Нейрогенная гетеротопическая оссификация. Обзор литературы. Часть первая

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Гетеротопическая оссификация (гетеротопический оссификат, ГО) — патологический процесс формирования дифференцированной костной ткани вне скелета, то есть в местах, не связанных преемственностью с первоначально детерминированной скелетогенной мезенхимой [1].

Впервые процесс формирования ГО после травмы описал Reidel в 1883 г. Более детальное описание ГО встречается в публикациях A. Dejerne, A. Ceiller и A.M. Dejerine-Klumpke, которые изучали формирования ГО в период Первой мировой войны у солдат с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы (ПСМТ) [2].

ГО может быть как клиническим проявлением наследственных заболеваний, например прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, так и приобретенным состоянием в результате травм и ожогов [3]. Описаны случаи появления ГО при организации гематом, в первичном туберкулезном очаге, послеоперационных рубцах, очагах атеросклеротического кальциноза крупных сосудов и клапанах сердца, опухолях различного гистогенеза, связочном аппарате позвоночника и других отделов скелета в области прикрепления связок [4, 5]. Отдельная форма ГО — нейрогенная, то есть возникающая в результате тяжелого повреждения головного или спинного мозга различного генеза [тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), ПСМТ, церебрального инсульта, церебральной аноксии] [6].

Цель — проанализировать публикации по различным аспектам нейрогенной гетеротопической оссификации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В первой части обзора представлены результаты анализа литературы, посвященной эпидемиологии, факторам риска формирования, патогенеза, клинической картины и лабораторной диагностики нейрогенной ГО. Поиск данных осуществляли в базах научной литературы PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, Crossref, eLibrary без языковых ограничений. Глубина поиска составила 30 лет. В процессе написания статьи использовали метод анализа и синтеза информации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиология и факторы риска

Частота встречаемости ГО нейрогенного генеза составляет от 10 до 23 % у пациентов с тяжелой ЧМТ, 10–53 % у пациентов с повреждением спинного мозга [7, 8] и до 65 % после взрывных травм [9, 10]. Согласно данным J.E. Reznik и соавт., которые проанализировали результаты лечения 413 пациентов (262 с ЧМТ и 151 с ПСМТ), нейрогенная гетеротопическая оссификация (нейрогенный гетеротопический оссификат — НГО) после ПСМТ отмечается чаще, чем после ЧМТ: у пациентов с последствиями тяжелой ЧМТ НГО диагностировали в 3,9 % случав, у больных с ПСМТ — в 10,6 % [11].

В литературе представлены крайне противоречащие друг другу позиции по гендерной частоте встречаемости НГО: в 2,5 раза у мужчин [12, 13] и в 4 раза у женщин [14]. Согласно данным экспериментального моделирования ГО у мышей, эктопической кости у самцов сформировалось на 30 % больше, чем у самок, что авторы объясняли повышенным уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 и костного морфогенетического белка у самцов (BMP) [15].

Данные о возрастной встречаемости НГО в мировой литературе более однородны, чем гендерные. НГО чаще выявляют в возрасте 20–30 лет, при этом у детей эта патология развивается реже, чем у взрослых, в основном в возрасте от 10 лет и старше [7, 16, 17]. Самое раннее выявление НГО, по данным литературы, описано у ребенка 5 лет [16]. У пациентов детского возраста отсутствуют четкие корреляции между частотой встречаемости НГО и полом [16, 17].

По данным A.Y. Estraneo и соавт., которые провели ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 278 пациентов с повреждением головного мозга различной этиологии, формирование НГО чаще происходит у пациентов с ЧМТ (19,3 %), чем у пациентов с аноксическим (10,7 %) и сосудистым (6,4 %) поражением головного мозга [13]. Среди пациентов с травматическим поражением головного мозга НГО чаще наблюдалась у пациентов с диффузным аксональным повреждением [14]. У пациентов в вегетативном состоянии после ЧМТ НГО отмечали в 2 раза чаще, чем у пациентов с кратковременным нарушением сознания [17].

M. Citak и соавт. считают, что именно полный перерыв спинного мозга — основной предрасполагающий фактор формирования НГО у пациентов с ПСМТ [18]. Локализация повреждения спинного мозга также влияет на частоту формирования НГО: при шейном и грудном уровнях повреждения риск развития НГО выше, чем при повреждении на поясничном уровне [19].

Помимо непосредственного факта травмы спинного или головного мозга выделены дополнительные факторы риска развития НГО: травма грудной клетки, трахеостомия, употребление никотина, пневмония и инфекция мочевыводящих путей [18, 20].

Искусственная вентиляция легких, по мнению многих авторов [13, 15, 18], тоже выступает фактором риска развития НГО, как после ЧМТ, так и после ПСМТ. Данный факт объясняется тем, что при длительной искусственной вентиляции легких в некоторых случаях развивается респираторный алкалоз, и уже именно он способствует формированию НГО [21].

H. Krauss и соавт. называют гиперкоагуляционные состояния еще одним фактором риска развития НГО у пациентов с последствиями ПСМТ [22]. Эта теория согласуется с данными J.E. Reznik и соавт., которые включили тромбоз глубоких вен в группу дополнительных факторов риска развития НГО у пациентов с последствиями ЧМТ и ПСМТ [11]. Однако Y.U. Yolcu и соавт., ссылаясь на данные проведенного ими метаанализа и систематического обзора литературы, посвященного факторам риска развития НГО, заявляют об отсутствии корреляций между тромбозом глубоких вен и риском развития НГО у пациентов с последствиями ПСМТ [20].

Пролежни, по мнению N. Rawat и соавт., служат причиной развития локального воспалительного процесса, что может быть пусковым механизмом формирования НГО у пациентов с последствиями ПСМТ [23]. Однако ряд авторов считает, что далеко не у всех пациентов с пролежнями на фоне ПСМТ возникают НГО [18, 24].

Неоднозначна также позиция разных авторов относительно спастичности мышц как фактора риска НГО. Некоторые авторы все же относят спастичность к фактору риска [19, 20], в то время как другие авторы с этим не согласны [2]. Спастичность отмечается у большинства пациентов с детским церебральным параличом, но в современной зарубежной и отечественной литературе нами не было найдено упоминаний о НГО у таких пациентов, которым ранее не проводились хирургические вмешательства или у которых не было травмы в анамнезе.

Роль иммобилизации как фактора риска НГО до сих пор изучается [25–27], хотя в ретроспективном исследовании G.R. Orchard и соавт. отметили, что единственным из изученных ими факторов риска, значимо связанным с формированием НГО, оказалась длительность постельного режима [26]. С одной стороны, можно интерпретировать эти данные как прямую взаимосвязь между отсутствием движений и формированием НГО, а с другой стороны, срок постельного режима зависит от прочих факторов формирования НГО, таких как степень тяжести поражения головного и спинного мозга, костная и мягкотканная травма, а продолжительность нахождения в постели увеличивает риск формирования пролежней и способствует развитию хронического воспалительного процесса. Таким образом, однозначно провести параллель между отсутствием движений и частотой формирования НГО в настоящее время не представляется возможным.

Патогенез

В настоящее время считают, что НГО формируется путем эндохондральной оссификации, хотя некоторые авторы предполагают, что ГО образуется путем интрамембранозной оссификации [3, 28]. K.L. Foley и соавт. при исследовании 90 гистологических препаратов (18 пациентов) ГО нейрогенной и не нейрогенной этиологии выявили, что ГО формируется путем эндохондральной оссификации, а также описали шесть последовательных стадий формирования ГО: стадию периваскулярной лимфоцитарной инфильтрации, стадию миграции лимфоцитов в мягкие такни, стадию реактивной фибропролиферации, стадию неоангиогенеза, стадию формирования хряща и стадию образование энхондральной кости В то же время, как указывают сами авторы, они не могут полностью исключить возможности образования ГО путем интрамембранозной оссификации, но вероятность этого крайне низкая, учитывая отсутствие данных об интрамембранозной оссификации во всех гистологических препаратах [29].

Уже давно замечено, что сроки образования костной мозоли и полной консолидации при переломах у пациентов с сочетанной травмой центральной нервной системы значительно меньше, чем у пациентов без неврологической патологии. Это наблюдение нашло свое подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях [30, 31]. Тяжелая ЧМТ и ПСМТ приводят к повреждению нейронов, глии и сосудистой системы, тем самым запуская сложный каскад клеточных и молекулярных изменений, которые могут способствовать дальнейшему, отсроченному от момента травмы по времени, повреждению. Общие механизмы вторичного повреждения при таких травмах могут включать эксайтотоксичность (процесс повреждения и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы), ионный дисбаланс, окислительный стресс, ишемию, отек и нейровоспаление (процесс, при котором собственная иммунная система мозга активируется в результате ишемии, травмы, инфекции и других факторов, что опосредуется секрецией цитокинов, хемокинов, продуцируемых глией центральной нервной системы, эндотелиальными и периферическими иммунными клетками) [32]. Нейровоспаление обусловливает повреждение гематоэнцефалического, гематоспинального барьера, а также гематоневрального барьера [33] и создает условия для аномальной циркуляции нейропептидов, в частности субстанции Р и кальцитонин-ген-связанного пептида (calcitonin gene-related peptide), которые вызывают вазодилатацию, увеличивают сосудистую проницаемость и создают условия для периферической миграции медиаторов воспаления и факторов роста, тем самым потенциально могут стимулировать формирование НГО [32–34]. O.P. Gautschi и соавт. удалось лабораторно подтвердить данную гипотезу. Проведенные in vitro исследования показали, что присутствие сыворотки и ликвора у пациентов с ЧМТ способствует увеличению пролиферации остеобластов [35].

О значимости иммуновоспалительной реакции в качестве необходимого фактора для формирования НГО свидетельствуют данные F. Genêt и соавт., которые в своем эксперименте продемонстрировали, что только лишь пересечение спинного мозга у мыши не приводит к развитию НГО. Авторы предположили, что для развития НГО требуется сопутствующая травма мышечной ткани, которая и была смоделирована с помощью общепринятой модели повреждения и восстановления мышц. Эксперимент был повторен на разных генетических линиях мышей с аналогичным результатом. Было подтверждено, что это не генетически предрасположенное явление [36] и важную роль в развитии НГО играют как повреждения структур центральной нервной системы, так и повреждения мягких тканей [34, 37]. Этот вывод коррелирует с данными о высокой частоте НГО после минно-взрывных травм, обусловливающих тяжелое повреждение головного и спинного мозга и мягких тканей конечностей [38].

Однако у больных с последствиями инсультов, не имеющих в анамнезе травм мягких тканей, формируются НГО [39]. По мнению D. Alexander и соавт., у пациентов с повреждением центральной нервной системы различного генеза инфекционно-воспалительные процессы (инфекции мочевыводящих путей, пролежни, трахеостомии, пневмонии), рассматриваемые как факторы риска развития НГО, являются пусковым механизмом выработки цитокинов и активации иммунной системы, что и обеспечивает основу для формирования ГО [37]. Системное воспаление и цитокиновый шторм, по мнению некоторых авторов, могут инициировать развитие ГО у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции [40, 41].

Высвобождение цитокинов и факторов роста, включая интерлейкин-1β, интерлейкин-6, онкостатин M, нейротрофин-3, активин A, костные морфогенетические белки, трансформирующий фактор роста β и другие, из лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток инициирует дифференцировку клеток, участвующих в образовании НГО [3, 42]. Преобладающим источником клеток, формирующих ГO, служат локальные стромальные/фибробластические клетки мезенхимного происхождения в соединительной ткани скелетных мышц и фасций, а также циркулирующие стволовые и прогениторные клетки [1, 3].

Периферические нервы также являются источниками клеток, которые задействованы в формировании НГО [33]. Экспрессия факторов транскрипции, специфичных для остеобластов, идентифицирована в клетках, полученных из пери- и эндоневрия после индукции ГО [43]. При нарушении целостности гематоневрального барьера происходит миграции этих клеток из эндо- и периневральной областей периферических нервов в зону формирующегося ГО с дальнейшей дифференцировкой в остеобласты, хондроциты и бурые адипоциты. [44].

Клетки экспериментальных животных, которые могут участвовать в формировании ГO, идентифицированы на основе экспрессии TIE2, PDGFRα, SCA1, GLAST, FSP1, STRO1, GLI1 и MX1. Однако у человека данные типы клеток еще точно не описаны. Предполагают, что за развитие ГО у людей могут отвечать другие типы клеток [45]. Так, например, у исследователей нет единого мнения относительно участия эндотелиоцитов в формировании НГО. По данным D. Medici и соавт., экспрессия активного ALK2 в эндотелиальных клетках вызывает эндотелиально-мезенхимальный переход и приобретение фенотипа, подобного стволовым клеткам, что приводит к появлению у клетки способности к остеогенной дифференцировке [46]. Однако дальнейшие исследования не подтвердили участие эндотелиоцитов в формировании именно НГО, хотя их вклад в формировании ГО подтвержден на экспериментальной ожоговой и травматической модели [47].

Многочисленные предшествующие исследования указывают на вовлечение в процесс регуляции ГО различных сигнальных путей, таких как BMP/SMAD и WNT/β-катенин [24, 27, 48].

BMP — члены суперсемейства TGFβ. Каноническая передача сигналов TGFβ/BMP представляет собой линейный каскад, в котором участвуют лиганды TGFβ/BMP, два типа рецепторов (тип I и II) и преобразователи сигналов — SMAD. Связывание рецептора с BMP приводит к сигнальной трансдукции через путь SMAD 1/5/8, с TGFβ — к фосфорилированию SMAD2/3. Активированные SMAD связываются с SMAD4, затем комплекс накапливается в ядре, где регулирует экспрессию гена-мишени. Одной из нижестоящих мишеней этих путей является, например, ген, кодирующий RUNX2, хорошо известный основной регулятор остеогенеза, который также аберрантно экспрессируется в оссифицированных мягких тканях [49, 50]. TGFβ-зависимая активация SMAD2/3 способствует миграции остеопредшественников и дифференцировке на ранних стадиях, в то же время подавляет дальнейшие этапы остеогенеза. TGFβ-зависимый путь, в котором не задействована SMAD, может привести к активации путей MAPK p38 или MAPK ERK1/2 через комплекс TAB1-TAK1, что вызывает активацию RUNX2 и способствует дифференцировке остеокластов [51]. BMP, так же как TGFβ, могут активировать SMAD-независимый путь. Большинство лигандов BMP — сильные остеогенные агенты, действующие как через SMAD-зависимый, так и через SMAD-независимый сигнальный путь, который индуцирует остеогенные транскрипционные факторы [52, 53].

TGFβ-зависимая активация SMAD2/3 способствует миграции клеток-предшественников остеогенеза и их дифференцировке на ранних стадиях, но в то же время ингибирует остеогенез на дальнейших этапах [54]. Хорошо известно, что сигналы TGFβ/BMP взаимодействуют с другими путями во время эмбрионального и постнатального развития. Например, описаны перекрестные взаимодействия между каноническим путем WNT, путем TLR или путем mTOR. Примечательно, что mTOR модулирует передачу сигналов гипоксии и воспаления на ранних стадиях ГО, а на более поздних стадиях этот же путь имеет решающее значение для хондрогенеза и остеогенеза [52]. Увеличение передачи сигналов пути mTOR было показано с использованием мышиной модели прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии [55].

Гипоксическая среда стабилизирует индуцируемый гипоксией фактор 1α (HIF1α), регулирующий выработку многих белков, таких как VEGF или BMP, которые участвуют в образовании ГO [42]. Анализ трех различных моделей оссифицирующей фибродисплазии у мышей продемонстрировал усиление передачи сигналов HIF1α в условиях гипокcии [56]. Экспрессия HIF1α также была повышена в образцах жировой ткани, полученной от пациентов с тяжелыми ожогами [56, 57].

Тем не менее механизмы, лежащие в основе развития ГО у пациентов, которые не являются носителями каких-либо мутаций, до сих пор неясны. Более того, даже у больных с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией в мягких тканях не всегда постоянно наблюдаются ГО, которые, по-видимому, возникают в результате травматического повреждения и воспалительного ответа организма, что убедительно свидетельствует о связи между иммуновоспалительным ответом и ГО.

Так, экспериментальные исследования in vivo показали, что трансплантация бактерий в большеберцовую кость экспериментального животного увеличивает объем костной мозоли. В том же исследовании липотейхоевая кислота (LTA) — активатор TLR2, происходящий из клеточной стенки бактерий, — была идентифицирована как остеостимулирующий фактор [58].

Данные этих исследований позволяют предположить, что основной механизм образования ГO связан с передачей сигналов пути TGFβ/BMP, что приводит к экспрессии остеогенных факторов транскрипции. Факторы, присутствующие в поврежденной ткани, вызывают активацию путей mTOR, WNT или TLR, которые могут как взаимодействовать с TGFβ/BMP, так и действовать независимо: способствовать экспрессии остеогенных факторов и индуцировать образование ГO [27].

Клиническая картина

НГО формируются параартикулярно тазобедренному (60,9 %), коленному (14,3 %), локтевому (21,3 %) и плечевому (35 %) суставам, ограничивая амплитуду движений пораженного сустава, вплоть до полного анкилоза, приводя к выраженному болевому синдрому, сдавлению нервов и сосудов [8, 59].

Нами не найдено ни одного случая описания внутрисуставного НГО. Это позволяет заключить, что НГО всегда бывает внесуставной. Капсула сустава также всегда сохранена. Места прикрепления сухожилий могут служить ориентирами при клиническом и инструментальном обследовании. Вены компримированы, при этом диаметр околосуставных артерий обычно не изменен. У ряда пациентов могут отмечаться явления бурсита пораженного сустава как ответ на повреждение параартикулярных тканей формирующейся ГО [2].

У пациентов с ПСМТ НГО обычно выявляют каудальнее уровня травмы спинного мозга, а чаще всего поражаются тазобедренные суставы. По данным D.E. Garland и соавт., поражение тазобедренных суставов у данной группы пациентов составляет до 97 % всех клинически значимых НГО [7].

Последствия тяжелой ЧМТ обусловливают генерализованную ГО с вовлечением периартикулярных структур тазобедренного, коленного, локтевого или плечевого сустава [60]. У 40 % таких пациентов в патологический процесс вовлечен только один сустав [28]. Более чем в 2/3 случаев НГО располагаются в параартикулярных тканях тазобедренного сустава или мягких тканях, окружающих бедренную кость. Приблизительно у 90 % пациентов с травматическим повреждением головного мозга и сочетанным внутрисуставным переломом или вывихом в локтевом суставе развивается ГО в области поврежденного сустава, в то время как частота клинически значимых ГО локтевого сустава у пациентов без тяжелой ЧМТ составляет от 3 до 6 % [14].

По мнению T. Ebinger и соавт., этиология НГО может влиять на ее локализацию по отношению к тазобедренному суставу: при тяжелой ПСМТ в 55 % случаев НГО располагается на передней поверхности бедра, а при церебральном инсульте или ЧМТ в 40 % случаев — на переднемедиальной поверхности. Расположение НГО на задней поверхности бедра отмечено у 32 % пациентов с последствиями тяжелой церебральной гипоксии [61]. H.Y. Ko считает, что при последствиях ПСМТ НГО тазобедренных суставов чаще располагаются задне- и переднемедиально, и это, по мнению автора, связано с возникновением статичности приводящих мышц бедра [62]. Такие же аргументы приводит и D.E. Garland, описывая формирования НГО преимущественно в заднемедиальных отделах тазобедренного сустава у пациентов с последствиями тяжелой ЧМТ [7]. Достаточно часто НГО располагаются между передней верхней подвздошной остью и бедренной костью [61].

НГО голеностопного и лучезапястного суставов, а также мелких суставов кистей и стоп встречаются крайне редко [6, 7].

Сроки формирования НГО следующие: чаще всего их развитие происходит между 3-й и 12-й неделями после ПСМТ [8]. По мнению R.H. Wittenberg и соавт., период наибольшего риска возникновения НГО после ПСМТ составляет 5 мес. [63]. Клиническая картина зависит от фазы течения заболевания. Выделяет четыре фазы течения заболевания — острую, подострую, хроническую незрелого ГО и хроническую зрелого ГО [64].

В острой фазе (которая длится около 2 нед.) в зоне формирования ГО выявляют плотный, часто гиперемированный отек. Отек располагается вокруг суставов и может существенно ограничивать движения в них. В этой фазе клиническая картина напоминает тромбоз вен нижних конечностей, что приводит к частым диагностическим ошибкам, особенно при условии невозможности проведения ультразвуковой диагностики сосудов и неинформированности врачей о других возможных причинах возникновения данной симптоматики [65]. Начало клинических проявлений НГО у пациентов после ПСМТ может не сопровождаться субъективными ощущениями в связи с сенсорным дефицитом, характерным для данного вида травм. У этих пациентов отмечается повышение температуры тела и спастичность мышц. Если НГО небольшого размера, то его формирование может происходить без развития местных реакций, таких как гиперемия, локальное повышение температуры и отек. ГО такого размера редко приводят к контрактурам в суставах конечностей и, следовательно, не ухудшают качества жизни [15].

В подострой фазе (длительность — 2–8 нед.) регрессируют признаки локального воспалительного процесса и появляется ограничение движений в пораженном суставе [8]. ГО формируются в мягких тканях, увеличиваются в размерах, срастаются с надкостницей прилежащих костных структур [2].

В хронической фазе незрелого ГО (длительность — 6–8 мес.) в области пораженного сустава пальпируются плотные массы неправильной формы. Амплитуда движений в суставе уменьшается [3].

Созревание оссификата костной ткани завершается в пределах 6–18 мес. Зрелый ГО напоминает нормальную костную ткань как гистологически, так и рентгенологически и состоит из трубчатой кости с гаверсовыми каналами, корковым слоем, кровеносными сосудами и костным мозгом с некоторым уровнем гемопоэза [45].

В хронической фазе зрелого ГО (длительность — 8–18 мес.) может сформироваться анкилоз сустава. Пальпируемые в области пораженного сустава патологические образования в данной фазе уже характеризуются костной плотностью [15]. Некоторые авторы отмечают, что анкилоз сустава формируется в фазе незрелого ГО [28, 61].

Лабораторная диагностика

Неспецифические маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, могут быть использованы при отслеживании активности заболевания: нормализация уровня С-реактивного белка коррелирует с разрешением воспалительной фазы ГО [62]. По мнению J.M. Wilkinson, I. Stockley, повышение температуры тела в сочетании с увеличенными уровнями С-реактивного белка и активности креатинкиназы необходимо расценивать как признаки развития ГО [66].

Щелочная фосфатаза (ЩФ) — чувствительный, но неспецифический показатель ГО. Во время формирования ГО уровень ЩФ достоверно увеличивается. Однако, как только рост оссификата прекращается, уровень фермента снижается и возвращается к норме, что не позволяет использовать его для диагностики ГО [67]. Уровень ЩФ начинает повышаться в среднем за 7 нед. до того, как появляются первые клинические признаки ГО, и достигает пикового значения за 3 нед. до возникновения клинических проявлений. С этого времени уровень ЩФ постепенно уменьшается и достигает нормы в срок около 5 мес. Степень увеличения уровня ЩФ напрямую зависит от размеров ГО. Массивное образование кости может приводить к длительному увеличению уровня ЩФ, а незначительная ГО может не сопровождаться изменениями этого показателя [28]. По данным G. Kluger, у пациентов детского возраста в большинстве случаев не отмечают повышенных значений ЩФ [16]. Таким образом, нормализация уровня ЩФ не доказывает стабилизацию процесса и прекращение роста НГО. Однако на сегодняшний день определение уровня ЩФ — единственный широкодоступный метод в дифференциальной диагностике ранней НГО с другими воспалительными процессами, так этот показатель заметно увеличивается во время активного роста НГО и существенно не изменяется при воспалительных процессах [67].

Перспективы лабораторной диагностики

Нарушение регуляции микроРНК может играть важную роль в развитии ГО. Например, снижение уровня микроРНК-421 у пациентов с переломом плечевой кости ассоциировано с гиперэкспрессией BMP2 и более высокой частотой возникновения ГО [68]. Изменение уровня микроРНК в дальнейшем, вероятно, можно рассматривать как возможные индикаторы появления HГO.

Развитие ГО характеризуется значительным увеличением формирования костной ткани по сравнению с практически здоровыми лицами и пациентами с ПСМТ без НГО. L.E. Edsberg и соавт. провели сравнительный анализ протеомного профиля сыворотки крови пациентов с ГО негенетической этиологии и пациентов контрольной группы без ГО (после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава), который позволил установить, что продукция препропротеина остеокальцина, предшественника остеомодулина и препротеина изоформы 2 цепи альфа-1 (v) коллагена, статистически значимо повышена в группе пациентов с ГО. Эти протеины можно рассматривать в качестве потенциальных клинических биомаркеров ГО [69]. V. Povoroznyuk и соавт. считают, что уровень остеокальцина ≥49,6 нг/мл и N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа ≥187,3 нг/мл необходимо рассматривать как маркеры развития НГО у пациентов с последствиями ПСМТ и данные маркеры могут быть включены в диагностический алгоритм [67]. Дальнейшее изучение маркеров ремоделирования костной ткани позволит осуществлять раннюю диагностику, прогнозирование исходов и, возможно, предотвратить развитие НГО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нейрогенная гетеротопическая оссификация — сложный многофакторный процесс формирования кости в параартикулярных мягких тканях крупных суставов, обусловливающий тяжелую инвалидизацию, затрудняющий реабилитацию пациентов с последствиями повреждений центральной нервной системы различного генеза. Понимание факторов риска развития НГО и их профилактика в контексте современных знаний о патогенезе НГО, а также мониторинг ремоделирования костной ткани могут способствовать снижению частоты формирования ГО у пациентов с последствиями тяжелых повреждений центральной нервной системы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при написании статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. А.М. Ходоровская — написание текста статьи, поиск и анализ литературных источников; В.А. Новиков — дизайн исследования, окончательное редактирование текста статьи; В.В. Умнов — этапное редактирование; А.В. Звозиль, Д.В. Умнов, Д.С. Жарков, Е.В. Мельченко, О.В. Барлова, Е.А. Красульникова, Ф.А. Захаров — поиск и анализ литературных источников.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Алина Михайловна Ходоровская

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: alinamyh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2772-6747
SPIN-код: 3348-8038
ResearcherId: HLH-5742-2023

научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Александрович Новиков

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: novikov.turner@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3754-4090
SPIN-код: 2773-1027
Scopus Author ID: 57193252858

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Валерий Владимирович Умнов

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: umnovvv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5721-8575
SPIN-код: 6824-5853

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Алексей Васильевич Звозиль

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: zvozil@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5452-266X

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550
Scopus Author ID: 55022869800

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Валерьевич Умнов

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: dmitry.umnov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4293-1607
SPIN-код: 1376-7998

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Сергеевич Жарков

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: striker5621@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8027-1593

врач — травматолог-ортопед

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Викторовна Барлова

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: barlovaolga@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0184-135X

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Елизавета Александровна Красульникова

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: Ikrasulnikova63@mail.ru

cтудентка 3-го курса

Россия, Санкт-Петербург

Федор Андреевич Захаров

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: zakfedya@yandex.ru

cтудент 3-го курса

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы