Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества: описание клинических наблюдений
- Авторы: Фомина М.Ю.1, Ракова М.А.1, Ефет Е.А.1, Павлова О.И.1, Лязина Л.В.2
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Диагностический центр (медико-генетический)»
- Выпуск: Том 11, № 1 (2020)
- Страницы: 73-81
- Раздел: Клинический случай
- URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/33859
- DOI: https://doi.org/10.17816/PED11173-81
- ID: 33859
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Эпилептические энцефалопатии младенчества — труднокурабельные разрушительные случаи эпилепсии у младенцев и детей раннего возраста, к которым относятся приведенные в данной статье два клинических наблюдения синдрома Коппола – Дюлака (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества). Эпилептические энцефалопатии — генетически гетерогенная группа расстройств, которые характеризуются наличием судорожного синдрома и сопровождаются выраженными когнитивными и поведенческими нарушениями. В результате интенсивного развития методов молекулярно-генетического исследования стали меняться представления о причинах эпилепсий у детей, данное обстоятельство привело к тому, что Международная лига против эпилепсии заменила термин «идиопатическая эпилепсия» на «генетическая эпилепсия». К настоящему времени зарегистрировано около 60 фенотипических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий у детей, в том числе связанных с мутациями генов, регулирующих функции вольтаж-зависимых кальциевых и натриевых каналов. В нашей работе рассматриваются клинические наблюдения генетических эпилептических энцефалопатий, обусловленных мутациями в генах CACNA1A и SCN8A соответственно, являющихся каналопатиями. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами, синдром Коппола – Дюлака) проявляется в раннем возрасте, с первых дней до 6 мес. жизни, характеризуется типичными мультифокальными приступами с тенденцией к смене полушарий и вовлечением противоположных конечностей. На основании анализа клинических наблюдений в 1995 г. описан новый возрастзависимый эпилептический синдром, для которого введена дефиниция — «мигрирующие парциальные приступы младенчества». В настоящее время рекомендуется употреблять термин «младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами». Мы приводим собственные клинико-нейрофизиологические наблюдения данного редкого синдрома.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Эпилептические энцефалопатии младенчества — труднокурабельные, в основном, разрушительные случаи эпилепсии у младенцев и детей раннего возраста, к которым относятся описанные в данной статье клинические случаи синдрома Коппола – Дюлака (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества) [5]. В настоящее время в результате интенсивного развития методов молекулярно-генетического исследования стали экспоненциально увеличиваться знания о причинах эпилепсий у детей. Данное обстоятельство привело к тому, что Международная лига против эпилепсии (ILAE, International League Against Epilepsy) заменила термин «идиопатическая эпилепсия» на «генетическая эпилепсия» [3]. Кроме того, появляется все больше доказательств генетической природы эпилепсии вследствие структурных аномалий, таких как фокальная корковая дисплазия, гиппокампальный склероз [8]. Эпилептическая энцефалопатия (ЭЭ) — генетически гетерогенная группа тяжелых расстройств, которые характеризуются наличием судорожного синдрома и сопровождаются выраженными когнитивными и поведенческими нарушениями. К настоящему времени выявлено около 60 фенотипических вариантов ранних ЭЭ у детей, в том числе и связанных с мутациями генов, регулирующих функции вольтаж-зависимых кальциевых и натриевых каналов, описанных нами в данной работе. В клинической практике с целью поиска молекулярного дефекта все чаще используются полноэкзомное и таргетное экзомное секвенирование панелей генов [11], секвенирование генома, что и было проведено в нашем исследовании.
Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами, синдром Коппола – Дюлака) проявляется в раннем возрасте, с первых дней до 6 мес. жизни, и первоначально характеризуется типичными мультифокальными приступами (как правило, вовлекая мускулатуру лица или кистей рук) с тенденцией к смене полушарий и вовлечением противоположных конечностей. В 1995 г. Д. Коппола и соавторы на основании анализа собственных наблюдений (14 случаев) описали новый возрастзависимый эпилептический синдром, введя для него дефиницию — «мигрирующие парциальные приступы младенчества» [4]. В настоящее время рекомендуется употреблять термин «младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами» (МЭМФП) [6]. В новой классификации эпилепсии синдром отнесен в раздел «симптоматических фокальных неокортикальных эпилепсий». Нозологическая самостоятельность синдрома не вызывает сомнений, что подтверждается не только клиническими, но и молекулярно-генетическими данными. В оригинальном описании были определены основные критерии эпилептического синдрома, которые впоследствии были дополнены другими авторами [7, 9].
- Этиология заболевания неизвестна.
- Дебют эпилепсии в первые 6 месяцев жизни.
- Нормальное психомоторное развитие детей до дебюта пароксизмов.
- Эпилептические приступы — фокальные, мигрирующие с одной стороны тела на другую, имеют тенденцию к статусному течению.
- Быстрое прогрессирование эпилептического процесса с формированием у ребенка грубого неврологического дефицита или летального исхода.
- Фармакорезистентность.
- Электроэнцефалографический (ЭЭГ) паттерн — независимые, мигрирующие фокусы эпилептиформной активности в пределах одного или обоих полушариях мозга.
- При нейровизуализации отсутствуют структурно-морфологические изменения.
По характеру течения выделяют два варианта синдрома Коппола – Дюлака:
1) мягкое (Mild phenomen), только с фокальными и мигрирующими судорогами;
2) тяжелое течение синдрома МЭМФП с появлением на ЭЭГ феномена «вспышка – угнетение». Частота приступов достигает 50–100 в сутки со сменой полушарий, быстро формируется эпилептическая энцефалопатия, высок риск фармакорезистентности. [1]
Частота встречаемости синдрома в популяции в настоящее время не установлена. Это редкая форма младенческой эпилепсии. Гендерные различия при синдроме не прослеживаются, приводятся единичные описания семейных случаев заболевания. Этиология синдрома в настоящее время уточняется. Учитывая неонатальный дебют, мультифокальный характер приступов, прогрессирующее отставание в развитии детей, отсутствие структурно-морфологических изменений, предполагается, что в генезе могут играть роль метаболические и митохондриальные нарушения, генетические факторы, нейрональные каналопатии, нарушение созревания ГАМК-эргической системы. Ведутся поиски возможных генных мутаций как причины развития заболевания. Имеются сообщения, указывающие на роль мутации некоторых генов в возникновении синдрома Коппола – Дюлака. Например, удалось идентифицировать мутацию в гене SLC25A22 и мутацию в гене PLCB1, ранее обнаруженную при криптогенном варианте синдромов Веста и Отахара. Имеются сообщения о мутации в генах SCN1A, TBC1D24 при МЭМФП [3].
Вне зависимости от лечения заболевание проходит три фазы: дебют и первые клинические симптомы; период разгара клинических проявлений (стадия «эпилептического шторма»); период относительной стабилизации и исходов. Дебют клинических проявлений приходится на первые 6 мес. жизни детей (чаще до 3 мес.). Известны случаи начала заболевания на 2–4-й нед. и даже с первых суток жизни. Перинатальный и семейный анамнезы по эпилепсии не отягощены. На начальной стадии заболевания у детей преобладают относительно редкие фокальные эпилептические приступы, имеющие склонность к затяжному течению. В дальнейшем приступы учащаются и становятся ежедневными. В структуре синдрома отмечается полиморфизм клинических проявлений и неуклонно прогрессирующее течение. В период «разгара» эпилептические приступы у детей представлены полиморфными фокальными моторными феноменами, которые в пределах одного иктального события могут встречаться в различных сочетаниях, при этом зачастую мигрируя по сторонам (мультифокальные клонические судороги; альтернирующие гемиклонии; адверсивные приступы; тремороподобные, мигательные движения век; орофациальные автоматизмы; глазные феномены; гипо- или гипермоторные приступы; атипичные абсансы и др.), сопровождаясь при этом вегетативными феноменами. В литературе проанализировано около 100 случаев заболевания, при этом отмечено, что эпилептические спазмы и миоклонические судороги не встречаются в дебюте заболевания, однако иногда (2–3 % случаев) могут регистрироваться в процессе прогрессирования болезни [6]. В дебюте эпилептические приступы относительно кратковременны и случаются не каждый день. Достаточно быстро их частота и длительность увеличивается, и в течение нескольких недель/месяцев приступы становятся практически постоянными, при этом характерно затяжное, статусное течение — стадия «разгара клинических проявлений». По мнению А.А. Холина, представившего наиболее полное описание синдрома МЭМФП в отечественной литературе, период «разгара» является, по сути, своеобразной формой младенческого эпилептического статуса [2]. Время начала третьей стадии (период «относительной стабилизации») колеблется в широких пределах — от одного до пяти и более лет жизни. В этот период частота эпилептических приступов снижается. Однако могут развиваться отдельные кластерные серии или эпилептические статусы. Электроэнцефалографические изменения при синдроме МЭМФП соответствуют клиническим проявлениям. В начале заболевания на межприступной ЭЭГ могут отсутствовать типичные эпилептиформные изменения, регистрируется диффузное замедление активности. Могут регистрироваться вспышки высокоамплитудных медленных θ-δ-волн. Затем на фоне замедления основной активности регулярно регистрируются фокально-/мультифокальные разряды острых волн и спайков. В приступном периоде на ЭЭГ отмечается ритмичная эпилептиформная активность различной морфологии и локализации со склонностью к распространению и миграции («перемещению») в другие отделы мозга одного или противоположного полушария — паттерн мультифокальной мигрирующей эпилептиформной активности. На начальных этапах болезни мультифокальный паттерн может отсутствовать, то есть отмечается вовлечение только одной области полушария мозга. Иктальный паттерн преимущественно представлен мономорфной, ритмичной активностью в диапазоне α-/θ-/δ-частот, максимально регистрирующейся над темпоро-роландическими регионами. В периоде разгара клинических проявлений, когда эпилептические приступы приобретают перманентное, нередко статусное течение, на ЭЭГ регистрируется практически постоянная иктально-/интериктальная мультифокальная эпилептиформная активность, независимо вовлекающая различные отделы мозга. При этом в некоторых случаях практически невозможно выделить электрографическую картину фоновой ЭЭГ [2]. После нескольких лет течения заболевания фоновая ЭЭГ представлена низкоамплитудной недифференцированной активностью с субклиническими эпилептиформными разрядами. Нейровизуализация в дебюте заболевания не обнаруживает структурных изменений мозга. При этом в резидуальном периоде характерно формирование неспецифической кортикально-субкортикальной атрофии, проявляющейся вентрикуломегалией, расширением субарахноидальных пространств, гипоплазией мозолистого тела, гипомиелинизацией и уменьшением объема мозговой паренхимы и изменений МР-сигнала от подкорковых ганглиев. Стандартные антиконвульсанты, гормональная терапия и их комбинации в подавляющем большинстве случаев неэффективны при МЭМФП. Имеются наблюдения, указывающие на относительную эффективность комбинации стирипентола и высоких доз клоназепама. В ряде случаев положительные результаты получены при использовании в монотерапии высоких доз леветирацетама, использовании комбинации бромистого калия, стирипентола и леветирацетама. Показана эффективность кетогенной диеты при МЭМФП. Хирургическое лечение не рекомендовано [10]. Прогноз заболевания неблагоприятный. После дебюта приступов у детей отмечается катастрофический регресс психического и моторного развития. На первом году жизни по мере прогрессирования клинических проявлений формируется микроцефалия, спастичность с экстрапирамидными симптомами, псевдобульбарные расстройства, страбизм, грубая задержка психического и моторного развития. В последующем дети самостоятельно не передвигаются, у них отсутствуют навыки социализации и самообслуживания. В тех редких случаях, когда удается контролировать судорожные приступы, восстановления неврологических функций у ребенка не происходит. Большой процент пациентов погибает в первые годы жизни от интеркуррентных заболеваний или в состоянии эпилептического статуса [4].
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1
Ребенок, девочка Р., осмотрена неврологом в возрасте 8 дней в консультативном отделении Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в связи с пароксизмальными состояниями. С первых дней жизни мама отметила стереотипные эпизоды следующего характера: ребенок замирает, поднимает глаза кверху, взор фиксирован, не реагирует на окружающих. Пароксизмы ежедневные, частота до нескольких раз в день в момент бодрствования, иногда также могут отмечаться эпизоды вскидывания рук с последующим напряжением, несколько раз в день. Ребенок направлен на госпитализацию в психоневрологическое отделение Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (СПбГПМУ).
Из анамнеза известно, что девочка родилась от 2-й беременности (первый ребенок — здоровый мальчик), протекавшей на фоне гестационного сахарного диабета; мать резус-отрицательна (резус-отрицательный плод). Роды 2-е срочные, стремительные (до 3 ч) на 39-й (6/7) недели гестации. Масса при рождении 3850 г, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, мама отмечала множественные петехии на лице ребенка после рождения. В связи с развитием пароксизмальных состояний на третьи сутки жизни в роддоме проводилось обследование. При нейросонографии, компьютерной томографии головного мозга признаков церебральной патологии не обнаружено. При выполнении ЭЭГ эпилептиформных изменений не зафиксировано.
Неврологический статус при поступлении: в сознании. На осмотр реагирует негативно. Неоднократно отмечаются эпизоды поворота головы вправо, адверсия глазных яблок вверх, расходящееся косоглазие с мелкоамплитудным нистагмом. Длительность эпизодов до 15–20 с. В межприступный период ребенок взгляд фиксирует кратковременно, пытается следить за предметом, улыбается. Глазные щели D = S (в приступный период глазные щели S < D), зрачки D = S, фотореакция (+), симметричная. Лицо симметрично. Язык по средней линии в полости рта. Глубокие рефлексы D = S, оживлены. Мышечный тонус изменен по пирамидному типу, в нижних конечностях выше. Менингеальные симптомы отрицательные. Проведена МРТ головного мозга — выявленные изменения белого вещества в области лучистого венца более вероятно соответствуют последствиям гипоксически-ишемического поражения головного мозга. Ультразвуковое исследование внутренних органов: признаков патологии внутренних органов не выявлено. Ребенок консультирован генетиком. Выполнялись диагностические тесты для исключения наследственных заболеваний обмена веществ: применение тандемной масс-спектрометрии, исследование органических кислот мочи, определение уровней очень длинноцепочечных жирных кислот, гомоцистеина, биотинидазы. По результатам проведенных исследований исключены аминоацидопатии, органические ацидурии, нарушения бета-окисления жирных кислот, пероксисомные болезни, биотинидазная недостаточность, кобаламин-зависимая форма гомоцистинурии. Семье было рекомендовано пройти исследование ДНК методом таргетного секвенирования (NGS): панель «Наследственные эпилепсии». В гене CACNA1A выявлена мутация c.1055T>G с неизвестным клиническим значением. Клиническая картина у девочки соответствовала характерным проявлениям, описанным при мутациях в этом гене. Для подтверждения мутации, выявленной при NGS- исследовании, и определения патогенности выявленного варианта ребенку и родителям проведено прямое секвенирование по Сэнгеру. Подтверждение наличия мутации c.1055T>G в гене CACNA1A у девочки и отсутствие данного варианта у родителей однозначно позволяет связать имеющуюся клиническую симптоматику у ребенка с мутацией в данном гене. Тип наследования — аутосомно-доминантный. У девочки вновь возникшая мутация. Известно, что ген CACNA1A кодирует кальций-зависимый канал, локализованный в нейрональных клетках. Патогенные варианты в этом гене приводят к широкому клиническому спектру неврологических расстройств, включая эпизодическую атаксию типа 2, спиноцеребеллярную атаксию типа 6, семейную гемиплегическую мигрень и эпилептическую энцефалопатию. В международной базе наследственных заболеваний (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man) мутации в гене CACNA1A приводят к развитию ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии 42 (EIEE42). Ребенку был подтвержден диагноз: синдром Коппола – Дюлака (младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами).
Проводилось ЭЭГ-исследование в динамике. Данные ЭЭГ при поступлении в клинику (4 нед. от момента развития заболевания) представлены на рис. 1. Зарегистрирована региональная эпилептиформная активность интериктально.
Проводилось мониторирование ЭЭГ в динамике, в возрасте 5 нед. отмечалось распространение эпилептиформных паттернов в левое полушарие (рис. 2)
Рис. 1. Региональная эпилептиформная активность, комплексы «острая – медленная» волна в правых центровисочных отведениях. Иктальных паттернов не зарегистрировано
Fig. 1. Regional epileptiform activity of the acute-slow wave complexes in the right center-temporal leads. Ictal patterns are not registered
Рис. 2. Фрагмент электроэнцефалограммы пациентки Р., возраст 5 нед. Мультирегиональная эпилептиформная активность
Fig. 2. A fragment of the EEG of the patient R., age 5 weeks. Multiregional epileptiform activity
С целью регистрации иктальных паттернов проведено холтеровское мониторирование ЭЭГ во время бодрствования и сна. При пробуждении зарегистрирован приступ — девиация глазных яблок вверх, подергивания мускулатуры рук, сопровождался эпилептической активностью с амплитудным преобладанием в отведениях правого полушария, после приступа — региональное замедление частотой дельта в теменно-затылочных отведениях обоих полушарий с преобладанием по амплитуде в отведениях правого полушария с диффузным распространением. Продолжительность пароксизма 50 с. Данные ЭЭГ-картины во время приступа (иктальные паттерны) представлены на рис. 3, a–c.
Рис. 3. Электроэнцефалограмма пациентки P. Иктальный паттерн: а — начало приступа. Региональное замедление ритма в лобно-височных областях правого полушария; b — продолжение приступа. Диффузное распространение эпилептиформной активности; c — продолжение приступа. Генерализованная эпилептиформная активность с супрессией паттерна
Fig. 3. EEG of the patient R. Ictal pattern: а – the onset of the attack. Regional slowing of the rhythm in the frontal-temporal regions of the right hemisphere; b – continuation of the attack. Diffuse distribution of epileptiform activity; c – continuation of the attack. Generalized epileptiform activity with pattern suppression
За время нахождения в клинике приступы повторялись, в связи с развитием некупируемых приступов с нарушением дыхания девочка находилась в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Ребенку проводился подбор противосудорожной терапии, ее коррекция. При попытке введения препаратов вальпроевой кислоты отмечались выраженные побочные эффекты в виде гиперферментемии и нарушения питания, в связи с чем выполнен постепенный переход на леветирацетам и барбитураты с положительным эффектом. Уменьшилось количество приступов в течение суток, появились навыки в виде четкой фиксации взора и слежение за предметом в межприступный период. Сохранялись единичные приступы в течение дня, снизилась представленность эпилептиформной активности на ЭЭГ, достигнут положительный результат в психомоторном развитии. Пациентка осматривалась неоднократно после выписки из стационара в течение последующих 4 мес. Приступы отмечаются единичные в течение дня в виде заведения глазных яблок, не сопровождающиеся патологическим паттерном на ЭЭГ. Ребенок постепенно приобретал моторные и предречевые навыки (к 4-му месяц появилось гуление, к 5-му — освоила повороты на бок и с живота на спину). В настоящее время получает постоянную антиэпилептическую терапию, отмечается положительная клинико-энцефалографическая динамика, однако в неврологическом статусе значительное отставание в психическом и моторном развитии.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2
Пациентка Б., 3 мес., осмотрена неврологом СПбГПМУ впервые в возрасте 1 мес. в условиях ОРИТ. Из анамнеза известно, что девочка родилась от 1-й беременности, протекавшей без патологии, первых срочных родов, оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. На 7-е сутки жизни у ребенка развился эпизод апное, генерализованный тонический приступ, в связи с чем госпитализирована в отделение патологии новорожденных. В стационаре отмечались ежедневные, не поддающиеся подсчету фокальные моторные приступы, миоклонии. Выполнено МРТ головного мозга — при исследовании патологических изменений не выявлено. При выполнении электроэнцефалографии эпилептиформных изменений не выявлено. Проводилась терапия пиридоксином, препаратами вальпроевой кислоты, с возраста 1 мес. введен леветирацетам. Приступы не купированы, отмечалась тенденция к статусному течению, развилась анемия тяжелой степени. Состояние расценено как тяжелое, пациентка переведена в ОРИТ. К терапии добавлен клоназепам с незначительным положительным эффектом. Ребенок доставлен в ОРИТ СПбГПМУ в возрасте 3 мес. в тяжелом состоянии на аппарат искусственной вентиляции легких. Неврологический статус при поступлении в состоянии медикаментозной седации: на осмотр реагирует усилением миоклоний. Отмечаются эпизоды поворота головы влево, адверсии глазных яблок. Мигрирующие сокращения мускулатуры лица, конечностей и туловища. В межприступный период ребенок кратковременно открывает глаза. Зрачки D = S, фотореакция (+), симметричная. Лицо симметрично. Язык по средней линии в полости рта. Глубокие рефлексы D < S, оживлены. Мышечный тонус диффузно снижен. Менингеальные симптомы отрицательные. МРТ головного мозга — выявлены кортикальные атрофии. Ребенок консультирован генетиком. Выполнялись диагностические тесты для исключения наследственных заболеваний обмена веществ: применение тандемной масс-спектрометрии, исследование органических кислот мочи, аминокислотный спектр плазмы. По результатам проведенных исследований исключены аминоацидопатии, органические ацидурии, нарушения бета-окисления жирных кислот. По месту жительства проведено исследование ДНК методом таргетного секвенирования (NGS): панель «Наследственные эпилепсии». В гене SCN8A выявлена мутация. Клиническая картина у девочки соответствовала характерным проявлениям, описанным при мутациях в этом гене — ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия. Ген SCN8A обеспечивает работу натриевых каналов. Эти каналы позволяют положительно заряженным атомам натрия проходить в клетки; они играют ключевую роль в способности клетки генерировать и передавать электрические сигналы. Ассоциированная с мутацией в гене SCN8A эпилептическая энцефалопатия характеризуется неонатальным дебютом, полиморфными приступами (миоклонии, фокальные моторные, тонико-клонические и инфантильные спазмы), частотой приступов, обычно не поддается подсчету, рефрактерными судорогами, не отвечают на терапию противоэпилептическими препаратами. Формируется умственная отсталость, тяжелой степени моторные нарушения. В дальнейшем проведено секвенирование генома, подтвердившее наличие мутации. Выявлен вариант с.4934С>Т, с неизвестным клиническим значением. Для подтверждения патогенности требуется обследование родителей. Клиническая картина полностью соответствует описанию фенотипа при мутации в этом гене.
Проведено ЭЭГ-исследование в динамике. Региональное замедление ритма сменилось мультифокальной эпилептиформной активностью, к 3 мес. сформировался паттерн «вспышка – угнетение». При тактильном раздражении и фотостимуляции отмечается усиление подергиваний верхних и нижних конечностей, мышц грудной клетки, мышц живота. Данные ЭЭГ на фоне внутривенного струйного введения Реланиума представлены на рис. 4, 5.
Рис. 4. Электроэнцефалограмма пациентки Б., 3 мес. Регистрируется паттерн «вспышка – угнетение». Эпилептиформная активность в структуре вспышек: спайки, острые волны, деформированные комплексы «острая–медленная» волна
Fig. 4. EEG of patient B., age 3 months. The flash-oppression pattern is recorded. Epileptiform activity in the structure of outbreaks: adhesions, sharp waves, deformed SSW complexes
Рис. 5. Электроэнцефалограмма пациентки Б., 3 мес. Регистрируется паттерн «вспышка – угнетение». Интериктальная активность
Fig. 5. EEG of patient B , age 3 months. The flash-oppression pattern is recorded. Interictal activity
В динамике (введение Реланиума прекращено) на ЭЭГ отмечается увеличение представленности паттерна «вспышка – угнетение» (рис. 6), формирование модифицированной гипсаритмии (рис. 7).
Рис. 6. Электроэнцефалограмма пациентки Б., 4 мес. Паттерн «вспышка – угнетение»
Fig. 6. EEG of patient B , age 4 months. Flash-oppression pattern
Рис. 7. Электроэнцефалограмма пациентки Б., 4 мес. Синдром Коппола – Дюлака (младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами). Паттерн модифицированной гипсаритмии
Fig. 7. EEG of patient B , age 4 months. Coppola – Dulac syndrome (malignant migratory partial seizures of infancy). Pattern of modified hypsarrhythmia
На основании клинико-электрофизиологических данных и результатов генетического тестиирования установлен диагноз: синдром Коппола – Дюлака (младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами). В данном случае, купирования приступов при применении комбинированной антиэпилептической и гормональной терапии не произошло, ребенок значительно отстает в психомоторном развитии (к 6 мес. моторных и предречевых навыков нет), в настоящее время нуждается в паллиативной помощи.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества являются труднокурабельным эпилептическим синдромом, с дебютом в неонатальном периоде. У пациенток, чьи истории болезни описаны в данной работе, приступы дебютировали на первой неделе жизни. Наиболее часто встречаются тонические спазмы, тонические версивные приступы, миоклонии и эпизоды апное, генерализованные тонические приступы. Единичные пароксизмы в дебюте заболевания трансформируются в состояние младенческого эпилептического статуса, что и наблюдалось в представленных клинических случаях. Приступы характеризовались полиморфизмом, сохраняя фокальные черты, высокой частотой, тенденцией к кластерному течению и резистентностью к проводимой терапии. Базовые антиэпилептические препараты, в различных комбинациях, стероидные гормоны оказываются неэффективными, кратковременный положительный эффект отмечен при применении высоких доз клоназепама, что и отмечено во втором наблюдении. Синдром является возрастзависимым, имеет четкие клинико-нейрофизиологические характеристики. В интериктальной записи наряду с диффузным замедлением основной активности отмечаются региональные или мультирегиональные эпилептиформные разряды с формированием в итоге паттерна множественных независимых фокусов спайков, реже — наложение паттерна продолженного мигрирующего мультирегионального эпилептического статуса на «супрессивно-взрывной» тип ЭЭГ с диффузными полипик-волновыми разрядами. При нейровизуализации в большинстве случаев, описанных в литературе и наших наблюдениях, отмечались лишь негрубые атрофические изменения.
Данный синдром, относящийся к группе младенческих эпилептических энцефалопатий, характеризуется выраженным нарушением психомоторного развития, формированием тетрапареза, тяжелой умственной отсталости. Подтверждение наличия мутаций c.1055T>G в генах CACNA1A и SCN8A позволило диагностировать генетические эпилепсии (каналопатии) у младенцев. Учитывая этиопатогенетический полиморфизм синдрома Коппола – Дюлака, генетическое исследование считаем необходимым.
Об авторах
Мария Юрьевна Фомина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: myfomina@mail.ru
д-р мед. наук, профессор, кафедра неонатологии с курсами неврологии и акушерства-гинекологии
Россия, Санкт-ПетербургМария Александровна Ракова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: marya.rakova@gmail.com
ординатор, психоневрологическое отделение
Россия, Санкт-ПетербургЕлена Анатольевна Ефет
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: e.efet@mail.ru
ординатор, психоневрологическое отделение
Россия, Санкт-ПетербургОльга Ивановна Павлова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: eegenmg@mail.ru
ординатор, отделение функциональной диагностики
Россия, Санкт-ПетербургЛидия Викторовна Лязина
Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Диагностический центр (медико-генетический)»
Email: mgccons@mail.ru
канд. мед. наук, ординатор, консультативное отделение
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Понятишин А.Е. Возрастзависимые эпилептические синдромы у детей первого года жизни: принципы диагностики и лечения. – СПб: Коста, 2012. [Ponyatishin AE. Vozrastzavisimye epilepticheskie sindromy u detey pervogo goda zhizni: printsipy diagnostiki i lecheniya. Saint Petersburg: Kosta, 2012. (In Russ.)]
- Холин АА. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, или синдром Коппола – Дюлака // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2013. – Т. 113. – № 3. – С. 21–27. [Kholin AA. The syndrome of malignant partial seizures in infancy or Coppola-Dulac syndrome. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. 2013;113(3):21-27. (In Russ.)]
- Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010;51(4):676-685. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x.
- Coppola G. Malignant migrating partial seizures in infancy: an epilepsy syndrome of unknown etiology. Epilepsia. 2009;50 Suppl 5:49-51. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02121.x.
- Dulac O, Chiron C. Malignant epileptic encephalopathies in children. Baillieres Clin Neurol. 1996;5(4): 765-781.
- Dulac O. Malignant migraiting partial seizures in infancy. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th ed. Ed. by J. Roger, M. Bureau, C. Dravet, et al. London: John Libbey & Co Ltd; 2005. P. 73-76.
- Gerard F, Kaminska A, Plouin P, et al. Focal seizures versus focal epilepsy in infancy: a challenging distinction. Epileptic Disord. 1999;1(2):135-139.
- Moshé SL, Perucca E, Ryvlin P, Tomson T. Epilepsy: new advances. Lancet. 2015;385(9971):884-898. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)60456-6.
- Okuda K, Yasuhara A, Kamei A, et al. Successful control with bromide of two patients with malignant migrating partial seizures in infancy. Brain Dev. 2000;22(1):56-59. https://doi.org/10.1016/s0387-7604(99)00108-4.
- Sharma S, Sankhyan N, Ramesh K, Gulati S. Child neurology: epilepsy of infancy with migrating focal seizures. Neurology. 2011;77(4): e21-24. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182267b4f.
- Veeramah KR, Johnstone L, Karafet TM, et al. Exome sequencing reveals new causal mutations in children with epileptic encephalopathies. Epilepsia. 2013;54(7): 1270-1281. https://doi.org/10.1111/epi.12201.