Цитокиновый статус у мужчин среднего возраста с острым коронарным синдромом после стентирования коронарных артерий

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место в смертности и инвалидизации во всех экономически развитых странах [2, 4, 16].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) поражает значительную часть населения в промышленно развитых странах и является причиной более трети смертей среди людей старше 35 лет [14]. По данным Росстата на 22.06.2019, в структуре смертности от болезней системы кровообращения на долю ИБС в 2018 г. пришлось более половины (52,6 %) [24]. В этом же году инфаркт миокарда как причина смерти зафиксирован у 54 427 человек (6,5 % в структуре смертности при болезнях системы кровообращения). На фоне широкого внедрения инвазивного лечения пациентов с ИБС смертность от инфаркта миокарда снижается [5], однако в России она превышает аналогичные показатели стран Европы и Северной Америки [4].

Факторы риска ИБС включают ожирение, диабет, артериальную гипертензию, высокий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), табакокурение, злоупотребление кокаином или амфетамином, семейный анамнез, хроническое заболевание почек, ВИЧ, аутоиммунные расстройства и анемию [11]. Основные этиологические факторы развития ИБС — атеросклероз, хроническое воспалительное поражение с инфильтрацией мононуклеарными лейкоцитами, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов и накоплением внеклеточного матрикса [13, 23].

Острая коронарная патология включает: нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда (острый коронарный синдром — ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST и острый инфаркт миокарда (ОИМ), которые различаются по степени поражения миокарда и уровню сердечных маркеров [5].

Наиболее частой причиной развития острой коронарной патологии становится развитие атеротромбоза, пусковым механизмом которого служит повреждение атеросклеротической бляшки. При этом исходная степень стенозирования венечных артерий может быть различной, в ряде случаев не достигая гемодинамической значимости. Менее частой причиной служит вазоспазм коронарной артерии (вариант стенокардии Принцметала), вызванный эндотелиальной или сосудистой дисфункцией [12].

Многососудистая ишемическая болезнь сердца (MVCAD) определяется при наличии значительного стеноза (>70 %) двух или более крупных коронарных артерий (диаметром ≥2,5 мм) [8]. Примерно 40–60 % пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST имеют многососудистую коронарную болезнь [21, 22]. Однако до настоящего времени окончательно не определена стратегия реваскуляризации миокарда у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий. Одномоментное стентирование всех гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий или только инфаркт-связанной артерии с последующим стентированием гемодинамически значимых стенозов в рамках одной госпитализации, либо выполнение этапной реваскуляризации продолжает оставаться предметом дискуссий [7, 9]. В одном из последних исследований (метаанализ, включающий 7423 пациента из 10 рандомизированных исследований) подтверждено достоверное снижение частоты MACE (Major adverse cardiovascular events) у пациентов, перенесших полную реваскуляризацию (coronary revascularization, CR), по сравнению с реваскуляризацией артерии, связанной с инфарктом. Значительное снижение было обусловлено в основном низкой частотой повторной реваскуляризации в группе CR и было более выраженным, когда CR проводили во время инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, а не поэтапно [20].

Воспалительные цитокины и факторы роста участвуют в различных путях развития ИБС, включая STAT (активатор транскрипции), MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и SMAD (семейство транскрипционных факторов) [1, 10, 18]. Клинические исследования показали, что существует прямая корреляция повышения уровня провоспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-9 и IL-17) с тяжестью ИБС, определяемой при коронарной ангиографии. Данные по уровню противовоспалительного IL-4 у пациентов с ИБС противоречивы [17]. Роль IL-8 как индикатора риска ИБС по данным различных исследований неоднозначна. IL-8 представляет собой хемоаттрактант для лейкоцитов, который также присутствует в атеросклеротической бляшке и может способствовать развитию нестабильности бляшки за счет увеличения экстравазации лейкоцитов и адгезивности эндотелиальных клеток [3, 15]. В то же время в ишемизированных тканях IL-8 ускоряет неоваскуляризацию и способствует ангиогенезу. По данным некоторых авторов, высокие уровни IL-8 не могут считаться маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, при этом они связаны с повышенным риском смерти независимо от основной причины. Основные свойства IL-8, провоспалительные и противоишемические, наблюдаемые в экспериментальных исследованиях, могут частично объяснять дискордантную связь IL-8 с риском сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом [6, 19].

Таким образом, воспалительные биомаркеры, в частности про- и противовоспалительные цитокины, играют важную роль в инициации и развитии ИБС. Их изучение может помочь глубже понять механизм поражения сосудов и предложить наиболее объективные маркеры для прогноза результатов лечения от ИБС.

Цель исследования — оценка уровней провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-α) и противовоспалительного интерлейкина (IL-4) у пациентов, страдающих различными формами ИБС, которым было выполнено стентирование коронарных артерий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих центров. До включения в исследование у всех пациентов было получено письменное информированное согласие.

В исследование были включены мужчины — 54 пациента, в возрасте 52–59 лет в группе с острым коронарным синдромом и 45–59 лет в группе с хроническим коронарным синдромом (ХКС).

Критерии исключения — сахарный диабет I и II типа, хроническая болезнь почек, требующая проведения заместительной почечной терапии, текущие воспалительные заболевания, которые могли повлиять на дополнительное изменение цитокинового статуса, вазоспастический и некоронарогенный характер ИБС.

Все обследованные пациенты были разделены на 2 группы:

1-я группа — 30 (55,6 %) мужчин, поступавших в клинику с диагнозом «острый коронарный синдром», который впоследствии развился в нестабильную стенокардию, без инфаркта миокарда в анамнезе, с однососудистым поражением коронарного русла, которым выполнялось первичное стентирование коронарных артерий;

2-я группа — 24 (44,4 %) мужчины, поступавшие в клинику с ХКС, имеющие в анамнезе в течение предшествующих 2–6 мес. инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с выполненной реваскуляризацией инфаркт-зависимой артерии стентами с лекарственным покрытием. В данной группе проведено этапное (плановое) стентирование гемодинамически значимых стенозов.

Всем пациентам осуществлено комплексное клиническое обследование. В соответствии с задачами исследования перед выполнением коронароангиографии пациентам проводили определение содержания в крови провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-8) и противовоспалительного интерлейкина (IL-4). Использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа с применением реактивов «ИФА-IL-4», «ИФА-IL-8» и «ИФА-TNF-alpha» фирмы ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) на аппарате «Униплан» фирмы «Пикон». Степень стенозирования коронарных артерий оценивали с помощью стандартной программы Stenosis Analisis, установленной на ангиографе GE Healthcare. Фракцию выброса рассчитывали при двухмерной Эхо-КГ по методу Симпсона.

Полученные данные были обработаны на персональном компьютере с использованием программы для исследования статистических данных IBM SPSS Statistics. Для оценки различий между двумя группами значений показателей, имеющих нормальное распределение, применяли t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р ≤ 0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведено разделение пациентов обеих групп по степени стенозирования и локализации поражения коронарных артерий. У пациентов 2-й группы с ХКС значительно чаще (р ≤ 0,01), чем в 1-й группе пациентов с ОКС, отмечали стеноз огибающей артерии. При этом в большинстве случаев (83 %) был диагностирован стеноз 80–90 % коронарной артерии (р ≤ 0,01). У пациентов 1-й группы с ОКС более чем в половине случаев (60 %) был выявлен стеноз 90–95 % коронарной артерии (р ≤ 0,01) и в основном отмечалось поражение передней межжелудочковой (40 % всех случаев) и правой коронарной артерии (50 % всех случаев) (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1

Степень стеноза коронарных артерий в группах пациентов с острым коронарным синдромом и хроническим коронарным синдромом

The degree of stenosis coronary arteries in different patients groups with acute coronary syndrome and chronic coronary syndrome

Степень стеноза коронарных артерий / The degree of stenosis coronary arteries	Группа / Group	Передняя межжелудочковая артерия / Left anterior descending artery	Огибающая артерия / Left circumflex artery	Правая коронарная артерия / Right coronary artery	Итого / Outcome
70–80 %	1-я группа	3 (10 %)	0	3 (10 %)	6 (20 %)
	2-я группа	0	0	0	0
80–90 %	1-я группа	3 (10 %)	3 (10 %)	0	6 (20 %)
	2-я группа	4 (17 %)	12 * (50 %)	4 (17 %)	20 * (83 %)
90–95 %	1-я группа	6 (20 %)	0	12 (40 %)	18 (60 %)
	2-я группа	0	0	4 (17 %)	4 * (17 %)
Всего / Total	1-я группа	12 (40 %)	3 (10 %)	15 (50 %)	30 (100 %)
	2-я группа	4 (17 %)	12 * (50 %)	8 (33 %)	24 (100 %)

* Различия относительно 1-й группы статистически значимы при р ≤ 0,01.

* Differences with group 1 are statistically valid at р ≤ 0.01.

 

У пациентов с ОКС и однососудистым поражением коронарного русла, которым выполняли первичное стентирование коронарных артерий (1-я группа), степень стеноза была выше, чем у пациентов с ХКС, имеющих в анамнезе в течение предшествующих 2–6 мес. инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с выполненной реваскуляризацией инфаркт-зависимой артерии стентами с лекарственным покрытием (2-я группа) (табл. 1). При этом поражение огибающей артерии у них (1-я группа) отмечалось реже.

Все пациенты 2-й группы с ХКС имели сохраненную фракцию выброса левого желудочка (54–63 %). Пациенты 1-й группы с ОКС имели сохраненную и промежуточную фракцию выброса левого желудочка (48–62 %). Среднегрупповой показатель фракции выброса в 1-й группе пациентов с нестабильной стенокардией оказался статистически значимо ниже, чем у пациентов 2-й группы со стабильной стенокардией — 50,5 ± 0,7 относительно 59 ± 0,6 % (р ≤ 0,001). Нарушение сократимости миокарда установлено у 18 (60 %) пациентов 1-й группы с ОКС и только у 4 (17 %) пациентов 2-й группы с ХКС (р ≤ 0,01).

По данным анамнеза установлены факторы риска ИБС в группах пациентов с ОКС и ХКС (табл. 2).

Гиперлипидемия и табакокурение статистически значимо чаще регистрировались у пациентов 1-й группы с ОКС (р ≤ 0,05–0,001). При этом во 2-й группе гипертоническая болезнь 3-й стадии наблюдалась у всех пациентов с ХКС (р ≤ 0,001). Наличие хронической обструктивной болезни легких и ожирения I–II степени статистически значимо в группах не отличалось, наблюдалась лишь тенденция к их увеличению у пациентов 1-й группы с ОКС (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Факторы риска ишемической болезни сердца в группах пациентов с острым коронарным синдромом и хроническим коронарным синдромом

Risk Factors CAD in different patients groups with acute coronary syndrome and chronic coronary syndrome

Показатели / Indication	1-я группа / Group 1 (n = 30)		2-я группа / Group 2 (n = 24)		Статистическая значимость различий (t) / Statistics significance of differences (t)
	n	%	n	%
Гиперлипидемия (ЛПНП > 1,8 ммоль/л) / Hyperlipidemia (LDL > 1.8 mmol/L)	24	80	6	25	р ≤ 0,001 (4,7)
Гипертоническая болезнь 3-й стадии / Hypertensive disease 3 stage	5	16,7	24	100	р ≤ 0,001 (4,4)
Хроническая обструктивная болезнь легких / Chronic obstructive pulmonary disease	7	23	3	12,5	p > 0,05 (1,0)
Табакокурение / Smoking	23	76,7	10	41,7	р ≤ 0,05 (2,7)
Ожирение I–II степени / Obesity I–II stage	14	46,7	6	25	p > 0,05 (1,7)

Примечание. ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.

Note. LDL – low density lipoproteins.

 

Более благоприятная ситуация по гиперлипидемии у пациентов 2-й группы, видимо, связана с поддерживающей терапией статинами, входящей в комплексную терапию лечения последствий инфаркта миокарда.

У пациентов с ХКС (2-я группа) не наблюдалось значимого изменения уровня как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов (табл. 3). Показатели IL-4, IL-8 и TNF-α у них находились в границах референсного интервала. У пациентов с ОКС (1-я группа), напротив, отмечались очень высокие среднегрупповые показатели, как провоспалительного IL-8, так и противовоспалительного IL-4 (табл. 3).

 

Таблица 3 / Table 3

Уровень цитокинов в группах пациентов с острым коронарным синдромом и хроническим коронарным синдромом

Level of cytokine in different patients groups with acute coronary syndrome and chronic coronary syndrome

Показатели / Indication	1-я группа / Group 1 (n = 30)	2-я группа / Group 2 (n = 24)	Статистическая значимость различий (t) / Statistics significance of differences (t)
IL-4 (0–4 пг/мл / pg/ml)*	240,85 ± 49,25	3,70 ± 0,24	р ≤ 0,001 (4,8)
IL-8 (0–10 пг/мл / pg/ml)*	110,33 ± 27,67	7,34 ± 1,29	р ≤ 0,01 (3,7)
TNF-α (0–6 пг/мл / pg/ml)*	0,81 ± 0,45	0,04 ± 0,004	p > 0,05 (1,7)

Примечание. * Референсный интервал по данным лаборатории.

Note. * Reference interval according to laboratory data.

 

В результате различия между группами по IL-8 и IL-4 оказались статистически значимыми (р ≤ 0,01–0,001) с повышением данных интерлейкинов у пациентов 1-й группы с ОКС. При этом у 18 (60 %) пациентов с ОКС было установлено повышение уровня IL-4 и IL-8 выше референсных значений. Повышение уровня IL-4, вероятно, имеет компенсаторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и может рассматриваться как положительный фактор, стабилизирующий течение заболевания. Статистически значимого изменения значений фактора некроза опухолей TNF-α у пациентов с ОКС не установлено, что также можно рассматривать как фактор, облегчающий течение ОКС.

В группе пациентов с повышением уровня интерлейкинов, все больные имели степень стенозирования коронарных артерий 90–95 % и нарушение сократимости миокарда по данным Эхо-КГ. У пациентов с ОКС со степенью стенозирования 70–90 %, напротив, повышения уровня интерлейкинов не наблюдалось. В клиническом анализе крови у пациентов с повышенным уровнем интерлейкинов отмечалось повышение СОЭ по сравнению с пациентами с ОКС с нормальными значениями интерлейкинов и с пациентами из 2-й группы.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом отмечается повышение как провоспалительного IL-8, так и противовоспалительного IL-4. Повышение IL-4, вероятнее всего, носит компенсаторный характер. У пациентов с хроническим коронарным синдромом уровни IL-4 и IL-8 находятся в пределах референсных значений.
2. У пациентов с острым коронарным синдромом, который впоследствии развился в нестабильную стенокардию, и с хроническим коронарным синдромом не наблюдается повышения уровня TNF-α.
3. Более высокая степень стенозирования коронарных артерий в сочетании с нарушением локальной сократимости миокарда приводит к более высоким уровням IL-4 и IL-8, что может свидетельствовать о более обширном воспалительном ответе, который привел к развитию острого коронарного синдрома.

Об авторах

Вадим Александрович Гостимский

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: gostimsky@hotmail.com

аспирант, кафедра госпитальной терапии с курсом ВПТ и профессиональных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Станиславович Василенко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: vasilenkovladi@yandex.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом ВПТ и профессиональных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Елена Анатольевна Курникова

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 26»

Email: kurnikovaelena221281@yandex.ru

кандидат медицинских наук, руководитель регионального сосудистого центра

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Валерьевич Шендеров

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 26»

Email: S.shenderov@mail.ru

кандидат медицинских наук, заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Петровна Гурина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ol.gurina@yandex.ru

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы