Ботулинический токсин типа А в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря у женщин: первые результаты

Полный текст

Введение

Синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП), или интерстициальный цистит, является значимой проблемой современной медицины, находящейся на стыке урологии, гинекологии и неврологии. Термин «интерстициальный цистит» впервые использовал Сэмюэль Гросс (1876), описывая состояние, «когда в патологический процесс вовлекаются все слои стенки мочевого пузыря». Американский гинеколог Александр Скин в 1887 г. в монографии «Болезни мочевого пузыря и уретры» характеризовал интерстициальный цистит как воспалительный процесс, «разрушающий слизистую оболочку мочевого пузыря, частично либо полностью, с возможным распространением на мышечные слои пузырной стенки» [1]. На протяжении более 100 лет урологи и гинекологи всего мира широко использовали термин «интерстициальный цистит», пока в начале XXI в. его не рекомендовали заменить на термин «синдром болезненного мочевого пузыря» или «болезненный мочевой пузырь», в немалой степени для того, чтобы подчеркнуть отличие от инфекционного воспаления стенки мочевого пузыря.

В настоящее время под СБМП понимают одно из клинических проявлений хронической тазовой боли, характеризующееся наличием персистирующей или рецидивирующей боли, локализованной в области мочевого пузыря, сопровождающейся по крайней мере одним из следующих симптомов: усилением боли при наполнении мочевого пузыря, учащением дневного и/или ночного мочеиспускания в отсутствие признаков инфекционного или другого явного поражения нижних мочевых путей [2]. Боль является ведущим клиническим проявлением СБМП, носит изнуряющий характер и сопровождается негативными психоэмоциональными нарушениями [3]. Это приводит к существенному снижению качества жизни больных, причем это снижение связано как с болями в мочевом пузыре, так и с расстройствами мочеиспускания и сексуальными нарушениями [4]. Значимость СБМП определяется не только существенным ухудшением качества жизни больных, но и его относительно высокой распространенностью. Частоту СБМП оценивают в диапазоне от 52 до 500 случаев на 100 000 женщин и от 8 до 41 случая на 100 000 мужчин [5]. Полагают, что до 30 % женщин в различные периоды своей жизни страдают тазовыми болями продолжительностью более 6 месяцев [6]. При этом СБМП наблюдают преимущественно у женщин молодого, социально активного возраста.

Этиология СБМП на сегодняшний день остается до конца не ясной. В качестве возможных причин его развития рассматривают уротелиальные дисфункции, активацию тучных клеток, аутоиммунные, нейрогенные и ишемические нарушения, не исключают, что в качестве пускового механизма развития заболевания выступает инфекционное поражение стенки мочевого пузыря [7–9].

Диагностика СБМП основана на оценке симптоматики заболевания, результатах цистоскопии и в ряде случаев биопсии стенки мочевого пузыря при обязательном исключении других возможных причин появления боли и расстройств мочеиспускания [10–13]. На сегодняшний день лечению СБМП посвящено значительное число исследований. В клинических рекомендациях представлены различные схемы лечения заболевания. На первых этапах больным назначают поведенческую и медикаментозную терапию, а при их неэффективности проводится внутрипузырное малоинвазивное, а в редких случаях — и хирургическое лечение [2, 8, 11, 14].

Поскольку этиология и патогенез СБМП до настоящего времени изучены не до конца, лечение больных с данной патологией остается весьма сложной задачей. Единых подходов к лечению этого заболевания не существует. Как правило, лечение больных с СБМП должно начинаться с менее инвазивных методов, планирование лечения основывается на индивидуальных особенностях клинических проявлений заболевания у конкретного пациента, а возможность применения более инвазивных методик следует рассматривать только при отсутствии эффекта от пероральной фармакотерапии и внутрипузырного лечения. С учетом того, что патогенез СБМП связан в том числе и с повреждением уротелия, который индуцирует последующую воспалительную реакцию, одним из существующих методов лечения является внутрипузырная терапия. Применение лекарственных препаратов непосредственно в мочевом пузыре дает определенные преимущества, к которым относятся создание более высокой концентрации в области стенки мочевого пузыря и уменьшение побочных эффектов от проводимой терапии. Однако эффективность внутрипузырных инстилляций лекарственных средств также часто недостаточна.

В последние годы широкое применение при лечении урологических заболеваний получила ботулинотерапия, в частности применение ботулинического токсина типа А (БТ-А). В своей структуре ботулинический токсин содержит нейротоксин и нетоксичные белки. Молекула БТ-А состоит из двух цепей: тяжелой и легкой, соединенных дисульфидной связью. Тяжелая цепь обладает высоким сродством к специфическим рецепторам, локализованным на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь характеризуется Zn2+-зависимой протеазной активностью. Наиболее широко в урологии ботулинотерапия применяется при лечении нейрогенной и идиопатической гиперактивности детрузора и детрузорно-сфинктерной диссинергии, причем как у взрослых, так и у детей [15–17]. Для лечения СБМП БТ-А был впервые применен в 2004 г. [18]. С тех пор накоплен определенный опыт использования ботулинотерапии при СБМП, однако остаются вопросы относительно оптимальных доз БТ-А, эффективности лечения у разных категорий пациентов и при исходно разном функциональном и анатомическом состоянии мочевого пузыря.

Цель исследования — изучить эффективность применения БТ-А в лечении женщин с СБМП, рефрактерным к другим методам лечения.

Материалы и методы

В основу настоящего исследования, проведенного на кафедре урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в период с 2015 по 2017 г., положены результаты обследования и лечения 49 женщин с СБМП в возрасте от 41 до 65 лет (в среднем — 49,4 ± 10,2 года). Средняя продолжительность заболевания составила 35,2 ± 27,1 месяца. Все наблюдаемые пациенты ранее безуспешно лечились по поводу СБМП не менее 3 месяцев, причем данное лечение в обязательном порядке включало как медикаментозную терапию (пероральную и внутрипузырную), так и гидродистензию мочевого пузыря. Другими критериями включения в настоящее исследование были возраст старше 18 лет, длительность заболевания более 6 месяцев, отсутствие признаков инфекции мочевых путей, в том числе бессимптомной бактериурии, в течение последних трех месяцев, отсутствие заболеваний или состояний, которые могли быть причиной тазовых болей (опухоли, лучевой цистит, эндометриоз, неврологические заболевания и др.). Всем больным было проведено комплексное обследование, что позволило исключить другие причины развития тазовых болей, кроме СБМП.

Всем 49 находившимся под наблюдением пациентам под внутривенной анестезией выполнено внутрипузырное введение БТ-А в дозе 100 Ед в стенку мочевого пузыря. Инъекции осуществляли в 20 точках мочевого пузыря в подслизистый слой по стандартной методике, в каждую точку вводили по 5 Ед БТ-А. Эффективность ботулинотерапии оценивали через 3 месяца после ее проведения.

Выраженность клинических проявлений СБМП до применения БТ-А и через 3 месяца после него оценивали с помощью специализированных опросников: шкалы симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания (Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Scale, PUF Scale) [19], индекса симптомов интерстициального цистита О’Лири-Сант (O’Leary-Sant Symptom Intersitial Cystitis Scale Index, O’Leary-Sant SI) [20], десятибалльной визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ), а также дневников мочеиспускания, которые больные вели в течение трех суток до и через 3 месяца после лечения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы STATISTICA En (StatSoft Inc.).

Результаты и обсуждение

К окончанию третьего месяца после выполнения инъекций БТ-А в стенку мочевого пузыря субъективное улучшение по сравнению с состоянием до процедуры отметили 46 (93,8 %) из 49 больных. При этом у всех пациентов, указавших на эффективность лечения, начало клинического эффекта отмечено уже через 5–7 дней после выполнения инъекций. В дальнейшем эти больные также отмечали положительный эффект лечения, причем ни у одного из 46 больных, у которых к седьмым суткам после введения БТ-А отмечен положительный эффект, к третьему месяцу лечения не отмечено ухудшения состояния. У трех больных положительного эффекта лечения отмечено не было. Контрольное обследование наблюдаемых пациентов проведено на третий месяц после введения БТ-А. На высокую эффективность лечения указывала динамика результатов анкетирования больных и анализ их дневников мочеиспускания (табл. 1). Так, сумма баллов по опроснику O’Leary-Sant SI снизилась в среднем на 5,6 балла (–32 %, p = 0,0019), по опроснику PUF Scale — в среднем на 10,5 балла (–41,3 %, p = 0,0001), по ВАШ боли — в среднем на 1,8 балла (–34 %, p = 0,0036). Уменьшение частоты мочеиспускания, по данным дневников мочеиспускания, составило в среднем 38,5 %.

 

Таблица 1. Динамика выраженности симптоматики синдрома болезненного мочевого пузыря до и после введения БТ-А (n = 49)

Опросники	До лечения	Через 3 месяца после лечения	p
PUF Scale, баллы	25,4 ± 10,2	14,9 ± 9,6	0,0001
O’Leary-Sant SI, баллы	17,5 ± 2,4	11,9 ± 2,1	0,0019
ВАШ боли, баллы	5,3 ± 2,2	3,5 ± 1,6	0,0036
Количество мочеиспусканий за 3 дня	44,9 ± 10,1	27,6 ± 8,7	0,0015

 

Проведен детальный анализ историй болезни трех пациентов, у которых не было достигнуто клинического улучшения.

Больная П., 54 года, давность заболевания — 87 месяцев. До введения БТ-А сумма баллов по O’Leary-Sant SI — 19, по PUF Scale — 31, по ВАШ боли — 8. Средняя частота мочеиспусканий в сутки, по данным дневника мочеиспускания, — в среднем 31,7. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Больная А., 45 лет, давность заболевания — 48 месяцев. До введения БТ-А сумма баллов по O’Leary-Sant SI — 20, по PUF Scale — 32, по ВАШ боли — 9. Средняя частота мочеиспусканий в сутки — 28. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Больная К., 57 лет, давность заболевания — 52 месяца. До введения БТ-А сумма баллов по O’Leary-Sant SI — 20, по PUF Scale — 34, по ВАШ боли — 9. Средняя частота мочеиспусканий в сутки — 32. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Общим для всех трех указанных выше пациентов помимо недостаточной эффективности ботулинотерапии явились следующие признаки: крайне выраженная симптоматика заболевания (сумма баллов по O’Leary-Sant SI у всех больных более 19, по PUF Scale — более 31, частота мочеиспускания — более 28 в сутки), длительность заболевания более 48 месяцев и наличие гуннеровских поражений. Ни у одного из пациентов, у которых введение БТ-А оказалось эффективным, гуннеровских поражений мы не выявили. Всем трем больным с наличием язв Гуннера была выполнена лазерная абляция этих поражений с последующим повторным (через 1 месяц) внутрипузырным введением БТ-А в дозе 100 Ед с положительным эффектом.

Эффективность ботулинотерапии в лечении СБМП обусловлена моторным и сенсорным механизмами действия БТ-А [21]. В основе моторного механизма лежит способность БТ-А блокировать высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний периферических холинергических нервов, что приводит к снижению сократительной активности детрузора. Сенсорный механизм заключается в снижении под действием БТ-А высвобождения афферентных нейромедиаторов, обес печивающих возникновение болевых ощущений в мочевом пузыре.

Таким образом, внутрипузырные инъекции БТ-А приводят к существенному клиническому улучшению у большинства больных с СБМП, рефрактерному к другим видам терапии. При этом отмечено, что эффективность ботулинотерапии значительно ниже при большей длительности заболевания, большей выраженности симптоматики и наличии гуннеровских поражений мочевого пузыря.

Выводы

Ботулинотерапия является эффективным методом лечения пациентов с СБМП. Результаты проведенного исследования показали, что внутрипузырное применение БТ-А в дозе 100 Ед оказалось эффективным у 46 (93,8 %) из 49 пролеченных больных. У всех трех пациентов с недостаточной эффективностью БТ-А были выявлены гуннеровские поражения мочевого пузыря.

Об авторах

Сальман Хасунович Аль-Шукри

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: alshukri@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой урологии

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Валентинович Кузьмин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России

Email: kuzminigor@mail.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры урологии

Россия, Санкт-Петербург

Маргарита Николаевна Слесаревская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России

Email: mns-1971@yandex.ru

канд. мед. наук, старший научный сотрудник кафедры урологии

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Анатольевич Игнашов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России

Email: yuri.ignashov@gmail.com

аспирант кафедры урологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы