Selective serotonin reuptake inhibitor and fertility potential of the men. Psychiatry and Urology. At the junction of related disciplines

Full Text

Введение

Бесплодный брак сегодня занимает важное место в структуре медико-социальных проблем. Развитие инновационных технологий, молекулярной и генетической диагностики позволило выделить основные причины бездетного брака и разграничить степень ответственности между мужчиной и женщиной. И тем не менее в 30–40 % случаев бесплодие носит идиопатический характер. Поиск возможных патогенетических звеньев патоспермии продолжается до настоящего времени.

Начало третьего тысячелетия знаменует собой эру технологического прогресса. Хронический стресс и переутомление не только являются источником физического истощения, но и приводят к лабильности психоэмоционального статуса человека. В связи с этим сегодня пристальное внимание специалистов различных дисциплин обращено на профилактику и коррекцию расстройств эмоциональной сферы.

Современные исследования показывают, что бесплодие приводит к стрессу, и в свою очередь стресс признан возможной причиной патоспермии [1–3]. Диагноз «бесплодие» является провоцирующим фактором для депрессивного состояния. Формируется патологический замкнутый круг. Лечебно-диагностические процедуры, многочисленные попытки забеременеть, ожидания, разочарования нередко приводят (или наслаиваются) к психоэмоциональным расстройствам. Нервно-психический фактор как причина, усугубляющая бесплодие, является общепризнанным среди специалистов различных клинических дисциплин [4–6].

В итальянском исследовании в группе из 1000 бесплодных пар, обратившихся для лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий, у 7,4 % мужчин были выявлены депрессивные и тревожные симптомы [7].

M. Bhongade et al. в 2014 г. опубликовали работу, в которой продемонстрировали взаимосвязь между показателями гонадостата, параметрами спермограммы и степенью выраженности симптомов тревоги и депрессии по шкале HADS (Hospital Anxiety and Depression Score). Из семидесяти наблюдаемых мужчин, состоящих в бесплодном браке, 19 (27 %) имели депрессивно-тревожные расстройства. При этом у пациентов с наибольшими значениями по шкале HADS были зафиксированы более низкий уровень общего тестостерона и высокий уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Параметры спермограммы также отрицательно коррелировали с баллами шкалы депрессии и тревоги. Авторы сделали вывод, что психологический стресс снижает сывороточный уровень общего тестостерона и негативно отражается на качестве спермы, что вторично вызывает повышение концентрации ЛГ и ФСГ [2].

Одной из линий медикаментозной коррекции депрессивных расстройств являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), так как преимущественно дефицит данного нейромедиатора является источником психовегетативных симптомов [8, 9].

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) — нейромедиатор, участвующий в широком диапазоне поведенческих и физиологических процессов: аппетит, пищеварение, сон, настроение, сексуальное поведение [10]. Также биогенный амин играет важную роль в регуляции функции гипоталамо-гипофизарного комплекса. На сегодняшний день доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка, а также влияние серотонина на стероидогенез путем связывания с рецепторами клеток [11–13].

Однако ряд работ демонстрирует, что прием СИОЗС может привести к ухудшению качества спермы и повреждению ДНК сперматозоидов, редуцируя фертильный потенциал мужчины [14, 15].

Целью нашей работы стала оценка влияния СИОЗС на параметры спермограммы, показатель ДНК-фрагментации сперматозоидов и, соответственно, фертильный потенциал мужчин при коррекции психоэмоциональных расстройств.

Материалы и методы

В пилотное исследование вошли 19 фертильных мужчин (имеющих детей) в возрасте от 28 до 42 лет (медиана — 35,2 ± 4,5 года) с депрессией средней степени тяжести. Критериями включения стало отсутствие урологической патологии и нормальные показатели эякулята. Все пациенты консультированы психиатром — назначен СИОЗС флуоксетин в дозе 20 мг в сутки на протяжении 6 недель. Динамический контроль осуществлялся в течение всего периода исследования.

До начала, по окончании лечения и через 3 месяца после отмены препарата всем пациентам было выполнено спермиологическое исследование в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2010 г. (5-е издание), осуществлена оценка процента фрагментации ДНК сперматозоидов методом Halosperm (Halotech®) [16].

При анализе эякулята основными параметрами были выбраны: объем спермы, концентрация, подвижность сперматозоидов (категория a + b), процент морфологически нормальных гамет (критерии Крюгера – Менквельда).

В период наблюдения мужчинам было рекомендовано придерживаться регулярной половой жизни с использованием барьерных методов контрацепции.

Полученные результаты подвергались статистической обработке с использованием компьютерной программы STATISTICA for Windows. Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

Через 6 недель лечения все пациенты отметили субъективное улучшение психоэмоционального состояния, что объективно было подтверждено психиатром. В таблице 1 отражена динамика показателей спермы в процессе наблюдения пациентов. Объективно в среднем отмечено: уменьшение объема эякулята с 3,1 ± 0,7 до 2,9 ± 0,7 мл (p = 0,638), снижение концентрации сперматозоидов с 39,4 ± 18,5 × 106 до 34,3 ± 16,8 × 106 (p = 0,384). Подвижность сперматозоидов (категории а + b) уменьшилась с 41,7 ± 7,6 до 35,5 ± 7,8 % (p < 0,05), процент морфологически нормальных форм — с 16,7 ± 2,8 до 10,7 ± 2,2 (p < 0,001). Процент фрагментации ДНК сперматозоидов увеличился с 16,2 ± 4,9 до 22,2 ± 4,3 (p < 0,001). Через 3 месяца по окончании лечения объем эякулята увеличился до 3,2 ± 1,8 мл (p = 0,823), концентрация сперматозоидов выросла до 36,1 ± 17,5 × 106 (p = 0,576), средний показатель подвижных сперматозоидов — до 39,5 ± 8,6 % (p = 0,409), процент нормальных форм половых клеток увеличился до 15,1 ± 2,4 % (p = 0,409), процент фрагментации ДНК снизился до 13,8 ± 3,1 (p < 0,05). Спустя 3 недели лечения 2 пациента (10,5 %) пожаловались на задержку эякуляции, что потребовало снижения дозы препарата до 10 мг.

Обсуждение

Акт семяизвержения контролируется центральной и периферической нервными системами, при этом серотонин является важным медиатором данного процесса. Как было отмечено выше, доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка [11, 12]. Нередко на фоне приема СИОЗС часть пациентов испытывает трудности с достижением оргазма, задержанную или затрудненную эякуляцию. Это может обусловливать нарушение пассажа эякулята и создавать условия для застойных процессов не только на уровне добавочных половых желез, но и придатков яичек и семявыносящих путей.

Так, в нашем исследовании было зафиксировано незначительное уменьшение объема эякулята и концентрации сперматозоидов. Данные изменения могут быть обусловлены как нарушением эвакуаторной функции, так и снижением секреторной активности добавочных половых желез и яичек на фоне приема препарата.

H. Batainef et al. показали в эксперименте на самцах крыс, что после введения (на протяжении 60 дней) флуоксетина достоверно снижались уровни сывороточного тестостерона и фолликулостимулирующего гормона у экспериментальных животных. Патогистологическое исследование семенных канальцев показало уменьшение концентрации первичных, вторичных сперматоцитов и сперматид. Также снизилось число беременностей у самок-партнеров [17].

Исходя из данных экспериментальной работы, снижение концентрации сперматозоидов может быть обусловлено как гаметотоксическим эффектом антидепрессанта, так и гормон-опосредованным ингибированием сперматогенеза на фоне уменьшения концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и снижения уровня интратестикулярного тестостерона.

В работах K. Kiran и C. Curti в условиях in vitro был продемонстрирован выраженный токсический эффект флуоксетина на сперматозоиды. Авторы сделали вывод, что данный механизм опосредован воздействием на синтез АТФ митохондрий сперматозоидов путем ингибирования окислительного фосфорилирования. Как следствие, снижение жизнеспособности и энергетического баланса клетки приводит к функциональным изменениям, проявляющимся в недостаточности жгутикового аппарата половой клетки [18, 19]. Опираясь на экспериментальные данные, ухудшение качественных показателей (подвижности и морфологии) эякулята через 6 недель после приема флуоксетина мы связываем с прямым сперматотоксическим действием препарата.

Результаты нашего клинического исследования подтверждаются данными мировой литературы. Так, М. Safarneiad указал на снижение параметров спермограммы и увеличение числа одно- и двуцепочечных разрывов молекулы ДНК сперматозоидов у мужчин, получавших терапию СИОЗС в связи с депрессией. Автор отметил, что в контрольной группе фертильных волонтеров, принимавших СИОЗС, были зафиксированы падение концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов. При этом степень тяжести изменений спермограммы коррелировала с продолжительностью приема антидепрессанта [20].

В нашей работе динамика уровня фрагментации ДНК отрицательно коррелировала с изменениями показателей подвижности и морфологии сперматозоидов. Число сперматозоидов с поврежденной структурой ДНК увеличилось после терапии СИОЗС. Возможно, это является следствием прямого повреждающего действия на липополисахаридную мембрану половой клетки и нарушения связей протамино-гистонного компонента цепей ДНК.

Наше наблюдение показало, что негативные изменения со стороны сперматогенеза после приема флуоксетина имели обратимый характер. Через 3 месяца после отмены препарата показатели эякулята улучшились и практически вернулись к исходным значениям. Подобные результаты были получены в исследовании C. Tanrikut, где отмечено улучшение качества спермы через 1 и 2 месяца после отмены СИОЗС [21].

Более того, мы зарегистрировали, что средний показатель ДНК-фрагментации сперматозоидов достоверно снизился на 14,8 % в сравнении с исходными значениями. Данный факт мы связали с нивелированием стрессового компонента и улучшением психоэмоционального фона наблюдаемых пациентов.

Заключение

Таким образом, СИОЗС оказывают негативное влияние на сперматогенез и фертильность мужчины в процессе их использования. Наиболее выраженные изменения зафиксированы в отношении качественных показателей эякулята и целостности структуры ДНК половых клеток. Через 3 месяца после отмены препарата отмечается возврат показателей к исходным значениям. Кроме того, после отмены терапии зарегистрирован более низкий процент фрагментации ДНК сперматозоидов, что имело положительную корреляцию с динамикой симптомов депрессии.

Результаты работы демонстрируют, что коррекция психоэмоциональных расстройств положительно влияет на фертильный потенциал мужчины. Этот факт должен учитываться при ведении пар с бесплодием. Необходимо информировать пациентов о временных побочных эффектах использования СИОЗС, особенно в случае планирования беременности. Требуются дальнейшие исследования для оценки влияния использования СИОЗС в лечении бесплодных мужчин с депрессией.

About the authors

Maksim N. Korshunov

Central State Medical Academy;
Russian-German Centre of Reproduction and Clinical Embriology

Author for correspondence.
Email: m_korshunov@bk.ru
MD, PhD, associate professor, Department of Urology Russian Federation

Ekaterina S. Korshunova

National Medical Research Radiological Center;
Research Institute of Health Organization and Health Management

Email: e_korshunova@mail.ru
MD, PhD, senior research fellow Russian Federation

References

Supplementary files