A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the efficacy and safety of systemic enzyme therapy as part of comprehensive treatment in patients with exacerbation of chronic recurrent cystitis. Preliminary results

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) охватывают широкий спектр клинических и патологических состояний/заболеваний, поражающих различные отделы мочевыделительной системы. Каждое заболевание может иметь свою этиологию, эпидемиологию, клиническое течение, локализацию, наличие или отсутствие системной воспалительной реакции. Эти различия имеют решающее значение, поскольку они существенно влияют на прогноз течения заболевания, диагностику, лечение и профилактику.

Согласно действующей классификации ИМП рецидивирующий хронический цистит может относиться как к неосложненной, так и к осложненной инфекции нижних мочевых путей и характеризоваться минимум двумя обострениями в течение полугода или тремя обострениями в течение года [1]. По новой классификации ИМП, которая предложена в 2025 г. в Клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов, рецидивирующий цистит — это локализованная ИМП без признаков/симптомов системной воспалительной реакции организма. Локализованную рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей (РИМП) можно лечить в амбулаторных условиях, более сложную системную ИМП, которая требует углубленного обследования и внутривенного лечения противомикробными препаратами, — в условиях стационара.

Обострение рецидивирующего цистита характеризуется: частыми и болезненными мочеиспусканиями, ургентностью, болью в надлобковой области, без признаков/симптомов системной инфекции.

К факторам риска развития рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей (РИНМП) и их обострений относятся такие группы пациентов, как дети, пожилые и ослабленные люди, заболевание предстательной железы, беременность, опущение тазовых органов, анатомические или функциональные аномалии мочевыводящих путей, постоянные мочевые катетеры, камни, опухоли мочевого пузыря, неврологические заболевания, наличие остаточной мочи, обструктивный фактор, использование антибиотиков ранее, рост резистентных микроорганизмов, состояние иммунного статуса, как общего, так и местного [2, 3]. При лечении РИНМП важно учитывать факторы риска, которые могут предрасполагать пациентов к тяжелому клиническому течению или неэффективности терапии [4].

ИМП является распространенной причиной обращения за медицинской помощью и назначения антимикробных препаратов. Около 60% женщин испытают по крайней мере один эпизод ИМП в своей жизни, а 30–40% — страдают РИМП. Последние связаны со значительным снижением качества жизни с последующим экономическим обременением на здравоохранение в целом и на отдельных, конкретных лиц [5]. В США расходы на лечение РИМП оцениваются более чем в 2 млрд долларов в год [6].

Микроскопия и определение чувствительности микроорганизмов мочи считались диагностическим золотым стандартом на протяжении десятилетий, несмотря на известную неоптимальную диагностическую точность этих исследований [7, 8]. Перспективные молекулярные исследования, включая технологии полного генома и метагеномного секвенирования, в сочетании с улучшенным пониманием микробиома мочевыводящих путей, могут улучшить диагностику, но они пока не одобрены для использования в клинической практике [9, 10].

Первая линия терапия РИНМП — антибактериальная. Комплексная терапия включает вагинальный эстроген у женщин в постменопаузе, морс/сок клюквы, и иммуноактивную профилактику. В клинических рекомендациях, представленных разными странами, по вопросу комплексного лечения и профилактики РИНМП нет единого мнения, что и побудило нас к проведению научного исследования.

Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности препарата Вобэнзим, по сравнению с плацебо, в составе комплексной терапии у пациенток с обострением хронического рецидивирующего неосложненного цистита.

МЕТОДЫ

Под руководством академика РАН, профессора Д.Ю. Пушкаря была спланирована и проведена IV фаза клинического исследования, в соответствии с критериями Надлежащей клиниченской практики (Good Clinical Practice, GCP): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Вобэнзим (ЛП-№ (002667)-(РГ-RU) от 30.06.2023), таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой, производства Мукос Эмульсионс ГмбХ (Германия) в составе комплексной терапии у пациенток с обострением хронического рецидивирующего неосложненного цистита (ХРНЦ).

В исследовании приняли участие 20 центров на территории Российской Федерации. Пациентки от 18 до 50 лет включительно с неосложненным рецидивирующим циститом без факторов риска были отобраны в исследование в соответствии с наличием верифицированного диагноза: ХРНЦ, при обострении, сопровождающийся двумя или более симптомами (боли в нижнем отделе живота при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, ложные позывы, недержание мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, жжение при мочеиспускании), лейкоцитурией по данным общего анализа мочи; наличие бактериурии ≥10³ КОЕ/мл по результатам скрининга; отрицательный результат теста на беременность у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. В обязательном порядке все претенденты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Пациенток не включали в исследование в случае наличия противопоказаний и непереносимости применяемой терапии, при наличии анатомо-функциональных нарушений мочевых путей, других острых поражений мочеполовой системы и тяжелых, декомпенсированных или нестабильных сопутствующих заболеваний. Применение любых других препаратов и медицинских манипуляций, непредусмотренных протоколом, не производилось. Пациентки досрочно прекращали участие в исследовании в случае нарушения протокола, при обнаружении резистентности возбудителя к применяемому антибактериальному препарату и при развитии рецидива в период терапии.

Всего в исследовании было запланировано 7 визитов для каждой пациентки. Продолжительность исследования составила не менее 210 и не более 219 дней. Из 640 пациенток, прошедших скрининг, 638 женщин были рандомизированы на две группы: группа I (Вобэнзим) — 320, группа II (Плацебо) — 318 женщин с РИНМП. В группах возраст пациенток находился в интервале 20–49 лет включительно (в среднем 31,58 года в группе I, 33,06 года в группе II; p = 0,194), рост — 153–178 см включительно (в среднем 167,52 см в группе I, 166,03 см в группе II; p = 0,300), вес — 48,0–86,0 кг включительно (в среднем 62,99 кг в группе I, 64,73 кг в группе II; p = 0,206). Cравнительный анализ не выявил статистически значимых различий между группами (p > 0,05), что говорит о сопоставимости групп для анализа.

Режим приема терапии: по 5 таблеток исследуемого препарата Вобэнзим или плацебо 3 раза в день, не менее чем за 30 мин до еды и не менее чем через 2 ч после еды, не разжевывая, запивая 200 мл воды в течение 12 нед. Сопутствующая терапия: фосфомицина трометамол 3 г, гранулы для приготовления раствора для приема внутрь, в дозе 3 г, прием в течение 2 сут согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

Критерии первичной оценки эффективности

Проведена сравнительная оценка частоты развития повторного обострения ХРНЦ (в процентах) в течение периода последующего наблюдения после окончания терапии в группе, получавшей исследуемый препарат по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Статистические методы

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета Statistica (10.0 или выше) и SPSS Statistics (17.0 или выше). Для анализа параметров эффективности и безопасности применяли методы описательной статистики (объем выборки, среднее значение, стандартное отклонение, максимальное значение, минимальное значение). Для сравнительного анализа показателей эффективности, описываемых количественными переменными (сравнение между группами и динамика внутри групп), применяли методы параметрической или непараметрической статистики (в зависимости от результатов теста на нормальность распределения). Для оценки различий в частоте наступления событий использовали тесты хи-квадрат с поправкой Йейтса, а в случае его неприменимости (значение в одном из полей четырехпольной таблицы меньше 5) — двусторонний точный тест Фишера. Различия считали значимыми при уровне p < 0,025 (односторонний для первичного критерия эффективности) и при уровне p < 0,05 (двусторонний для вторичных критериев эффективности).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Гипотеза исследования состояла в том, что применение препарата Вобэнзим в составе комплексной терапии ХРНЦ позволит снизить частоту развития повторного обострения заболевания в течение периода последующего наблюдения, при этом используется двухсторонний тест:

$H_0:P_T=P_P; H_A:P_T\ne P_P$,

где P_Т — частота развития повторного обострения ХРНЦ (в процентах) в течение периода последующего наблюдения в группе, принимавшей препарат Вобэнзим в составе комплексной терапии; P_Р — частота развития повторного обострения ХРНЦ (в процентах) в течение периода последующего наблюдения в группе, принимавшей плацебо в составе комплексной терапии.

В группе исследуемого препарата повторное обострение ХРНЦ наблюдалось у 12,50% пациенток. В группе плацебо повторное обострение ХРНЦ наблюдалось у 24,53% пациенток, p = 0,00014 (табл. 1, рис. 1).

 

Таблица 1. Результаты оценки первичного критерия эффективности терапии

Группа терапии	Количество рецидивов	Общее количество пациенток	Доля рецидивов, %	95% доверительный интервал	Значение p*
Вобэнзим	40	320	12,50	9,32–16,57	0,00014
Плацебо	78	318	24,53	20,12–29,54

Примечание. *Критерий хи-квадрат с поправкой Йейтса.

 

Рис. 1. Частота развития рецидивов основного заболевания в группах исследования. Данные представлены в виде процента и его 95% доверительного интервала.

 

При сравнительном анализе были выявлены статистически значимые различия между группами в частоте развития повторного обострения ХРНЦ в течение периода последующего наблюдения.

В группе пациенток, у которых наблюдался рецидив основного заболевания в течение исследования, было зарегистрировано 29 нежелательных явлений (4 — в группе Вобэнзим, 25 — в группе Плацебо) у 16 женщин, или 2,5% общего количества пациенток. Из них 4 женщины имели условную связь с препаратами исследования (3 — в группе Вобэнзим, 1 — в группе Плацебо), 25 имели сомнительную связь (1 — в группе Вобэнзим, 24 — в группе Плацебо). Все нежелательные явления были легкой степени тяжести и выражались в виде головной боли, тошноты, острого ринита, а также лабораторными изменениями в общем анализе мочи — лейкоцитурия, бактериурия, эритроцитурия. Нежелательные явления не требовали оказания экстренной или специализированной медицинской помощи пациенткам.

ОБСУЖДЕНИЕ

Для оптимизации общепринятых комплексных методов лечения и профилактики РИНМП, воздействия на основные патогенетические звенья заболевания в исследовании нами предложено использовать энзимотерапию препаратом Вобэнзим. В 1954 г. М. Вольф и К. Рансбергер разработали системную энзимотерапию, которая обладает доказанной высокой эффективностью и безопасностью, при минимальном уровне побочных эффектов, способностью предупреждать или устранять побочные эффекты основной терапии, а также усиливать действие антибактериальных препаратов [11]. В своем составе препарат Вобэнзим имеет действующие вещества: панкреатин 300 прот. Ед (100 мг), папаин 90 FIP Ед (18 мг), рутозида тригидрат 50 мг, бромелайн 225 FIP Ед (45 мг), трипсин 360 FIP Ед (12 мг), липаза 34 FIP Ед (10 мг), амилаза 50 FIP Ед (10 мг), химотрипсин 300 FIP Eд [12].

Фундаментальные работы по применению препарата Вобэнзим в различных областях медицины показали, что активные энзимы уменьшают инфильтрацию интерстиция тканей плазматическими белками, улучшают реологические свойства крови, микроциркуляцию и трофику тканей за счет активации фибринолиза и уменьшение образования микротромбов. Вобэнзим оказывает прямое воздействие на медиаторы воспаления, уменьшает отек тканей, что способствует улучшению кровоснабжения, уменьшению ишемии ткани и имеет большое значение для эффективности комплексной терапии при хроническом рецидивирующем инфекционно-воспалительном процессе в мочевом пузыре^[*]. В экспериментальных работах отечественные авторы показали разрушающее влияние препарата Вобэнзим на биопленки, что приводит к статистически достоверной эрадикации возбудителя, повышая ее более чем в 11 раз по сравнению с терапией без препарата. Энзимотерапия препятствует рубцеванию тканей, что снижает вероятность расстройства мочеиспускания [13–15].

Лекарственный препарат Вобэнзим приводит к большему увеличению числа CD4⁺, CD8⁺-лимфоцитов, функциональной активности лимфоцитов, уровня комплимента СН-100 и иммуноглобуллинов M, G, A и оказывает благотворное влияние на иммунную систему пациентов с хроническим воспалительным процессом мочеполовых органов [15].

Вышеизложенные данные дают нам основание предполагать, что Вобэнзим при неосложненном рецидивирующем хроническом воспалительном процессе в мочевом пузыре способствует разрушению биопленок, эрадикации возбудителя, купированию воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря, улучшению трофики слизистой оболочки, повышению защитных свойств организма, что в совокупности обеспечивает более длительное безрецидивное течение заболевания, тем самым повышая качество жизни пациенток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Вобэнзим, в составе комплексной терапии у пациенток с обострением ХРНЦ была доказана гипотеза о снижении частоты развития повторного обострения заболевания. Различие частоты развития рецидива основного заболевания между группами сравнения (Вобэнзим/Плацебо) составило 12%. Первичный критерий эффективности был достигнут в отношении исследуемого препарата Вобэнзим. Исследование показало клиническую эффективность и безопасность исследуемого лекарственного препарата. Пациенткам с рецидивирующим (хроническим) циститом рекомендовано назначение препарата Вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день в течение 12 нед. с целью профилактики обострений.

Ограничения настоящего исследования

В данной статье представлены результаты по первичной конечной точке и оценке безопасности у группы пациенток с рецидивом основного заболевания. Остальные параметры по клинической эффективности и безопасности будут опубликованы коллективом авторов после окончательной статистической обработки результатов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Ю.А. Куприянов — сбор данных; А.В. Зайцев — обзор публикаций; А.Н. Берников — анализ данных; Л.А. Ходырева — написание текста статьи; Д.Ю. Пушкарь — концепция исследования, научное редактирование, научное руководство. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам контрактно-исследовательской организации «ЛАБМГМУ» за методологию и организацию настоящего исследования и всем сотрудникам исследовательских центров, которые принимали участие в данном проекте.

Этическая экспертиза. Проведение исследования по Протоколу № VZM-III-08-2018, версия 1.0 от 09.07.2018 было одобрено Межвузовским комитетом по этике (протокол № 07–19 от 18.07.2019), советом по этике Минздрава России (№ 4144085-20-1/ЭС-П от 24.07.2020 и № 4244335-25-2/ЭС-П от 01.03.2023). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в данном исследовании и публикацию полученных данных в научных журналах.

Источник финансирования. Спонсор исследования Мукос Эмульсионс ГмбХ, Германия.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у ответственного за переписку автора статьи, после одобрения ведущим исследователем.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали один рецензент (член редакционной коллегии, член редакционного совета или внешний рецензент), рецензирование двойное слепое.

ADDITIONAL INFO

Authors contribution: Yu.A. Kupriyanov: data curation; A.V. Zaitsev: writing — review & editing; A.N. Bernikov: formal analysis; L.A. Khodyreva: writing — original draft; D.Yu. Pushkar: conceptualization, supervision, writing — review & editing. All authors have approved the publication version and also agreed to be responsible for all aspects of each part of the work and ensured reliable consideration of the issues related to the accuracy and integrity.

Acknowledgements: The authors express their gratitude to the staff of the contract research organization LABMGMU for their methodology and organization of the present study, as well as to all the staff of the ¬research centers who participated in this project.

Ethics approval: The study under Protocol No. VZM-III 08-2018, version 1.0 dated July 9, 2018, was approved by the Interuniversity Ethics Committee (Protocol No. 07–19 dated July 18, 2019), the Ethics Council of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 4144085-20-1/EC-P dated July 24, 2020, and No. 4244335-25-2/EC-P dated March 1, 2023. All participants provided written informed consent to take part in the study and to allow publication of the obtained data in scientific journals.

Funding sources: The study sponsor was Mucos Emulsions GmbH, Germany.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: The authors did not use previously published information (text, illustrations, data) to create this paper.

Data availability statement: The data supporting the findings of this study are available from the corresponding author upon request after being approved by the principal investigator.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved one reviewer (a member of the editorial board, a member of the editorial council, or an external reviewer), and the review was double-blind.

[*] Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вобэнзим ЛП-№ (002667)-(РГ-RU) от 30.06.2023. URL: https://www.asna.ru/product/vobenzim/instruction/?utm_referrer = https%3A%2F%2Fwww.google.com%2F.

About the authors

Yuriy A. Kupriyanov

Russian University of Medicine; Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management; Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center named after S.P. Botkin

Email: dr.kupriyanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5807-7591
SPIN-code: 5203-9824

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Andrey V. Zaitsev

Russian University of Medicine

Email: zaitcevandrew@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3044-1424
SPIN-code: 6223-5408

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Alexander N. Bernikov

Russian University of Medicine

Email: bernikov@mac.com
ORCID iD: 0000-0001-8361-585X
SPIN-code: 9288-4518

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Lyubov A. Khodyreva

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management

Author for correspondence.
Email: khodyreva60@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0751-4982
SPIN-code: 3565-5366

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Dmitry Yu. Pushkar

Russian University of Medicine; Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center named after S.P. Botkin

Email: pushkardm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6096-5723
SPIN-code: 8221-8306

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files