HYPERSENSORY BLADDER DISEASE: CONCEPT AND PATHOGENETIC BASIS

Full Text

Расстройства мочеиспускания являются одними из ведущих жалоб больных урологического профиля. Объединенные общим термином симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), они разделяются на симптомы накопления, опорожнения и постмикционные симптомы. СНМП наблюдаются при различных заболеваниях и состояниях. К наиболее распространенным нарушениям мочеиспускания относятся поллакиурия и императивные позывы на мочеиспускание (ургентность). Помимо органических (опухоли, камни и т.д.) и инфекционных поражений мочевыводящих путей самыми частыми причинами их возникновения являются гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) и синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) [1; 2]. В последнем случае нарушения мочеиспускания сочетаются с болями в мочевом пузыре. Признано, что в патогенез как ГМП, так и СБМП/ИЦ вовлечены множество факторов, причем большинство из них являются общими для этих двух состояний [3; 4]. В настоящей работе приведены данные, позволяющие рассматривать ГМП и СБМП/ИЦ, по крайней мере некоторые из их клинических форм, как проявление единого патологического процесса, в основе которого лежит повышение чувствительности мочевого пузыря. Данная концепция основана на результатах анализа эпидемиологических, клинических и патофизиологических аспектов ГМП и СБМП/ИЦ.

Терминологические аспекты ГМП и СБМП/ИЦ  

В 2002 году Международное общество по удержанию (International Continence Society, ICS) одобрило определение, согласно которому под ГМП понимается симптомокомплекс, включающий в себя императивные позывы на мочеиспускание (ургентность), с недержанием мочи или без него, обычно сопровождающийся учащением мочеиспускания в дневное и/или ночное время в отсутствие инфекционных и других явных поражений мочевого пузыря [5]. Данное определение ГМП остается актуальным и в настоящее время. Ведущим клиническим проявлением является ургентность, которая определяет выраженность остальных симптомов ГМП [6].

За последние 25 лет разными международными организациями были предложены несколько определений СБМП/ИЦ. Согласно ICS СБМП/ИЦ - это наличие боли в проекции мочевого пузыря, усиливающейся во время его наполнения и при позывах к мочеиспусканию с увеличением частоты дневных и/или ночных мочеиспусканий в отсутствии инфекции мочевыводящих путей и других явных причин появления этих симптомов [5]. Предложенные впоследствии определения данного состояния только незначительно отличались от представленного выше. Так, Европейское общество по изучению интерстициального цистита/мочепузырного болевого синдрома (International Society for the Study of IC/BPS, ESSIC) указало, что СБМП/ИЦ проявляется постоянной или рецидивирующей хронической тазовой болью, чувством давления или дискомфортом, связанных с мочевым пузырем и сопровождающихся по крайней мере еще одним  симптомом - ургентностью или поллакиурией в отсутствии других явных причин их появления [7]. Согласно Американской урологической ассоциации  СБМП/ИЦ – это неприятные ощущения (боль, давление, дискомфорт), воспринимаемые как связанные с мочевым пузырем, сочетающиеся с СНМП, длящиеся более 6 недель, при отсутствии инфекции или других явных причин их появления [8]. Европейская ассоциация урологов (ЕАУ) рассматривает СБМП/ИЦ как наличие постоянной или рецидивирующей боли, ощущаемой в области мочевого пузыря, сопровождающейся по крайней мере одним другим симптомом, таким как усиление боли при наполнении мочевого пузыря и учащением мочеиспускания в дневное и/или ночное время в отсутствие инфекции и другой явной локальной патологии. Также ЕАУ при отсутствии очевидной причины появления симптомов предложила использовать термин первичный СБМП, а при ее наличии - вторичный СБМП [9].

Необходимо отметить, что ICS еще в 2002 году, рекомендуя использование термина СБМП, не исключила и употребление термина интерстициальный цистит для пациентов с «типичными цистоскопическими и гистологическими признаками» заболевания [5]. В настоящее время термин интерстициальный цистит зачастую применяют у больных с наличием гуннеровских поражений, в то время как термин СБМП - при неязвенных формах заболевания [10].

При сравнении определений ГМП и СБМП/ИЦ отмечается их несомненная схожесть. Во-первых, оба эти состояния характеризуются как синдромы (симптомокомплексы). Во-вторых, в обоих случаях указывается на отсутствие явной причины их развития. В-третьих, очевидна схожесть их клинических проявлений.

Эпидемиология ГМП и СБМП/ИЦ

Распространенность ГМП и СБМП/ИЦ велика, оба эти состояния являются одними из ведущих причин дизурии [2]. Характерной особенностью, объединяющих ГМП и СБМП/ИЦ, является большая частота у женщин по сравнению с мужчинами. Распространенность ГМП оценивают в интервале от 15 до 20% среди всех взрослых [1; 11]. Наибольшее различие в частоте ГМП у женщин и мужчин наблюдается в возрасте до 60 лет, затем доля последних начинает увеличиваться [1]. Распространенность СБМП/ИЦ оценивают в широких пределах, что связано с использованием разных диагностических критериев СБМП/ИЦ и разной методологией проведения исcледований [12]. Чаще всего частоту СБМП/ИЦ указывают в диапазоне от 2,5% до 6,5% среди взрослых [12; 13]. Соотношение женщин к мужчинам с СБМП/ИЦ варьирует от 9 к 1 [14] до 5 к 1 [15], а женский пол рассматривается как независимый фактор риска развития СБМП/ИЦ. Учитывая данное обстоятельство, Американское урогинекологическое общество и Международная урогинекологическая ассоциация предложили даже выделить СБМП у женщин в отдельную нозологическую единицу [16].

Симптоматика ГМП и СБМП/ИЦ 

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют, что симптоматика ГМП и СБМП/ИЦ имеет много общего [17]. Ведущим клиническим проявлением ГМП является ургентность, а СБМП/ИЦ – боль в мочевом пузыре. Ургентность и боль тесно связаны между собой. Согласно рекомендациям ICS под ургентностью понимается внезапное и непреодолимое желание опорожнить мочевой пузырь [1]. В 2014 году определение ургентности было дополнено и указаны причины, по которым трудно отложить мочеиспускание, а именно ощущение давления, дискомфорт или боль [18]. В этом определении важно то, что ургентные позывы могут сопровождаться болевыми ощущениями или дискомфортом, которые являются также основными клиническими проявлениями СБМП/ИЦ [1; 7; 8].

У пациентов с гиперсенсорным фенотипом ГМП ургентность чаще всего проявляется не классическим вариантом с сильными и внезапными позывами на мочеиспускание, характерными для пациентов с детрузорной гиперактивностью нейрогенной или ненейрогенной природы. Обычно больные ощущают практически постоянную потребность в мочеиспускании из-за дискомфорта в мочевом пузыре при незначительном его наполнении с иногда возникающими резкими позывами на мочеиспускание. Ургентность наряду с болью также является ключевым симптомом СБМП/ИЦ и по своему характеру схожа с таковой у больных с гиперчувствительным мочевым пузырем. Еще одно сходство симптоматики этих двух состояний в том, что интенсивность жалоб нарастает по мере наполнения мочевого пузыря, причем для СБМП/ИЦ эта особенность даже указывается в его определении. При этом у больных с СБМП/ИЦ наблюдаются и «классические» ургентные позывы на мочеиспускание. Так, результаты исследования J.Q. Clemens et al. (2011) показали, что 60% женщин с интерстициальным циститом отмечают внезапные сильные позывы на мочеиспускание, а у 42% женщин с ГМП ургентные позывы связаны с ощущением дискомофорта, давления или боли [19]. H.H. Lai et al. (2014) обратили внимание на отсутствие значимых различий в выраженности учащения мочеиспускания и ургентности между больными с ГМП и СБМП/ИЦ [20].

Таким образом, ГМП и СБМП/ИЦ проявляются в целом схожими симптомами, оказывающие значимое влияние на психоэмоциональное состояние больных и существенно снижающие качество их жизни [21; 22].

Клиническое течение ГМП и СБМП/ИЦ

Клиническое течение ГМП и СБМП/ИЦ также имеет много общего: оно носит волнообразный характер, причем с течением времени выраженность симптоматики может изменяться как в сторону ее повышения, так и в сторону снижения [20]. Установлено, что только у 7% пациентов с СБМП/ИЦ в дебюте заболевания отмечается весь спектр последующих симптомов [23], а у 42% женщин СБМП/ИЦ манифестировало поллакиурией и ургентностью, а не болью или дискомфортом в мочевом пузыре [24]. По этой причине значительному числу пациентов с СБМП/ИЦ изначально ошибочно диагностируют ГМП. У большого количества женщин с ГМП, по некоторым данным до 50%, отмечаются длительные периоды ремиссии, причем их вероятность и продолжительность больше у пациенток без ургентного недержания мочи [25; 26]. Подобная тенденция отмечена и для женщин с СБМП/ИЦ: также примерно у 50% больных наблюдается спонтанная ремиссия средней продолжительностью 8 месяцев [27].

Патогенез ГМП и СБМП/ИЦ

Несмотря на то, что многое в механизмах возникновения ГМП и СБМП/ИЦ остается неясным, не подлежит сомнению многофакторность их патогенеза, причем ряд факторов являются общими для этих двух состояний.

Согласно современным представлениям, развитие ГМП может быть обусловлено нейрогенным, миогенным и уротелиогенным механизмами [4]. У пациентов с нейрогенным или миогенным ГМП при уродинамическом исследовании чаще всего выявляют детрузорную гиперактивность. В качестве независимого фактора риска развития ГМП рассматривают ишемию стенки мочевого пузыря [28; 29]. Данный механизм характерен для больных пожилого возраста и обусловлен склеротическими процессами в стенке мочевого пузыря, при уродинамическом исследовании у таких больных отмечается снижение растяжимости [30].

У женщин с ГМП чаще всего не выявляют детрузорной гиперактивности и уменьшения растяжимости мочевого пузыря, характерными уродинамическими наблюдениями являются повышение чувствительности мочевого пузыря и снижение его емкости [6]. Данный феномен определяют как ГМП без детрузорной гиперактивности или гиперсенсорный мочевой пузырь. Гиперсенсорный уродинамический фенотип отмечается, по разным оценкам, у 64 - 86% женщин с ГМП [6; 31]. Гиперсенсорный мочевой пузырь у большинства пациенток обусловлен уротелиогенным механизмом, в основе которого лежит повышение афферентной активности мочевого пузыря в ответ на его растяжение [32; 33]. СБМП/ИЦ также представляет собой гетерогенное заболевание и разделяется на две формы – классическую, с поражениями (язвами) Гуннера, и без них. У пациентов с неязвенной формой СБМП/ИЦ основное значение в появлении симптоматики, подобно ГМП, придается гиперафферентации мочевого пузыря [34].

Таким образом, механизм гиперсенсорности при ГМП и СБМП/ИЦ сходен и связан с патологическим усилением передачи афферентных сигналов от мочевого пузыря в ЦНС [35]. Данный процесс может быть связан со многими факторами, но в качестве основной причины повышения афферентной активности мочевого пузыря рассматривают воспаление [4; 36;  37]. У значительного числа пациентов с ГМП и СБМП/ИЦ в стенке мочевого пузыря выявляют гистологические признаки воспалительного процесса, отмечается повышение значений лабораторных маркеров системного и локального воспаления [37-39]. Более того, у пациентов с ГМП и СБМП/ИЦ отмечена корреляция между уровнем маркеров воспаления и выраженностью симптоматики [37; 39]. На системный характер воспалительного процесса указывает наличие связи СБМП/ИЦ, особенно его неязвенных форм, с развитием аутоиммунных болезней, аллергических реакций, бронхиальной астмы, воспалительных заболеваний кишечника [10; 40].

В последнее десятилетие достигнут прорыв в понимании механизма механосенсорной функции мочевого пузыря. Было установлено, что в ответ на механическое растяжение в клеточной мембране уротелиоцитов открываются особые ионные каналы семейств TRP (Transient Receptor Potential) и Piezo [41; 42]. По ним в клетку поступают ионы Ca++, что инициирует выделение из уротелиоцитов в межклеточное пространство нейромедиатора АТФ, рецепторы к которому располагаются на терминалах афферентных нервных волокон [41; 42]. Таким образом уротелий воспринимает механические стимулы, обусловленные растяжением мочевого пузыря, и преобразует их сначала в химические субстанции (нейромедиаторы), а затем и в электрические сигналы, доставляющие информацию о состоянии мочевых путей в высшие отделы ЦНС. В зависимости от интенсивности гиперсенсорной реакции клинически могут возникать разной степени выраженности ощущения наполнения мочевого пузыря, ургентность и боль, являющиеся симптомами ГМП и СБМП/ИЦ.

Гиперсенсорная болезнь мочевого пузыря

Учитывая общность симптоматики, клинического течения и патогенеза представляется целесообразным объединить гиперсенсорные фенотипы ГМП и СБМП/ИЦ и ввести новое понятие – гиперсенсорная болезнь мочевого пузыря. В это понятие не включается вторичный ГМП нейрогенной и миогенной природы, а также ГМП с детрузорной гиперактивностью и язвенные формы СБМП/ИЦ. Концепция гиперсенсорной болезни мочевого пузыря схематично представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Концепция гиперсенсорной болезни мочевого пузыря.

Fig. 1. Concept of hypersensory bladder disease.

 

Необходимо отметить, что ранее уже предпринимались попытки совместно рассматривать ГМП и СБМП/ИЦ. Так, еще в 1990 году M.I. Frazer et al. предложили использовать термин «гиперчувствительный мочевой пузырь» для обозначения идиопатического ГМП и начальной стадии интерстициального цистита [43]. Вопросу диагностики и лечения ГМП с гиперчувствительностью мочевого пузыря в отсутствие детрузорной гиперактивности были посвящены несколько публикаций на рубеже 2000-2010-х годов [44; 45].

В 2013 году Y. Homma рекомендовал использовать термин «гиперсенситивный мочевой пузырь» для описания состояний, характеризующихся «повышенной чувствительностью мочевого пузыря, проявляющейся учащением мочеиспускания, с болью в мочевом пузыре или без нее в отсутствии явной патологии, объясняющей возникновение этих симптомов» [46]. Автор подчеркивал, что ГМП и СБМП/ИЦ объединяют наличие схожих клинических проявлений, указав при этом, что термин «гиперсенситивный мочевой пузырь» описывает клиническую картину вне связи с причинами ее развития [46].

H.H. Lai et al. (2014), отметив значительное совпадение симптомов СБМП/ИЦ и ГМП, предложили концепцию «континуума синдрома гиперчувствительности мочевого пузыря» для обозначения трех ведущих клинических проявлений – боли, ургентности и ургентного недержания мочи [20]. Согласно этой концепции, существуют два патогенетически схожих, но при этом отдельных патологических состояния – ГМП и СБМП/ИЦ. Выраженность боли в мочевом при ГМП является промежуточной между СБМП/ИЦ и здоровыми, а выраженность ургентного недержания мочи при СБМП/ИЦ – промежуточной между ГМП и здоровыми. ГМП и СБМП/ИЦ располагаются на двух полюсах условного континуума и между ними располагаются различные клинические варианты, характеризующиеся разной степенью выраженности учащения мочеиспускания, ургентности, недержания мочи и боли.

Можно предложить несколько объяснений сходства симптоматики и клинического течения ГМП и СБМП/ИЦ. Согласно одному из них, пациенты страдают обоими этими недугами и имеют соответствующую симптоматику. Нельзя также исключить неправильную диагностику этих состояний, когда, например, выявленный рефрактерный ГМП на самом деле является СБМП/ИЦ [47; 48]. В то же время накапливается все больше данных, и мы придерживаемся также этой точки зрения, что сенсорные фенотипы ГМП и СБМП/ИЦ объединяют общие патофизиологические механизмы развития.

Понятие гиперсенсорная болезнь мочевого пузыря учитывает как клиническую картину, так и причину появления этих симптомов - повышение чувствительности мочевого пузыря с усилением активности афферентного звена рефлекса мочеиспускания. В этом заключается отличие данной концепции от концепций Y. Homma (2013) [46] и H.H. Lai et al. (2014) [20]. Исходя из предложенной нами модели, представляется важным вопрос: если патогенетический механизм развития одинаков, почему же тогда существуют два проявления гиперсенсорной болезни мочевого пузыря - ГМП с преобладанием расстройств мочеиспускания и СБМП/ИЦ, проявляющейся болью. Можно предположить, что это связано с наличием феномена центральной сенситизации (сенсибилизации).  Последняя представляет собой механизм усиления восприятия боли за счет повышения чувствительности нейронов ЦНС к нормальной или подпороговой афферентной стимуляции, а также снижения болевого порога (аллодинии). Другими словами, изначально «неболевые» стимулы из-за данного феномена проявляются болевыми ощущениями. Применительно к мочевому пузырю наличие центральной сенситизации приводит к тому, что обычные подпороговые неболевые сигналы от афферентных Аδ- и С-волокон, вызывающие ощущение ургентности, усиливаются в центральных ноцицептивных нейронах и становятся надпороговыми, в результате чего пациент ощущает боль в отсутствие изначальной ноцицептивной стимуляции. Иначе говоря, растяжение стенки мочевого пузыря в условиях гиперафферентации при отсутствии центральной сенситизации будет проявляться симптомами ГМП, а при ее наличии – СБМП/ИЦ (рис. 2). При этом необходимо учитывать, что выраженность центральной сенситизации может быть различной. Если она невысокая, то клиническая симптоматика может носить «промежуточный» характер, например, проявляться чувством дискомфорта или слабовыраженными болями у пациентов с ГМП. Так, по данным J.H.L. Thu et al. (2019) на наличие разной степени выраженности болевых ощущений в мочевом пузыре указали 34% пациентов с ГМП, причем у 28% больных отмечались также боли внетазовой локализации, обусловленные, по-видимому, феноменом вторичной гипералгезии на фоне центральной сенситизации [49].

Рис. 2. Концепция патогенеза гиперсенсорной болезни мочевого пузыря.

Fig. 2. Concept of pathogenesis of hypersensory bladder disease.

 

Предложенная концепция гиперсенсорной болезни мочевого пузыря предполагает, возможно, не только теоретическое, но и практическое значение. Лечение гиперсенсорных фенотипов имеют свои особенности. Так, было показано, что эффективность антихолинергической терапии у женщин с гиперсенсорным мочевым пузырем и симпатической дисфункцией относительно невысока [50]. Также недостаточно успешно применение антихолинергических препаратов и у женщин с СБМП/ИЦ [51]. В то же время ряд лечебных методик оказались эффективными как при ГМП, так и при СБМП/ИЦ. К таковым можно отнести гидродистензию мочевого пузыря, ботулинотерапию, назначение противовоспалительных препаратов [52-56]. Большой потенциал для лечения гиперсенсорных нарушений мочевого пузыря у агонистов β3-адренорецпторов [50].

По-видимому, недостаточная эффективность М-холиноблокаторов у пациентов с гиперсенсорным ГМП и СБМП/ИЦ связана с несколькими причинами. Во-первых, это ограниченное влияние антихолинергических препаратов на афферентную пуринергическую сигнальную систему, обеспечивающую повышение чувствительности мочевого пузыря. Во-вторых, высокий уровень афферентной активности может поддерживать воспаление стенки мочевого пузыря. Еще одной причиной, возможно, является центральная сенситизация, при наличии которой эффективность стандартной медикаментозной терапии, воздействующей на уровне мочевого пузыря, оказывается невелика. 

Заключение

Таким образом, приведенный в настоящей работе обзор свидетельствует об общности гиперсенсорных фенотипов ГМП и СБМП/ИЦ. Сходство в патофизиологических механизмах их развития и клинических проявлений позволило авторам объединить эти состояния в общее понятие гиперсенсорная болезнь мочевого пузыря. Данная концепция представляется оправданной с патогенетической точки зрения, хотя многие вопросы требуют дополнительных исследований и обсуждений. Использование данной модели может быть полезно для разработки 

About the authors

Igor V. Kuzmin

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832
SPIN-code: 2684-4070
Scopus Author ID: 56878681300
https://www.1spbgmu.ru/ru/obrazovanie/kafedry/106-glavnaya/3828-igor-valentinovich-kuzmin

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Urology

Russian Federation, 6-8, Lva Tolstogo st., Saint Petersburg, 197022, Russia

Margarita N. Slesarevskaya

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: mns-1971@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4911-6018
SPIN-code: 9602-7775
Scopus Author ID: 57196117211

MD, Cand. Sci. (Med.); Senior Research Fellow, Research Center of Urology of the Research Institute of Surgery and Emergency Medicine

Russian Federation, 6-8, Lva Tolstogo st., Saint Petersburg, 197022, Russia

References

Supplementary files