Current treatment methods for sarcopenia in patients undergoing hemodialysis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Одно из проявлений белково-энергетической недостаточности (БЭН) у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, представлено дефицитом массы скелетной мускулатуры, сопровождающимся снижением ее функциональной активности [1, 2]. Данные изменения массы и функциональной активности скелетной мускулатуры полностью укладываются в синдром саркопении. Саркопения — это синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы и функциональной активности скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению рисков неблагоприятных исходов, таких как физическая нетрудоспособность, низкое качество жизни и смерть. Диагноз саркопении ставится при обязательном сочетании у пациента дефицита массы скелетной мускулатуры и снижения ее функциональной активности (силы и/или работоспособности). При наличии у пациента только дефицита массы скелетной мускулатуры без нарушения ее функциональной активности ставится диагноз пресаркопении [3].

Симптомы саркопении встречаются в среднем у каждого третьего пациента на программном гемодиализе и имеют тенденцию к неуклонному нарастанию [4]. Саркопения служит независимым прогностическим фактором заболеваемости и смертности у гемодиализных пациентов [5]. Среди причин развития саркопении у гемодиализных больных наиболее значимым является гиперкатаболизм белка, обусловленный характерными для терминальной почечной недостаточности нарушениями обмена веществ, влиянием факторов, связанных с самой процедурой гемодиализа, воздействием на организм потенциально «уремических токсинов» (в том числе лептина), хроническим воспалительным стрессом [6]. В настоящее время одним из основных методов коррекции саркопении у данной когорты пациентов является изменение рациона пациента за счет увеличения дозы потребления пищевого белка с 1,1 до 1,4 г/кг идеальной массы тела в сутки [7]. Однако при этом отмечается увеличение продукции азотистых метаболитов, выраженности метаболического ацидоза и гиперфосфатемии, что значительно ухудшает состояние фосфорно-кальциевого обмена и увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф, а также требует увеличения времени самой гемодиализной терапии [7]. Также с целью коррекции саркопении у гемодиализных больных применяют препараты, обладающие анаболическими свойствами: андрогены, рекомбинантный гормон роста человека, инсулиноподобный фактор роста-1 человека [8, 9]. К недостаткам данного способа коррекции саркопении можно отнести значимое увеличение риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений из-за возникающих грубых изменений липидного спектра, развитие тяжелого повреждения гепатоцитов, а у мужчин — рост маркеров повреждения ткани предстательной железы. Использование препаратов пептидного гормона грелина, который способствует нарастанию массы скелетной мускулатуры за счет значимого увеличения аппетита, стимуляции секреции гормона роста и подавления продукции лептина, в широкой клинической практике затруднительно из-за короткого периода полувыведения и необходимости частого парентерального введения препарата, а также его высокой стоимости [10]. В связи с этим разработка простого и вместе с тем эффективного метода коррекции саркопении остается актуальной проблемой практического здравоохранения. Одним из наиболее перспективных методов коррекции саркопении у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, следует считать перевод пациента на постоянную терапию постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией с обязательным контролем потребления пищевого белка (1,1 г белка/кг идеальной массы тела в сутки) и добавлением к терапии препарата кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки.

Цель исследования — оценить эффективность использования комбинированной терапии постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией и препаратом кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки для коррекции саркопении у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, с адекватным уровнем потребления основных нутриентов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 645 пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализом, среди них 300 мужчин и 345 женщин в возрасте 58,8 ± 6,9 года. Все больные получали лечение программным гемодиализом в течение 6,9 ± 2,1 года. Лечение проводили бикарбонатным гемодиализом на аппаратах «искусственная почка» с использованием воды, подвергнутой глубокой очистке методом обратного осмоса, капиллярных диализаторов площадью 1,2–2,0 м2. Сеансы диализа проводили три раза в неделю по 4–5,5 часа. В исследовании у всех пациентов оценивали нутриционный статус с целью выявления пресаркопении и саркопении. Нутриционный статус определяли с помощью MIS (Malnutrition Inflammation Score) и учетной формы № 003/У (приказ Минздрава России от 05.08.2003 № 330 (ред. от 24.11.2016)«О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации»). Оценку функциональной активности скелетной мускулатуры осуществляли с использованием шкал MIS и SGA (субъективная глобальная оценка). Всем пациентам выполнено традиционное клинико-лабораторное обследование. Для контроля ежедневного потребления белков, жиров, углеводов, общей калорийности рациона пациенты заполняли пищевые дневники, где указывали качественный и количественный состав потребляемой ими пищи в течение недели. В качестве нормативов потребления основных питательных веществ использовали рекомендации ERBP (European Renal Best Practice, 2007) [7]: адекватное потребление пищевого белка — 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки, энергетическая ценность суточного рациона — 30–35 ккал/кг идеальной массы тела в сутки.

Для оценки компонентного состава тела использовали два метода:

• калиперометрию с использованием электронного цифрового калипера КЭЦ-100–1-И-Д Твес с расчетом жировой массы тела, считая нормальным содержание жира в организме 10–23 % от общей массы тела (ОМТ); окружности мышц плеча (ОМП), считая нормальной окружность в пределах 23–25,5 см у мужчин и 21–23 см у женщин;
• биоимпедансометрию с использованием восьмиточечного тетраполярного мультичастотного биоимпедансометра InBody.

Уровень лептина сыворотки крови определяли при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих наборов (DBC, Канада) в соответствии с инструкцией производителя. Диапазон референсных значений уровня лептина сыворотки крови составлял для мужчин 2–5,6 нг/мл и для женщин 3,7–11,1 нг/мл. Уровень интерлейкина-6 вычисляли с помощью Human 8-plexApanel (171-A11080) фирмы Bio-Rad (США) методом, основанным на селективном связывании определяемых цитокинов и сорбированных на поверхности микрочастиц антител. Диапазон референсных значений уровня интерлейкина-6 составил менее 7,0 пг/мл.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов. Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики. Центральные тенденции при нормальном распределении признака оценивали по величине средних значений и среднеквадратического отклонения (М ± σ); при асимметричном — по медиане и квартилям. Статистическую значимость межгрупповых различий количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Манна – Уитни или Уилкоксона, бинарных переменных — с помощью χ2 критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p < 0,05. Расчеты осуществляли при помощи пакета прикладных статистических программ STATISTICA Ver. 8.0 (StatSoft, Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании результатов анализа пищевых дневников было выявлено, что среди 645 обследуемых было 625 (97 %) пациентов с адекватным потреблением основных нутриентов и 20 (3 %) пациентов с неадекватным потреблением основных нутриентов. Последние были исключены из дальнейшего исследования. По результатам оценки компонентного состава тела и оценки функциональной активности скелетной мускулатуры у 173 (28 %) пациентов была диагностирована пресаркопения, у 135 (21 %) пациентов — саркопения. Пациенты без признаков пресаркопении и саркопении также были исключены из дальнейшего исследования. Из 308 пациентов с адекватным потреблением основных нутриентов в сочетании с документированной пресаркопенией или саркопенией при помощи метода Монте-Карло случайным образом отобрали 150 человек, которых распределили на три группы:

• 1-я группа (группа гемодиафильтрации) была переведена с лечения классическим программным гемодиализом на постдилюционную онлайн-гемодиафильтрацию на постоянной основе с сохранением обычного рациона (содержание пищевого белка — 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки);
• 2-я группа (группа гемодиафильтрации и усиленного питания) была переведена с лечения классическим программным гемодиализом на постдилюционную онлайн-гемодиафильтрацию на постоянной основе с увеличением потребления пищевого белка до 1,4 г/кг идеальной массы тела в сутки;
• 3-я группа (группа гемодиафильтрации и кетоаналогов аминокислот) была переведена с лечения классическим программным гемодиализом на постдилюционную онлайн-гемодиафильтрацию на постоянной основе с добавлением к обычному рациону (содержание пищевого белка — 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки) кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки.

В связи с тем, что основной терапевтической мишенью нашего исследования являлась коррекция дефицита массы скелетной мускулатуры, который служит основным критерием для диагностики как пресаркопении, так и саркопении, в дальнейшем исследовании разделение пациентов в группах по признаку пресаркопения/саркопения не проводилось.

При сравнительном анализе групп на момент начала исследования по возрасту пациентов, длительности заместительной почечной терапии программным гемодиализом, уровню лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также уровню основных лабораторных и инструментальных показателей нутриционного статуса, компонентного состава тела статистически значимых различий обнаружено не было. В каждой группе отмечалась умеренная гиперлептинемия, повышенный уровень интерлейкина-6, а также незначительно выраженный метаболический ацидоз. Пациенты, отмечающие снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA, достоверно превалировали над пациентами без нарушения двигательной активности во всех трех группах.

За пациентами осуществляли динамический контроль и через 6 и 12 месяцев у них повторно оценивали основные показатели нутриционного статуса (лабораторные и инструментальные), показатели компонентного состава тела, характер двигательной активности, уровень лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также традиционные клинико-лабораторные показатели.

Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 1-й группы представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 1-й группы

Показатель	До начала исследования (n = 50)	Через 6 месяцев (n = 50)	Через 12 месяцев (n = 50)	p1/2	p1/3	p2/3
Лептин, нг/мл	11,5 ± 2,1	10,9 ± 1,8	9,6 ± 1,4	0,128	< 0,001	< 0,001
Интерлейкин-6, пг/мл	8,4 ± 0,8	8,1 ± 0,6	7,3 ± 0,5	0,037	< 0,001	< 0,001
Общий белок, г/л	65,6 ± 4,7	63,9 ± 3,5	61,8 ± 3,2	0,042	< 0,001	0,002
Трансферрин, г/л	1,89 ± 0,25	1,84 ± 0,28	1,73 ± 0,23	0,430	< 0,001	0,034
Альбумин, г/л	36,1 ± 0,5	34,6 ± 0,7	33,1 ± 0,4	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Неорганический фосфор, ммоль/л	1,96 ± 0,11	1,92 ± 0,17	1,87 ± 0,14	0,165	0,111	0,034
pH	7,35 ± 0,10	7,34 ± 0,10	7,35 ± 0,20	0,618	0,999	0,752
Индекс массы тела, кг/м2	24,3 ± 2,1	23,9 ± 2,7	24,1 ± 1,9	0,410	0,618	0,147
Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см	21,9 ± 1,6	21,6 ± 1,9	21,1 ± 1,5	0,395	0,011	0,669
Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, %	33,1 ± 3,2	32,9 ± 2,7	30,4 ± 2,9	0,736	< 0,001	< 0,001
Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек	34 (68 %)	34 (68 %)	35 (70 %)	0,999	0,672	0,672
Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек	35 (70 %)	34 (68 %)	33 (66 %)	0,828	0,523	0,672

 

В 1-й группе пациентов через 6 месяцев наблюдения было отмечено достоверное снижение в сыворотке крови уровней общего белка, альбумина. Через 12 месяцев снижение уровней общего белка и альбумина продолжилось. Также через 12 месяцев наблюдения определялось достоверно значимое снижение массы скелетной мускулатуры по данным калиперометрии и биоимпедансометрии. При этом значимого увеличения доли пациентов, отмечающих снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA отмечено не было.

Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 2-й группы представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 2-й группы

Показатель	До начала исследования (n = 50)	Через 6 месяцев (n = 50)	Через 12 месяцев (n = 50)	p1/2	p1/3	p2/3
Лептин, нг/мл	11,2 ± 2,1	10,0 ± 1,9	9,2 ± 1,6	0,026	< 0,001	0,024
Интерлейкин-6, пг/мл	8,8 ± 0,7	8,3 ± 0,5	7,5 ± 0,6	0,016	< 0,001	0,028
Общий белок, г/л	65,2 ± 5,6	67,5 ± 4,1	67,9 ± 5,7	0,021	0,018	0,688
Трансферрин, г/л	1,91 ± 0,31	1,98 ± 0,22	2,09 ± 0,27	0,195	0,002	0,027
Альбумин, г/л	35,8 ± 0,6	37,1 ± 0,5	37,3 ± 0,8	< 0,001	< 0,001	0,137
Неорганический фосфор, ммоль/л	2,08 ± 0,09	2,13 ± 0,11	2,13 ± 0,12	0,014	0,020	0,999
pH	7,34 ± 0,20	7,34 ± 0,10	7,33 ± 0,20	0,803	0,752	0,999
Индекс массы тела, кг/м2	23,7 ± 2,8	24,2 ± 2,6	24,8 ± 2,7	0,357	0,048	0,260
Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см	22,1 ± 1,4	22,7 ± 1,5	23,1 ± 1,6	0,041	0,0012	0,200
Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, %	32,2 ± 1,8	33,7 ± 2,3	33,9 ± 2,2	< 0,001	< 0,001	0,657
Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек	32 (64 %)	28 (60 %)	26 (56 %)	0,680	0,414	0,685
Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек	33 (66 %)	28 (60 %)	26 (56 %)	0,534	0,305	0,685

 

Во 2-й группе пациентов через 6 месяцев от начала лечения было отмечено статистически значимое увеличение общего белка и альбумина сыворотки крови. При этом значимого нарастания данных показателей к 12-му месяцу лечения не наблюдалось. Однако при этом повысилось содержание в сыворотке крови неорганического фосфора, несколько увеличилась выраженность метаболического ацидоза. Увеличилась масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии и калиперометрии, хотя это и не сопровождалось значимым уменьшением числа лиц со снижением двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA.

Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 3-й группы представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 3-й группы

Показатель	До начала исследования (n = 50)	Через 6 месяцев (n = 50)	Через 12 месяцев (n = 50)	p1/2	p1/3	p2/3
Лептин, нг/мл	11,6 ± 1,8	10,5 ± 2,1	9,3 ± 1,4	0,028	< 0,001	< 0,001
Интерлейкин-6, пг/мл	8,3 ± 0,9	7,9 ± 0,7	7,2 ± 0,6	0,042	< 0,001	< 0,001
Общий белок, г/л	64,9 ± 4,4	66,8 ± 4,1	71,9 ± 3,8	0,027	< 0,001	< 0,001
Трансферрин, г/л	1,94 ± 0,28	2,09 ± 0,31	2,35 ± 0,34	0,011	< 0,001	< 0,001
Альбумин, г/л	35,7 ± 0,9	38,1 ± 1,1	42,3 ± 1,3	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Неорганический фосфор, ммоль/л	1,95 ± 0,18	1,89 ± 0,11	1,78 ± 0,16	< 0,001	< 0,001	< 0,001
pH	7,34 ± 0,10	7,35 ± 0,21	7,36 ± 0,12	0,761	0,367	< 0,001
Индекс массы тела, кг/м2	23,9 ± 3,1	24,2 ± 3,4	24,4 ± 3,5	0,148	0,263	0,712
Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см	21,8 ± 2,1	22,7 ± 2,3	23,7 ± 2,4	< 0,001	< 0,001	0,035
Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, %	31,9 ± 2,8	33,2 ± 3,1	36,7 ± 3,3	0,03	< 0,001	< 0,001
Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек	33 (66 %)	23 (46 %)	19 (38 %)	0,044	< 0,001	0,417
Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек	33 (66 %)	28 (56 %)	23 (46 %)	0,044	< 0,001	0,417

 

В 3-й группе пациентов за 6 месяцев наблюдения было отмечено достоверное нарастание в сыворотке крови общего белка, альбумина и трансферрина при статистически значимом снижении уровня неорганического фосфора в сыворотке крови. При этом нарастание уровня общего белка, альбумина и трансферрина сыворотки крови сохранялось и к 12-му месяцу наблюдения. Также отмечалось статистически значимое увеличение массы скелетной мускулатуры по данным антропометрии и биоимпедансометрии. При этом в отличие от первых двух групп уменьшилось число пациентов, отмечающих снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA.

После завершения исследования был проведен сравнительный анализ основных показателей нутриционного статуса, компонентного состава тела, уровня лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также основных лабораторных показателей у пациентов во всех группах с целью оценки эффективности проводимой терапии.

Общая сравнительная характеристика групп через 12 месяцев исследования представлена в табл. 4.

 

Таблица 4. Общая сравнительная характеристика групп через 12 месяцев исследования

Показатель	1-я группа (n = 50)	2-я группа (n = 50)	3-я группа (n = 50)	p1/2	p1/3	p2/3
Лептин, нг/мл	9,6 ± 1,4	9,2 ± 1,6	9,3 ± 1,4	0,458	0,542	0,634
Интерлейкин-6, пг/мл	7,3 ± 0,5	7,5 ± 0,6	7,2 ± 0,6	0,569	0,363	0,565
Общий белок, г/л	61,8 ± 3,2	67,9 ± 5,7	71,9 ± 3,8	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Трансферрин, г/л	1,73 ± 0,23	2,09 ± 0,27	2,35 ± 0,34	< 0,001	< 0,001	0,035
Альбумин, г/л	33,1 ± 0,4	37,3 ± 0,8	42,3 ± 1,3	< 0,001	< 0,001	0,018
Неорганический фосфор, ммоль/л	1,87 ± 0,14	2,13 ± 0,12	1,78 ± 0,16	< 0,001	0,048	< 0,001
pH	7,35±0,20	7,33±0,20	7,36±0,12	< 0,001	0,037	< 0,001
Индекс массы тела, кг/м2	24,1 ± 1,9	24,8 ± 2,7	24,4 ± 3,5	0,364	0,448	0,738
Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см	21,1 ± 1,5	23,1 ± 1,6	23,7 ± 2,4	< 0,001	< 0,001	0,044
Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, %	30,4 ± 2,9	33,9 ± 2,2	36,7 ± 3,3	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек	35 (70 %)	26 (56 %)	19 (38 %)	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек	33 (66 %)	26 (56 %)	23 (46 %)	< 0,001	< 0,001	< 0,001

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе продемонстрированно, что перевод пациента на постоянную терапию постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией с целью коррекции саркопении значимо снижает уровень лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, что ведет к уменьшению гидролиза белка и расщепления мышечного белка путем активации ядерного фактора транскрипции-kB (NF-kB), или ubiquitin-proteasome proteolytic system, что, в свою очередь, обусловливает значительное увеличение массы скелетной мускулатуры, нормализацию показателей белкового обмена и в конечном счете уменьшение выраженности БЭН [11]. Данный эффект постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации достигается за счет высокой скорости ультрафильтрации, повышенного размера пор диализной мембраны, ее толщины и способности к адсорбции протеинов плазмы крови [12]. Также в ряде работ показана возможность постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации значительно снижать выраженность окислительного стресса, уровень маркеров эндотелиальной дисфункции, улучшать контроль анемии, что, в свою очередь, также способствует коррекции саркопении [13]. К основным клиническим недостаткам постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации относят повышенную потерю в диализат альбумина, аминокислот, витаминов, что значительно ухудшает нутриционный статус пациента и усугубляет выраженность дефицита массы скелетной мускулатуры, БЭН [14]. В связи с этим добавление в рацион пациента с адекватным уровнем потребления основных нутриентов (белок 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки) кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки позволяет полностью нивелировать потерю белка и аминокислот в диализат при постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации без усиления выраженности гиперфосфатемии и метаболического ацидоза, как это происходит при увеличении потребления пищевого белка до 1,4 г/кг идеальной массы тела в сутки при обычном рационе. Также усиление потребления белка за счет кетоаналогов аминокислот, а не за счет обычного рациона (пищевого белка) ведет к более значимому снижению выраженности гипоальбуминемии вследствие более высокой биологической доступности кетоаналогов аминокислот, а также по причине нахождения в препаратах, их содержащих, сбалансированного состава всех незаменимых и заменимых аминокислот.

ВЫВОДЫ

Таким образом, комбинированную терапию постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией и кетоаналогами аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки можно считать одним из патогенетически обоснованных методов коррекции саркопении у пациентов, получающих программный гемодиализ, с адекватным потреблением основных нутриентов.

About the authors

Aleksandr A. Jakovenko

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: leptin-rulit@mail.ru

Candidate of Medical Science, Associate Professor, Department of Nephrology and Dialysis

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files