИ) ФМБА России, Детской клинической больнице, Детской городской больнице № 22 Санкт-Петербурга, Иркутской областной детской больнице, Республиканской больнице № 1 (Республика Саха, Якутия), Калининградской детской областной больнице, Мурманской детской областной клинической больнице, Липецкой областной детской клинической больнице, Областной детской клинической больнице Екатеринбурга. Критерии включения соответствовали критериям Всемирной организации здравоохранения для определения диагноза МВС-Д [2].

Наличие предшествовавшей инфекции COVID-19 у исследованных пациентов было подтверждено хотя бы одним из следующих методов: положительный результат ПЦР с обратной транскрипцией (13 %), наличие антител классов иммуноглобулинов IgM (40,3 %) или IgG (97,4 %) к SARS-CoV-2, контакт с человеком с подтвержденным COVID-19 (65,6 %).

Оценивалась частота клинических признаков и выраженность лабораторных изменений у пациентов с МВС-Д. Для проведения сравнительного анализа пациенты c МВС-Д были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, госпитализированные в ОРИТ (n = 84, 50,6 %), 2-я группа — пациенты, не нуждавшиеся в госпитализации в ОРИТ (n = 82, 49,4 %).

Статистический анализ. Анализ данных выполнен с применением пакета статистических программ Statistica, версия 10.0 (Stat Soft Inc., США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы и 25-го и 75-го процентилей (Me [Q1; Q3]). Сравнение качественных показателей осуществлялось с применением критерия χ2 Пирсона. Количественные показатели сравнивали при помощи критерия Манна – Уитни. Для количественных переменных рассчитывались отрезные значения при помощи AUC-ROC-анализа (AUC — area under the curve, «площадь под кривой») с определением 95 % доверительного интервала (ДИ), расчетом отношения шансов (ОШ) без учета времени развития интересующих событий с применением таблиц 2 × 2. В многофакторный регрессионный анализ включались параметры, имевшие клиническое значение и статистическую достоверность. Из параметров многофакторной регрессионной модели учитывали коэффициент детерминации (R2). Статистически значимыми считали различия или связи при р < 0,05.

Исследование одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (протокол № 03/09 от 22.03.2021) на предмет соответствия положениям Хельсинкской декларации о правах пациента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общая характеристика пациентов с МВС-Д

Наиболее частыми клиническими признаками МВС-Д стали: лихорадка (100 %), конъюнктивит (84,8 %), сыпь (78,9 %), желудочно-кишечные симптомы (77,2 %), шейная лимфаденопатия (66,9 %), гиперемия слизистой оболочки полости рта (64 %), в том числе красные потрескавшиеся губы (49,3 %), гепатомегалия (64,4 %), эритема/отек кистей/стоп (62,4 %), шелушение пальцев (35,7 %), боль в горле (56,3 %), признаки общего отечного синдрома (50,5 %), респираторные симптомы (49,4 %), неврологическая симптоматика (47,8 %), гипотония/шок (43,8 %), спленомегалия (40,7 %), артрит/артралгии (14,7 %).

Среди лабораторных показателей у большинства пациентов отмечено значительное повышение маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, а также гипоальбуминемия, гипопротеинемия, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и Д-димера.

У многих пациентов выявлены признаки гемофагоцитоза. Так, наиболее часто встречались тромбоцитопения, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гиперферритинемия, повышение печеночных ферментов, повышение лактатдегидрогеназы и Д-димера.

Характерными были признаки вовлечения сердца в патологический процесс. Поражение миокарда (31,4 %) представлено разными проявлениями — от изменений на электрокардиограмме в виде транзиторных нарушений ритма и проводимости до манифестной острой сердечной недостаточности, проявлявшейся в виде выраженного снижения фракции выброса и дилатации полостей сердца, носивших обратимый характер. По данным эхокардиографии у некоторых пациентов были выявлены перикардиальный выпот (29,5 %), дилатация/аневризмы коронарных артерий (16,2 %). Половина пациентов (50,6 %) была госпитализирована в отделение интенсивной терапии. В составе терапии пациенты с МВС-Д получали глюкокортикостероиды (81,5 %), ацетилсалициловую кислоту (57,1 %), внутривенный иммуноглобулин (44,7 %), а 4,9 % пациентов нуждались в биологической терапии тоцилизумабом. Средняя продолжительность пребывания пациентов в больнице составила 18 дней, медиана длительности пребывания в ОРИТ — 4 дня.

Предикторы тяжелого течения МВС-Д

Тяжесть течения определялась как потребность госпитализации в ОРИТ. У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, средний возраст был значимо больше (медиана — 9,2 года vs. 6,8 года, р = 0,006). В этой же группе чаще отмечались такие признаки, как отеки (62,5 % vs. 41,3 %, р = 0,027), гепатомегалия (78,1 % vs. 49,3 %, р = 0,0003), спленомегалия (59,7 % vs. 21,3 %, р = 0,000002), неврологическая (57,5 % vs. 38,3 %, р = 0,015) и респираторная симптоматика (58 % vs. 40,7 %, р = 0,028), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ, соответственно. Самые значимые отличия были выявлены в частоте гипотонии и шока, которые наблюдались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, в 75 % случаев, а у тех, кто не нуждался в лечении в ОРИТ, — лишь в 11 %. В этой группе выявлена только гипотония без шока, р = 0,0000001. Признаки поражения миокарда чаще встречались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, — 43,9 % vs. 16,7 %, кому не требовалась госпитализация в ОРИТ (р = 0,0002).

Среди лабораторных изменений выявлены различия в уровне гемоглобина (99 г/л vs. 110 г/л, р = 0,00001), числа лейкоцитов (18,6 vs. 15,0 · 109/л, р = 0,026) и тромбоцитов (149 vs. 224 · 109/л, р = 0,0006), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ. У пациентов, лечившихся в ОРИТ, выявлено более значимое повышение уровня СРБ (178 мг/л vs. 101 мг/л, р = 0,0002) и креатинина (60 ммоль/л vs. 52 ммоль/л, р = 0,027), тропонина (20,0 пг/мл vs. 2,7 пг/мл, р = 0,018), Д-димера (2224,5 нг/мл vs. 1064 нг/мл, р = 0,0002) и более выраженное снижение уровня общего белка (52,1 г/л vs. 58,6 г/л, р = 0,0001), альбумина (28,0 г/л vs. 30,2 г/л, р = 0,009) и фибриногена (3,9 г/л vs. 5,2 г/л, р = 0,012).

У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, чаще наблюдались признаки, характерные для синдрома активации макрофагов: 48,8 % vs. 21,1 % (р = 0,0003) пациентов соответствовали критериям A. Ravelli, 2005 [32] и имели более высокий гемофагоцитарный индекс: Hscore [15] — 106 vs. 75 (р = 0,000007), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ.

Дети, госпитализированные в ОРИТ, чаще получали терапию внутривенным иммуноглобулином (53,7 % vs. 35,1 %, р = 0,018), а 7 из 44 пациентов (15,9 %) нуждались в повторном введении препарата, чаще использовалась высокодозная глюкокортикостероидная терапия (91,7 % vs. 70,5 %, р = 0,0005). Препараты ацетилсалициловой кислоты использовались в обеих группах после нормализации коагулограммы в периоде реконвалесценции, тогда как у нетяжелых пациентов, при незначительном повышении Д-димера, данные препараты могли использоваться с профилактической целью вместо препаратов низкомолекулярного гепарина. Средняя продолжительность госпитализации у пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, составила 20 дней, а у тех, кто не нуждался в госпитализации в отделение интенсивной терапии, — 16 дней (р = 0,043). Характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Сравнение характеристик пациентов с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и пациентов, не нуждавшихся в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии

Table 1. Comparison of characteristics of patients with the diagnosis of “multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children” hospitalized in the intensive care unit (ICU) and patients who did not need hospitalization in the intensive care unit

Параметры / Parameters

ОРИТ / ICU

(n = 84)

Без ОРИТ / No ICU (n = 82)

p

Демографические показатели / Demographics

Возраст, мес. / Age, months Me [Q1; Q3]

110 [66; 153]

84 [48; 129]

0,006

Пол, мужской, n (%) / Gender, male, n (%)

51 (60,7)

48 (58,5)

0,775

Идентификация предшествовавшей инфекции COVID-19 / Identification of prior COVID-19 infection

ПЦР, n (%) / PCR, n (%)

12/82 (14,6)

9/80 (11,3)

0,521

IgM, n (%)

28/57 (49,1)

24/72 (33,3)

0,069

IgG, n (%)

73/75 (97,3)

75/77 (97,4)

0,979

Семейный контакт, n (%) / Family contact, n (%)

23/31 (74,2)

32/53 (60,4)

0,199

Клинические признаки / Clinical signs

Поражение ЖКТ, n (%) / Gastrointestinal disorders, n (%)

68/83 (81,9)

57/79 (72,2)

0,138

Неврологическая симптоматика, n (%) / Neurological symptoms, n (%)

46/80 (57,5)

31/81 (38,3)

0,015

Сыпь, n (%) / Rash, n (%)

56/78 (71,8)

67/78 (85,9)

0,031

Респираторные симптомы, n (%) / Respiratory symptoms, n (%)

47/81 (58)

33/81 (40,7)

0,028

Отечный синдром, n (%) / Edematous syndrome, n (%)

30/48 (62,5)

26/63 (41,3)

0,027

Гепатомегалия, n (%) / Hepatomegaly, n (%)

57/73 (78,1)

37/75 (49,3)

0,0003

Спленомегалия, n (%) / Splenomegaly, n (%)

43/72 (59,7)

16/75 (21,3)

0,000002

Гипотония/шок, n (%) / Hypotension/Shock, n (%)

63 (75)

9 (11)

0,0000001

Длительность лихорадки, дни / Duration of fever, days

8 (6; 11)

10 (7; 13)

0,064

Лабораторные показатели / Laboratory indicators

Эритроциты, 1012/л / Red blood cells, 1012/l Me [Q1; Q3]

3,6 [3, 3; 3, 9]

4,0 [3, 7; 4, 5]

0,000000

Гемоглобин, г/л / Hemoglobin, g/l

99 [91; 112]

110 [100; 119]

0,00001

Лейкоциты, 109/л / White blood cells, 109/l Me [Q1; Q3]

18,6 [13, 5; 23, 1]

15,0 [11, 4; 20, 2]

0,026

Тромбоциты, 109/л / Platelets, 109/l Me [Q1; Q3]

149 [82, 5; 436, 5]

224 [139; 537]

0,0006

Тромбоцитопения, n (%) / Thrombocytopenia, n (%)

46 (54,8)

33/81 (40,7)

0,071

СОЭ, мм/ч / ESR, mm/h Me [Q1; Q3]

41 [32; 50]

40 [25; 53]

0,541

CРБ, мг/л / CRP, mg/l Me [Q1; Q3]

178 [111; 265]

101 [27; 189]

0,0002

Ферритин, мкг/л / Ferritin, μg/l Me [Q1; Q3]

330 [92; 680]

226 [126; 385]

0,303

Повышение ферритина, n (%) / Ferritin increase, n (%)

39/45 (86,7)

30/45 (66,7)

0,025

Общий белок, г/л / Total protein, g/l Me [Q1; Q3]

52 [45; 60]

59 [53; 67]

0,0001

Альбумин, г/л / Albumin, g/l Me [Q1; Q3]

28 [25; 32]

30 [27; 35]

0,009

Креатинин, ммоль/л / Creatinine, mmol/l Me [Q1; Q3]

60 [47; 77]

52 [40; 64]

0,027

Фибриноген, г/л / Fibrinogen, g/l Me [Q1; Q3]

3,9 [1, 9; 5, 9]

5,2 [3, 1; 7, 4]

0,012

Д-димер, нг/мл / D-dimer, ng/ml Me [Q1; Q3]

2225 [1030; 3965]

1064 [586; 2200]

0,0002

Тропонин, пг/мл / Troponin, pg/ml Me [Q1; Q3]

20 [5; 122]

2,7 [0, 3; 9, 8]

0,018

Hscore, Me [Q1; Q3]

106 [90; 145]

75 [60; 112]

0,000007

HLH-2004, n (%)

7/81 (8,6)

2/76 (2,6)

0,105

MAS2005, n (%)

40/82 (48,8)

16/76 (21,1)

0,0003

MAS2016, n (%)

12/81 (14,8)

6/76 (7,9)

0,174

Эхокардиографические изменения / Echocardiographic changes

Дилатация/аневризмы коронарных артерий, n (%) / Coronary artery dilatation / aneurysms, n (%)

9/79 (11,4)

16/79 (20,3)

0,127

Миокардит, n (%) / Myocarditis, n (%)

36/82 (43,9)

13/78 (16,7)

0,0002

Перикардит, n (%) / Pericarditis, n (%)

27/81 (33,3)

19/79 (24,1)

0,194

Лечение и исходы / Treatment and outcomes

ВВИГ, n (%) / IVIG, n (%)

44/82 (53,7)

27/77 (35,1)

0,018

Повторное введение ВВИГ, n (%) / IVIG 2nd dose, n (%)

7/44 (15,9)

0 (0)

0,028

Ацетилсалициловая кислота, n (%) /

Acetylsalicylic acid, n (%)

34/73 (46,6)

50/74 (67,6)

0,010

Глюкокортикостероиды, n (%) /

Steroids, n (%)

77 (91,7)

55/78 (70,5)

0,0005

ГИБП, n (%) / Biologics, n (%)

4/69 (5,8)

2/54 (3,7)

0,593

Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; CРБ — C-реактивный белок; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз); MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов); ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты. Note. PCR — polymerase chain reaction; ESR — erythrocyte sedimentation rate; CRP — C-reactive protein; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis; MAS — macrophage activation syndrome; IVIG — intravenous immune globulin.

 

Для расчета предикторов тяжелого течения МВС-Д проведен анализ сенситивности, специфичности и расчета отношения шансов дифференцирующих показателей (табл. 2).

 

Таблица 2. Предикторы тяжелого течения мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19, у детей, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии

Table 2. Predictors associated with a severe course of MIS-C requiring the ICU admission

Параметр / Parameter

Se

Sp

AUC

ОШ (95 % ДИ) /

OR (95 % CI)

р

Возраст >97,0 мес. /

Age > 97.0 months

59,5

59,3

0,623 (0,544; 0,697)

2,1 (1,2; 4,0)

0,016

Сыпь / Rash

71,8

14,1

–

0,41 (0,2; 0,94)

0,031

Респираторные симптомы /

Respiratory symptoms

58,0

59,3

–

2,0 (1,1; 3,8)

0,028

Отеки / Edema

62,5

58,7

–

2,4 (1,1; 5,1)

0,027

Гепатомегалия / Hepatomegaly

78,1

50,7

–

3,7 (1,8; 7,5)

0,0003

Спленомегалия /

Splenomegaly

59,7

78,7

–

5,5 (2,7; 11,3)

0,000002

Шок/гипотензия /

Shock/hypotension

75,0

89,0

–

24,3 (10,4; 57,0)

0,000000

Миокардит / Myocarditis

43,9

83,3

–

3,9 (1,9; 8,2)

0,0002

Гемоглобин ≤99, г/л /

Hemoglobin ≤99, g/l

58,0

78,2

0,701

(0,624; 0,771)

4,6 (2,3; 9,2)

0,000007

Лейкоциты >16,4, 109/л /

Leukocytes >16.4, 109/l

61,9

66,2

0,622

(0,543; 0,696)

3,9 (2,0; 7,5)

0,00004

Тромбоциты ≤114, 109/л /

Platelets ≤114, 109/l

44,0

87,5

0,658

(0,580; 0,731)

5,5 (2,5; 12,2)

0,000008

СРБ >120, мг/л / CRP >120, mg/l

73,2

54,2

0,647

(0,587; 0,741)

3,3 (1,7; 6,5)

0,0004

Ферритин >314,0, мкг/л /

Ferritin >314.0, μg/l

52,9

71,2

0,551

(0,458; 0,641)

2,7 (1,3; 5,8)

0,01

Альбумин ≤27,2, г/л /

Albumin ≤27.2, g/l

48,1

75,0

0,615

(0,529; 0,695)

2,7 (1,3; 5,5)

0,006

Фибриноген ≤2,4 г/л /

Fibrinogen ≤2.4 g/l

34,6

81,2

0,620

(0,536; 0,699)

4,2 (1,8; 10,0)

0,0007

Д-димер >2568, нг/мл /

D-dimer >2568, ng/ml

45,6

84,2

0,694

(0,606; 0,774)

4,5 (1,9; 10,5)

0,0004

Тропонин >10, пг/мл /

Troponin >10, pg/ml

52,2

84,6

0,699

(0,551; 0,822)

6,0 (1,6; 23,0)

0,006

Hscore >91

68,3

69,7

0,707

(0,630; 0,777)

5,0 (2,5; 9,8)

0,000002

MAS2005

48,8

78,9

–

3,6 (1,8; 7,2)

0,0003

Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; CРБ — C-реактивный белок; MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов). Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; CRB — C-reactive protein; MAS — macrophage activation syndrome.

 

Роль гемофагоцитоза как предиктора тяжести МВС-Д

Поскольку Hscore >91 ранее идентифицирован как предиктор тяжелого течения МВС-Д, был проведен анализ симптомов МВС-Д, ассоциированных с этим показателем (табл. 3).

 

Таблица 3. Параметры, связанные с интенсивным гемофагоцитозом (HScore >91), при мультисистемном воспалительном синдроме, ассоциированном с COVID-19, у детей

Table 3. Parameters associated with intensive hemophagocytosis (HScore >91) in MIS-C

Признак / Parameter

Se

Sp

ОШ (95 % ДИ) /

OR (95 % CI)

р

Яркие слизистые оболочки полости рта / Bright oral mucosa

72,7

47,1

2,4 (1,1; 5,3)

0,035

Сухие потрескавшиеся губы / Dry cracked lips

63,0

65,7

3,3 (1,6; 6,5)

0,0007

Шейная лимфаденопатия / Cervical lymphadenopathy

80,6

45,9

3,5 (1,7; 2,4)

0,0007

Отеки/эритема кистей/стоп / Hands/feet swelling/erythema

70,3

47,8

2,2 (1,1; 4,3)

0,028

Отечный синдром / Edematous syndrome

66,7

65,3

3,8 (1,7; 8,5)

0,001

Гепатомегалия / Hepatomegaly

84,2

56,9

7,1 (3,2; 15,5)

0,000000

Спленомегалия / Splenomegaly

–

–

3,7 (1,8; 7,6)

0,0003

Тромбоцитопения / Thrombocytopenia

63,3

63,3

3,0 (1,6; 5,7)

0,0008

Повышение АСТ / AST elevation

78,6

40,3

2,5 (1,2; 5,2)

0,015

Миокардит / Myocarditis

45,5

84,4

4,5 (2,1; 9,7)

0,00005

Перикардиальный выпот / Pericardial effusion

45,5

85,7

5,0 (2,3; 10,9)

0,00002

Гипотония/шок / Hypotension/shock

63,3

74,7

5,7 (2,9; 11,2)

0,000002

Любое поражение сердца / Any heart involvement

70,9

67,0

4,7 (2,4; 9,2)

0,000002

Госпитализация в ОРИТ / ICU admission

70,9

67,0

4,7 (2,4; 9,2)

0,000002

Терапия ВВИГ / IVIG therapy

66,2

76,0

6,2 (3,1; 12,6)

0,000000

Терапия ГИБП / Biological therapy

9,1

98,4

6,3 (0,7; 55,7)

0,061

Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии. Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; AST — aspartate aminotransferase; IVIG — intravenous immune globulin; ICU — intensive care unit.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании установлены предикторы тяжелого течения МВС-Д, такие как поражение сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, наличие респираторных и гемодинамических нарушений, выраженный гемофагоцитоз. Вовлечение сердечно-сосудистой системы имело место у 50 % пациентов.

Похожие данные представлены и другими исследователями, которые описывают поражение сердца с частотой от 33 до 67 % [5, 10, 22, 25]. Основными сердечно-сосудистыми клиническими проявлениями при МВС-Д были шок, нарушения ритма сердца, поражение миокарда и перикарда и дилатация коронарных артерий [36]. Гипотония и шок в нашем исследовании имели место у 43,8 % пациентов (75 % пациентов с тяжелым течением и 11 % — с МВС-Д в более легкой форме), что соответствует данным литературы, в которых гипотония и шок описаны у 32–76 % пациентов [6, 16–18, 21, 28, 31].

В нашем исследовании у детей с тяжелым течением МВС-Д отмечалась значимо более высокая частота поражения миокарда (43,9 %), чем у пациентов с более легкой формой заболевания (16,7 %).

Ранее показано, что при тяжелом течении МВС-Д признаки поражения сердца встречаются значимо чаще (поражение миокарда — до 50–60 %, коронарных артерий — до 50 %) [13, 28, 38].

Гемофагоцитарный синдром является патогенетической основой тяжелых вариантов МВС-Д. В нашем исследовании признаки гемофагоцитарного синдрома были зафиксированы у 35,4 % пациентов и чаще встречались у пациентов с тяжелым течением заболевания (48,8 %). Схожая картина описана и в других работах [9, 34]. В американском исследовании частота гемофагоцитоза у пациентов с тяжелым течением МВС-Д составила 83,3 % [34].

С утверждением, что поражение сердца и гемофагоцитарный синдром — это одни из основных факторов, определяющих тяжелое течение МВС-Д, согласны и другие исследователи [6, 8]. Среди факторов, ассоциированных с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации в ОРИТ, отмечают возраст пациентов старше 5 лет и определенные лабораторные маркеры, такие как повышение тропонина, BNP, proBNP, ферритина, СРБ и Д-димера, которые могут быть также связаны с такими жизнеугрожающими проявлениями, как шок и миокардиальная дисфункция [6].

В целом ряде исследований гемофагоцитоз описан у 18–76 % пациентов с МВС-Д. Такой разброс частоты гемофагоцитарного синдрома во многом связан с разными способами оценки гемофагоцитоза и отсутствием валидированных тестов для его оценки у пациентов с МВС-Д [9, 12, 33].

У пациентов с МВС-Д описаны редкие гетерозиготные миссенс-мутации либо в генах первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (LYST, STXBP2, PRF1, UNC13D, AP3B1), либо в гене DOCK8, ассоциированном со вторичным HLH [35]. Очевидно, что феномен гемофагоцитоза/синдрома активации макрофагов является достаточно частым и очень серьезным проявлением МВС-Д, что подтверждается рядом исследований [9, 12, 34].

На данный момент нет специфических критериев для оценки гемофагоцитоза в структуре МВС-Д. Многие авторы используют ранее разработанные критерии для других заболеваний, однако насколько это является корректным не вполне известно [19, 32, 33]. Требуется разработка индивидуального набора критериев для оценки гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д и их валидация [9, 34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей — тяжелое жизнеугрожающее заболевание, требующее госпитализации в ОРИТ более чем в половине случаев. Интенсивность гемофагоцитоза и связанные с ним признаки поражения сердечно-сосудистой системы являются основными предикторами тяжести МВС-Д. Требуется разработка диагностических критериев гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д для своевременной маршрутизации пациентов и назначения им эффективной терапии. В настоящее время видится перспективным динамическое мониторирование гемофагоцитоза при помощи гемофагоцитарного индекса — Hscore.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

×

Об авторах

Илья Сергеевич Аврусин

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: avrusin95@gmail.com

ст. лаборант медицинский, ассистент кафедры госпитальной педиатрии, ассистент кафедры общей медицинской практики

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Николаевна Абрамова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: abrnatalia@yandex.ru

врач отделения анестезиологии и реанимации

Россия, Санкт-Петербург

Константин Евгеньевич Белозеров

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: biancolago@bk.ru

аспирант кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Олеся Станиславовна Ефремова

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования; Иркутская государственная областная детская клиническая больница, Первый Российский центр исследований болезни Кавасаки им. Т. Кавасаки

Email: shaguno@mail.ru

врач-кардиолог, ассистент кафедры педиатрии

Россия, Иркутск; Иркутск

Людмила Владимировна Брегель

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования; Иркутская государственная областная детская клиническая больница, Первый Российский центр исследований болезни Кавасаки им. Т. Кавасаки

Email: loudmilabregel@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии, заведующая отделением кардиологии, главный детский кардиолог Иркутской области

Россия, Иркутск; Иркутск

Глеб Валентинович Кондратьев

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: spbgvk@mail.ru

врач-онколог детский, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Александровна Дондурей

Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева; Детская городская клиническая больница № 5 им. Н.Ф. Филатова

Email: dondureyelena@yandex.ru

канд. мед. наук, заведующая инфекционным боксированным отделением; ст. преподаватель; главный внештатный детский инфекционист Санкт-Петербурга

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Алла Ароновна Вильниц

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Детский научно-клинический центр инфекционных болезней

Email: vilnitz@mail.ru

д-р мед. наук, заведующая научно-исследовательским отделом интенсивной терапии неотложных состояний; профессор, кафедра инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Юлия Евгеньевна Константинова

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней

Email: yulia.konstantinova23@mail.ru

мл. научн. сотр., Научно-исследовательский отдел интенсивной терапии неотложных состояний

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Егоровна Бурцева

Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова; Якутский научный центр комплексных медицинских проблем

Email: bourtsevat@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры педиатрии и детской хирургии; заведующая лабораторией

Россия, Якутск; Якутск

Екатерина Игоревна Винникова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: katya.vinni99@gmail.com

студентка 6-го курса педиатрического факультета

Россия, Санкт-Петербург

Евгения Алексеевна Исупова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: miaposta@list.ru

канд. мед. наук, врач ревматолог

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Леонидовна Корнишина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: tk.06@mail.ru

ассистент кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Вера Васильевна Масалова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: masalova.vera@gmail.com

ассистент кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Мария Васильевна Редькина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: redkina_masha@mail.ru

врач-педиатр, заведующая консультативно-диагностическим центром

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Владимировна Солодкова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: isolodkova@mail.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Валерьевна Калашникова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: koira7@yandex.ru

канд. мед. наук, заведующая педиатрическим отделением № 3, доцент кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Вячеслав Григорьевич Часнык

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: chasnyk@gmail.com

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Станиславович Александрович

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: jalex1963@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО, проректор по послевузовскому и дополнительному профессиональному образованию

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Михайлович Костик

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: kost-mikhail@yandex.ru

главный внештатный детский специалист ревматолог Северо-Западного федерального округа, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И., и др. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Временные методические рекомендации. Версия 11. Москва: Министерство здравоохранения РФ, 2021.
  2. www.who.int [Электронный ресурс]. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Доступ по: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
  3. Иванов Д.О., Чернова Т.М., Павлова Е.Б., и др. Коронавирусная инфекция // Педиатр. 2020. Т. 11, № 3. С. 109–117. doi: 10.17816/PED113109-117
  4. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Глазырина А.А., и др. Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией COVID-19: результаты многоцентрового исследования // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2021. Т. 100, № 6. С. 23–31.
  5. Реева С.В., Белоусова Т.И., Парфенова Н.Н., и др. Клинический случай дебюта системной красной волчанки после перенесенной инфекции COVID-19 // Университетский терапевтический вестник. 2022. Т. 4, № S. С. 30–31.
  6. Abrams J.Y., Oster M.E., Godfred-Cato S.E., et al. Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study // The Lancet. Child and adolescent health. 2021. Vol. 5, No. 5. P. 323–331. doi: 10.1016/S2352-4642(21)00050-X
  7. Ahmed M., Advani S., Moreira A., et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review // EClinicalMedicine. 2020. Vol. 26. ID 100527. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100527
  8. Brisca G., Consolaro A., Caorsi R., et al. Timely Recognition and Early Multi-Step Antinflammatory Therapy May Prevent ICU Admission of Patients with MIS-C: Proposal for a Severity Score // Front Pediatr. 2021. Vol. 9. ID783745. doi: 10.3389/fped.2021.783745
  9. Buda P., Strauss E., Januszkiewicz-Lewandowska D., et al. Clinical characteristics of children with MIS-C fulfilling classification criteria for macrophage activation syndrome // Front Pediatr. 2022. Vol. 10. ID981711. doi: 10.3389/fped.2022.981711
  10. De Lama Caro-Patón G., de Azagra-Garde A.M., García-Salido A., et al. Shock and myocardial injury in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: what we know. Case series and review of the literature // J Intensive Care Med. 2021. Vol. 36, No. 4. P. 392–403. doi: 10.1177/0885066620969350
  11. Carter M.J., Fish M., Jennings A., et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection // Nat Med. 2020. Vol. 26, No. 11. P. 1701–1707. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6
  12. Cattalini M., Della Paolera S., Zunica F., et al. Defining Kawasaki disease and pediatric inflammatory multisystem syndrome-temporally associated to SARS-CoV-2 infection during SARS-CoV-2 epidemic in Italy: results from a national, multicenter survey // Pediatr Rheumatol Online J. 2021. Vol. 19. ID 29. doi: 10.1186/s12969-021-00511-7
  13. Davies P., Evans C., Kanthimathinathan H.K., et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study // The Lancet. Child and adolescent health. 2020. Vol. 4, No. 9. P. 669–677. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30215-7
  14. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J., et al. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State // N Engl J Med. 2020. Vol. 383, No. 4. P. 347–358. doi: 10.1056/NEJMoa2021756
  15. Fardet L., Galicier L., Lambotte O., et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome // Arthritis Rheumatol. 2014. Vol. 66, No. 9. P. 2613–2620. doi: 10.1002/art.38690
  16. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M., et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents // N Engl J Med. 2020. Vol. 383, No. 4. P. 334–346. doi: 10.1056/NEJMoa2021680
  17. Feldstein L.R., Tenforde M.W., Friedman K.G., et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared with Severe Acute COVID-19 // JAMA. 2021. Vol. 325, No. 11. P. 1074–1087. doi: 10.1001/jama.2021.2091
  18. Godfred-Cato S., Bruant B., Leung J., et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March-July 2020 // Morb Mortal Wkly Rep. 2020. Vol. 69, No. 32. P. 1074–1080. doi: 10.15585/mmwr.mm6932e2
  19. Henter J.-I., Horne A.C., Aricó M., et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatric blood and cancer. 2007. Vol. 48, No. 2. P. 124–131. doi: 10.1002/pbc.21039
  20. Holm M., Hartling U.B., Schmidt L.S., et al. Multisystem inflammatory syndrome in children occurred in one of four thousand children with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 // Acta paediatrica. 2021. Vol. 110, No. 9. P. 2581–2583. doi: 10.1111/apa.15985
  21. Hoste L., Van Paemel R., Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review // Eur J Pediatr. 2021. Vol. 180, No. 7. P. 2019–2034. doi: 10.1007/s00431-021-03993-5
  22. Jonat B., Gorelik M., Boneparth A., et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with Coronavirus Disease 2019 in a Children’s Hospital in New York City: Patient Characteristics and an Institutional Protocol for Evaluation, Management, and Follow-Up // Pediatr Crit Care Med. 2021. Vol. 22, No. 3. P. e178–e191. doi: 10.1097/PCC.0000000000002598
  23. Jones V.G., Mills M., Suarez D., et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case // Hosp Pediatr. 2020. Vol. 10, No. 6. P. 537–540. doi: 10.1542/hpeds.2020-0123
  24. Kostik M.M., Bregel L.V., Avrusin I.S., et al. Distinguishing Between Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated With COVID-19 in Children and the Kawasaki Disease: Development of Preliminary Criteria Based on the Data of the Retrospective Multicenter Cohort Study // Front Pediatr. 2021. Vol. 9. ID 787353. doi: 10.3389/fped.2021.787353
  25. Kostik M.M., Bregel L.V., Avrusin I.S., et al. Heart Involvement in Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated With COVID-19 in Children: The Retrospective Multicenter Cohort Data // Front Pediatr. 2022. Vol. 10. ID829420. doi: 10.3389/fped.2022.829420
  26. Lee P.Y., Day-Lewis M., Henderson L.A., et al. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children // J Clin Investig. 2020. Vol. 130, No. 11. P. 5942–5950. doi: 10.1172/JCI141113
  27. McCrindle B.W., Rowley A.H., Newburger J.W., et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association // Circulation. 2017. Vol. 135, No. 17. P. e927–e999. doi: 10.1161/CIR.0000000000000484
  28. Miller A.D., Zambrano L.D., Yousaf A.R., et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children-United States, February 2020-July 2021 // Clin Infect Dis. 2022. Vol. 75, No. 1. P. e1165–e1175. doi: 10.1093/cid/ciac253
  29. Otar Yener G., Paç Kısaarslan A., Ulu K., et al. Differences and similarities of multisystem inflammatory syndrome in children, Kawasaki disease and macrophage activating syndrome due to systemic juvenile idiopathic arthritis: a comparative study // Rheumatol Int. 2022. Vol. 42, No. 5. P. 879–889. doi: 10.1007/s00296-021-04980-7
  30. Pouletty M., Borocco C., Ouldali N., et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort // Ann Rheum Dis. 2020. Vol. 79, No. 8. P. 999–1006. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217960
  31. Radia T., Williams N., Agrawal P., et al. Multi-system inflammatory syndrome in children and adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation // Paediatr Respir Rev. 2021. Vol. 38. P. 51–57. doi: 10.1016/j.prrv.2020.08.001
  32. Ravelli A., Magni-Manzoni S., Pistorio A., et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis // J Pediatr. 2005. Vol. 146, No. 5. P. 598–604. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.016
  33. Ravelli A., Minoia F., Davì S., et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis // Arthritis Rheumatol. 2016. Vol. 68, No. 3. P. 566–576. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
  34. Reiff D.D., Cron R.Q. Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children // ACR Open Rheumatol. 2021. Vol. 3, No. 12. P. 820–826. doi: 10.1002/acr2.11331
  35. Vagrecha A., Zhang M., Acharya S., et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Gene Variants in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children // Biology (Basel). 2022. Vol. 11, No. 3. ID 417. doi: 10.3390/biology11030417
  36. Valverde I., Singh Y., Sanchez-de-Toledo J., et al. Acute Cardiovascular Manifestations in 286 Children with Multisystem Inflammatory Syndrome Associated With COVID-19 Infection in Europe // Circulation. 2021. Vol. 143, No. 1. P. 21–32. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050065
  37. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A., et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, No. 10239. P. 1771–1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X
  38. Whittaker E., Bamford A., Kenny J., et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2 // JAMA. 2020. Vol. 324, No. 3. P. 259–269. doi: 10.1001/jama.2020.10369

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2023


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 69634 от 15.03.2021 г.