BOTULINUM TOXIN THERAPY IN UROLOGY. HISTORICAL ASPECTS

Grigoriy G. Krivoborodov; Кривобородов Григорий Георгиевич; Igor V. Kuzmin; Кузьмин Игорь Валентинович; Margarita N. Slesarevskaya; Слесаревская Маргарита Николаевна; Nikolay S. Efremov; Ефремов Николай Сергеевич; Alina A. Gontar; Гонтарь Алина  Андреевна

doi:10.17816/uroved633370

BOTULINUM TOXIN THERAPY IN UROLOGY. HISTORICAL ASPECTS

Authors: Krivoborodov G.G.¹, Kuzmin I.V.², Slesarevskaya M.N.³, Efremov N.S.¹, Gontar A.A.¹
Affiliations:
1. Pirogov Russian National Research Medical University
2. Academiciаn I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
3. Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
Section: Reviews
URL: https://journals.eco-vector.com/uroved/article/view/633370
DOI: https://doi.org/10.17816/uroved633370
ID: 633370

Cite item

Abstract

The review article shows the main stages of studying botulinum toxin and its use in medicine. The possibilities of using botulinum toxin for the treatment of urological patients are described in detail. The most significant studies related to the use of botulinum toxin in patients with neurogenic detrusor overactivity, idiopathic overactive bladder, detrusor-sphincter dyssynergia, chronic pelvic pain, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and premature ejaculation are presented.

Keywords

Botulinum toxin therapy, botulinum toxin, detrusor overactivity, overactive bladder, detrusor-sphincter dyssynergia

Full Text

Введение

Ботулинотерапия - применение с лечебной целью ботулинического токсина (БТ). Последний представляет собой белок, который вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum и обладает мощным нейротоксическим действием. Этот эффект обусловлен способностью БТ блокировать высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из синаптических везикул и тем самым нарушать передачу импульсов от нервных окончаний к мышцам. БТ является одним их наиболее сильных природных ядов. Существует 8 различных серотипов БТ, кодируемых литерами A, B, C, D, E, F, G и H. Наиболее широко в разных областях медицины применяется БТ типа А (БТ-А), а именно три его субтипа - онаботулотоксин (онаБТ-А), абоботулотоксин (абоБТ-А) и инкоботулотоксин (инкоБТ-А).

История изучения ботулинического токсина

Человечество знакомо с БТ с доисторических времен. Часто условия хранения пищевых продуктов способствовали развитию Clostridium botulinum. Несмотря на многие случаи смертельных отравлений, наличие связи между ними и потреблением пищи в древние века не осознавали. Сообщения о пищевых отравлениях многократно участились в конце XVIII-начале XIX веков. Причиной этому стало снижение гигиенических стандартов производства и хранения продуктов питания во время наполеоновских войн. Число случаев смертельных пищевых отравлений особенно возросло в южной Германии, в наибольшей степени пострадавшей от боевых действий. Проблема пищевых отравлений достигла такого уровня, что правительственные чиновники провели специальное расследование и в своем отчете в июле 1802 года предупредили о «вреде потребления копченой кровяной колбасы» [1]. К изучению пищевых отравлений подключились сотрудники Тюбингенского университета. Старший преподаватель медицинского факультета Вильгельм Готфрид фон Плуке (Wilhelm Gottfried Ploucquet, 1744–1814) предположил, что за отравления ответственен неизвестный яд животного происхождения, а профессор медицины Иоганн Генрих Фердинанд Аутенрит (Johann Heinrich Ferdinand von Autenrieth, 1772–1835) иницировал обращение к правительству с просьбой собрать отчеты окружных врачей о всех случаях пищевых отравлений. Свой отчет отправил и 29-летний Юстинус Кернер (Justinus Kerner) (1786-1862), причем его сообщение было признано настолько значимым, что было опубликовано в виде научной статьи [2]. Ю. Кернер продолжил исследования пищевых отравлений и пришел к выводу, что они развиваются из-за некоего потенциально смертельного токсина, который присутствует в испорченных мясных продуктах. Он предположил, что токсин активен в анаэробных условиях, нарушает нервную проводимость в скелетных мышцах, угнетает функцию парасиматической нервной системы и может приводить к летальному исходу даже в очень малых дозах [3]. Более того, Кернер предвосхитил появление ботулинотерапии, предположив, что из-за паралитических свойств этого токсина его можно использовать для лечения заболеваний, проявляющихся двигательными расстройствами, например, хореи [3].

В Российской империи в XIX веке также неоднократно описывались случаи отравления, сходные с ботулизмом, но их связывали с употреблением в пищу рыбы. Первое детальное исследование этих случаев в России сделал Э. Ф. Зенгбуш (1807 — 1867). Он опубликовал в 1844 году статью «О рыбьем яде», в которой обобщил случаи отравлений рыбой, клинические проявления которых были сходны с ботулизмом.

Важным научным этапом в изучении ботулизма стало открытие в 1895 году бактерий, продуцирующих БТ. 14 декабря 1895 года в небольшой бельгийской деревне Эллезель произошло массовое отравление 34 человек, 3 из которых скончались. У всех пострадавших были симптомы ботулизма (мидриаз, диплопия, дисфагия, дизартрия с последующим нарастанием двигательных нарушений) [4]. Источником отравления посчитали некачественную ветчину, которую отправили на иссследование бактериологу Эмилю ван Эрменгему (Emile Van Ermengem) (рис. 1). При микробиологическом исследовании тканей погибших и продукта, который они ели, ван Эрменгему удалось обнаружить анаэробные грамположительные палочковидные бактерии, которые были названы Bacillus botulinus (от лат. botulus - колбаса). Результаты своего открытия ван Эрменгем опубликовал в 1897 году [5].

Рис. 1 Эмиль ван Эрменгем (1851-1932)

Fig. 1. Emile Van Ermengem (1851 - 1932)

В 1910 году немецкий микробиолог Юлиус Лейхс (Julius Leuchs) выявил наличие разных штаммов Bacillus botulinus [6], а в 1919 году Джиорджина Берк [Georgina Burke] предложила обозначать их как тип А и тип В [7]. В конце 1910-х — начале 1920-х годов значительные усилия прилагались для изучения механизма биологического действия БТ. В 1924 году было установлено, что БТ вызывает полную курареподобную блокаду окончаний двигательных нервов в поперечно-полосатых мышцах, вызывая их паралич [8]. Было также выявлено раннее поражение диафрагмальных мышц, что приводило к угнетению дыхания и смерти. В том же 1924 году по предложению бактериолога Иды Бенгстрем (Ida Bengstrom) название возбудителя ботулизма Bacillus botulinus было изменено на Clostridium botulinum (от греческого слова «клостер» - веретено).

Применение ботулинического токсина в медицине

Существенный прогресс в исследовании ботулизма произошел во время Второй мировой войны, когда изучали как возможность использования БТ в качестве биологического оружия, так и способы защиты от него. Американские исследователи Карл Ламанна (Carl Lamanna) и Ричард Дафф (Richard Duff) разработали метод получения и кристаллизации БТ, а Эдвард Шанц (Edward J. Schantz) предложил технологию получения очищенного БТ в объеме, достаточном для использования в клинических исследованиях.

В 1949 году были опубликованы результаты исследований английского фармаколога Арнольда Бургена (Arnold Burgen, 1922-2022), установившего, что паралитический эффект БТ обусловлен его воздействием на нервно-мышечные синапсы за счет блокирования высвобождения ацетилхолина [9]. В 1964 году американский невролог Дэниел Дракман (Daniel B. Drachman, 1932-2022) впервые продемонстрировал в эксперименте, что инъекции БТ-А могут вызывать мышечную слабость и атрофию мышц [10]. Результаты исследования Д. Дракмана привлекли внимание профессора-офтальмолога Алана Скотта (Alan Scott, 1932-2021) (рис.2), занимавшегося лечением косоглазия. В 1973 году он представил результаты экспериментальных исследований, в которых показал, что введение БТ в экстраокулярные мышцы приводит к снижению их тонуса [11]. В 1980 году А. Скотт опубликовал результаты исследования, в котором участвовали 67 пациентов с косоглазием и у которых введение БТ в определенные мышечные волокна глаза сопровождалось значимым клиническим эффектом [12]. В дальнейшем, в 1980-х годах, А. Скотт и его коллеги показали, что инъекции БТ в лицевые мышцы также эффективны при лечении блефароспазма и гемифациального спазма.

Рис. 2. Алан Скотт (1932-2021).

Fig. 2. Alan Scott (1932-2021)

Результаты проведенных исследований послужили основанием для регулирующих органов признать БТ в качестве лекарственного препарата. 29 декабря 1989 году БТ-А был одобрен FDA для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В последующем показания для применения БТ были существенно расширены и он стал использоваться для лечения мигрени, аксиллярного гипергидроза, спастичности конечностей, мышечной дистонии, а также в косметологии.

Применение ботулинического токсина в урологии

Первое сообщение о применении БТ для лечения урологических заболеваний относится к 1988 году. В этом году Деннис Дикстра (Dennis Dykstra) с коллегами опубликовали результаты исследования эффективности инъекций онаБТ-А в наружный уретральный сфинктер у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией, развившейся вследствие спинальной травмы [13]. Через 12 лет, в 2000 году, швейцарские исследователи из Цюрихского университета показали эффективность внутридетрузорных инъекций онаБТ-А у 31 больного с повреждением спинного мозга и нейрогенной детрузорной гиперактивностью (НДГ) [14]. Применение онаБТ-А в дозах 200 и 300 Ед сопровождалось увеличением максимальной емкости мочевого пузыря и значительным снижением максимального детрузорного давления в фазу опорожнения. Продолжительное время возможности ботулинотерапии изучали именно у пациентов с НДГ [15, 16]. В 2005 году опубликованы результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности внутридетрузорных инъекций онаБТ-А (200 или 300 ЕД) у больных с ургентным недержанием мочи, вызванном НДГ [16]. Использование онаБТ-А сопровождалось существенным снижением числа эпизодов недержания мочи, увеличением максимальной цистометрической емкости и улучшением качества жизни по сравнению с контрольной группой. Результаты проведенных в дальнейшем клинических исследований III фазы [17; 18], в которых принял участие 691 пациент с НДГ, развившейся вследствие спинальной травмы или рассеянного склероза, подтвердили эффективность и безопасность онаБТ-А, причем оптимальной для применения у данной категории больных была признана доза 200 Ед. Эти результаты послужили основанием для FDA одобрить в августе 2011 года применение онаБТ-А в дозе 200 Ед для лечения недержания мочи, вызванного НДГ, при неэффективности или неудовлевторительной переносимости антихолинергической терапии. В 2022 году на основании результатов многоцентровых клинических исследований III фазы CONTENT1 и CONTENT2, в которых приняли участие 485 больных [19], во многих странах мира, в том числе и в России, были получены одобрения регуляторных органов на использование у больных нейроурологического профиля абоБТ-А в дозах 600 Ед и 800 Ед. Показанием для назначения препарата является ургентное недержание мочи вследствие НДГ, развившейся у больных со спинальной травмой или рассеянным склерозом, выполняющих периодическую катетеризацию мочевого пузыря [20].

О первом опыте ботулинотерапии при идиопатической детрузорной гиперактивности (ИДГ) и ургентном недержанием мочи сообщили P. Radziszewski et al. в 2001 году [21]. В 2007 году были опубликованы результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором сравнивали эффективность 200 ЕД онаБТ-А и плацебо у пациентов с ИДГ [22]. У больных, которым выполняли внутрипузырные инъекции онаБТ-А, отмечено значимое снижение частоты мочеиспусканий и выраженности ургентного недержания мочи, что сопровождалось повышением максимальной цистометрической емкости. В 2010 году представлены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивали результаты применения нескольких доз онаБТ-А (50, 100, 150, 200 и 300 ЕД) и плацебо у 313 пациентов с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем (ГМП), рефрактерным к стандартной антихолинергической терапии [23]. Использование онаБТ-А независимо от дозы препарата показало существенное преимущество над плацебо, при этом по соотношению эффективности и безопасности оптимальной была признана доза онаБТ-А 100 ЕД. О целесообразности применения онаБТ-А в дозе 100 ЕД при идиопатическом ГМП свидетельствовали также результаты других клинических исследований [24-28]. Полученные данные послужили для FDA основанием для одобрения в январе 2013 г. использования онаБТ-А в дозе 100 ЕД у больных с идиопатическим ГМП. Впоследствии применение онаБТ-А в указанной дозе для лечения пациентов с ГМП было одобрено регуляторными органами и других стран, в том числе России, и включено в клинические рекомендации по лечению недержания мочи. В настоящее время ботулинотерапия получило широкое распротранение в клинической практике как эффективный и хорошо переносимый метод лечения нейрогенной и ненейрогенной ГМП [29].

В урологии ботулинотерапия впервые была применена у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией еще в 1988 [13]. Однако первое рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности БТ у таких пациентов было завершено только в 2005 году [30]. В нем сравнивали эффективность онаБТ-А в дозе 100 ЕД и плацебо, которые вводили трансперинеально в наружный уретральный сфинктер 86 больным рассеянным склерозом. Через 30 дней после инъекции у пациентов, получавших онаБТ-А, отмечено увеличение объема мочеиспусканий, снижение максимального детрузорного давления и детрузорного давления открытия, однако различий в объеме остаточной мочи зарегистрировано не было. В дальнейшем было проведено несколько наблюдательных исследований, показавших эффективность у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией трансуретральных, трансректальных или трансперинеальных инъекций онаБТ-А в дозе 100 ЕД в наружный уретральный сфинктер [31-34]. В некоторых из этих исследований у больных с травмой спинного мозга после инъекций онаБТ-А было выявлено снижение объема остаточной мочи, что не было отмечено ранее у пациентов с рассенным склерозом. В целом результаты проведенных исследований по оценке эффективности БТ у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией носят противоречивый характер, что связано, по-видимому, с различиями в дизайне исследований, характеристиках участвовавших в них больных и технике инъекций. Эти обстоятельства ограничают более широкое использование БТ у данной категории пациентов и требуют проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Первое сообщение об использовании БТ для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) относится к 2003 году [35]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 30 мужчинам с симптоматической ДГПЖ выполняли трансперинеальные инъекции онаБТ-А в дозе 200 ЕД или плацебо. Через 2 месяца у пациентов, которым вводили онаБТ-А, отмечено существенное клиническое улучшение. В многоцентровом 12-недельном клиническом исследовании II фазы сравнивали эффективность и безопасность трансректальных инъекций онаБТ-А в дозах 100 и 300 ЕД у 134 пациентов с ДГПЖ [36]. Положительный эффект был отмечен у 73% больных в группе 100 ЕД и 81% - в группе 300 ЕД. При этом достоверных изменений объема простаты и уровня ПСА не выявлено.

Результаты первых исследований были весьма многообещающими, что послужило основанием для проведения двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 492 больных ДГПЖ [37, 38]. В иследовании M. Marberger et al. (2013) инъекции онаБТ-А в простату выполняли трансперинеально и трансректально в дозах 100, 200 и 300 ЕД, а в исследовании K.T. McVary et al. (2014) - только трансректально и только в дозе 200 ЕД. В обоих исследованиях после инъекций онаБТ-А было отмечено значительное клиническое улучшение по сравнению с исходным уровнем, однако неожиданно не было отмечено различий между группами лечения и плацебо. Выполненный впоследствии мета-анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований также подтвердил наличие выраженного эффекта плацебо [39]. Таким образом, с точки зрения доказательной медицины отсутвовали подтверждения эффективности БТ у больных ДГПЖ, вследствие чего данный метод лечения не включен в клиническпе рекомендации. В то же время интерес к применению БТ при ДГПЖ сохраняется, о чем свидетельствует проведение в последние годы ряда исследований в этом направлении [40, 41].

В 2004 году опубликованы результаты первого исследования, посвященного возможности применения внутрипузырной ботулинотерапии у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом (СБМП/ИЦ) [42]. Всего в исследовании приняли участие 13 больных (все - женщины), 7 из которых для инъекций в подслизистый слой стенки мочевого пузыря использовали абоБТ-А, а 6 - онаБТ-А. Уже через 5-7 дней после инъекций пациенты отмечали снижение выраженности болей, а средняя продолжительность эфекта составила 3,7 мес. Полученные обнадеживающие результаты дали старт ряду других исследований в этом направлении. А. Giannantoni et al. (2006) [43] достигли положительного результата у 85,7% больных с СБМП/ИЦ, которым выполняли инъекции онаБТ-А в дозе 200 ЕД в подслизистый слой мочепузырного треугольника и тело мочевого пузыря. Эффективность ботулинотерапии была отмечена у больных как с неязвенными, так и язвенными формами СБМП/ИЦ [44], при инъекциях только в область мочепузырного треугольника [45], а также в комбинации с гидродистензией мочевого пузыря [46].

Первое двойное-слерое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности ботулинотерапии у больных с неязвенными формами СБМП/ИЦ, рефрактерного к стандартной терапии, было завершено в 2016 году [47]. В иследовании приняли участие 60 пациентов, рандомизированные в две группы по 30 человек, которым выполняли субуротелиальные инъекции соответственно онаБТ-А в дозе 100 ЕД и плацебо. При обследовании через 8 недель у пациентов основной группы по сравнению с контролем отмечено значимое уменьшение выраженности болевого синдрома и повышение максимальной цистометрической емкости. Эффективность дозировки онаБТ-А 100 Ед в лечении больных с СХТБ/ИЦ была подтверждена и в дальнейших исследованиях [48]. В настоящее время ботулинотерапия включена многими урологическими ассоциациями в клинические рекомендации по лечению СБМП/ИЦ [49, 50].

Эффективность ботулинотерапии при лечении больных с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) впервые была отмечена в 2000 году в небольшом исследовании, показавшем уменьшение болей в предстательной железе и уретре после трансуретральных инъекций онаБТ-А в дозе 200 ЕД в околосфинктерную область [51]. В другом исследовании положительный эфект был достигнут после инъекций онаБТ-А в дозе 100 ед. в мышцы промежности [52]. При сочетании ХП/СХТБ и нарушения оттока мочи из мочевого пузыря хорошие результаты получены при введении онаБТ-А в дозе 100 Ед в наружный уретральный сфинктер [53]. Результаты первого двойного-слепого плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности ботулинотерапии у больных ХП/СХТБ, рефрактерного к традиционной медикаментозной терапии, были опубликованы в 2015 году [54]. Больным выполняли трансуретральные инъекции онаБТ-А в дозе 100 ЕД или плацебо в предстательную железу. У больных основной группы отмечено значимое уменьшение болей, снижение частоты мочеиспусканий и улучшение качества жизни по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании трансректальный путь введения БТ в простату у больных ХП/СХТБ сопроводлася лучшими клиническими результатами, чем трансуретральный [55].

Первое сообщение о применении БТ у женщин с синдромом хронических тазовых болей (СХТБ) вследствие гипертонуса тазовых мышц относится к 2004 году. S.K. Jarvis et al. установили, что введение онаБТ-А в дозе 40 Ед m. levator ani приводило к уменьшению выраженности болей [56]. В 2006 году опубликованы результаты первого двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности БТ у данной категории больных [57]. Женщинам, которым выполняли инъекции онаБТ-А в дозе 80 Ед в тазовую диафрагму, отмечали не только снижение болей по сравнению с контрольной группой, но и уменьшение выраженности диспареунии и улучшение сексуальной функции по сравнению с группой плацебо.

В последние годы большой интерес привлекают возможности ботулинотерапии у больных с эректильной дисфункцией, плохо или неподдающейся стандартному лечению. Результаты рандомизированных контролируемых [58-60] и неконтролируемых [61, 62] клинических исследований показали эффективность однократных интракавернозных инъекций БТ-А у таких больных онаБТ-А в дозах 50 и 100 ЕД, абоБТ-А в доза 250 и 500 ЕД и инкоБТ-А в дозе 100 ЕД, что позволяет рассматривать данный метод лечения как весьма перспективный.

Изучаются возможности применения ботулинотерапии при лечении преждевременной эякуляции. E.C. Serefoglu et al. в 2010 году [63], сообщили об эффективности у данных пациентов инъекций БТ в m. bulbospongiosus. Однако в дальнейших исследованиях, в том числе выполненных в последние годы, получены не столь однозначные результаты [64, 65], так что вопрос об эфективности ботулинотерапии у больных с преждевременной эякуляцией остается открытым.

Заключение

История развития ботулинотерапии является уникальным событием в клинической медицине и фармакологии. Один из наиболее опасных токсинов оказался чрезвычайно эффективным и в то же время относительно безопасным лекарственным средством для лечения большого числа заболеваний. В настоящее время БТ присутствует в арсенале врачей разных специальностей, в том числе и урологов. Лечебные возможности БТ в урологии продемонстрированы в многочисленных исследованиях, обеспечивая надежную доказательную базу для его клинического использования. Наиболее широкое применение ботулинотерапия нашла при лечения детрузорной гиперактивности и ГМП, однако потенциальные возможности этого метода лечения значительно шире. Требуется дальнейшие исследования для изучения эффективности и безопасности БТ при лечении пациентов с хронической тазовой болью, детрузорно-сфинктерной диссинергией, ДГПЖ, эректильной дисфункцией, преждевременой эякуляцией и другими заболеваниями, при которых ботулинотерапия может оказаться весьма полезной.

×