Cryoablation of localized renal cancer on the MKS cryotherapy unit with liquid nitrogen as a cryogen: functional and oncological efficiency of the method

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Абляция — способ разрушения патологического очага с помощью подводимого контролируемого температурного или иного воздействия. Наиболее перспективным из аблятивных методов лечения при локализованном раке почки на сегодняшний день можно назвать криоабляцию. Криоабляцию под визуализационной навигацией можно рассматривать как альтернативную опцию резекции почки. Показанием для такого воздействия могут быть не только небольшие размеры опухоли, но и сниженный функциональный почечный резерв у пациентов с единственной почкой или у пациентов с наследственными синдромами, предрасполагающими к развитию хронической почечной недостаточности, например синдромом Гиппеля – Линдау или наследственной светлоклеточной почечной карциномой. Первое криохирургическое оборудование появилось в 60-х годах прошлого века. В 1964 г. I.S. Cooper заявил, что замораживание ткани при температуре –20 °C в течение 1 мин достаточно для развития ее некроза [1]. В литературе описано большое количество криобиологических экспериментов (успешных и не очень), до сих пор ведется много споров по вопросам оптимальной индуцирующей полный некроз температуры, продолжительности циклов замораживания и оттаивания, ограничений и вариантов использования криоагента в связи с эффектом дросселирования Джоуля – Томпсона и высокого парциального давления газа в системе охлаждения криотерапевтических установок [2–4].

В настоящее время российскими инженерами создано оборудование нового поколения с азотным хладоагентом и малоинвазивными многоразовыми инструментами, которое по мощности превосходит зарубежные аналоги. Данная медицинская криотерапевтическая система («МКС», регистрационное удостоверение № рЗн 2014/2273 от 20 января 2015 г.) успешно прошла клинические испытания на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и сегодня ее активно применяют в клинической практике. Однако обобщающих и целостных работ по использованию жидкого азота для криоабляции локализованного рака почки крайне мало [5, 6].

Цель исследования — провести анализ функциональных и онкологических результатов криоабляции локализованного рака почки с применением жидкого азота в качестве хладоагента.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с 2017 по 2020 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова наблюдались и лечились 56 пациентов с подозрением на локализованный рак почки, из них 26 (46,4 %) мужчин, 30 (53,6 %) женщин. Возраст пациентов варьировал от 40 до 86 лет, средний возраст составил 66 ± 7,9 года (95 % доверительный интервал 43–99 лет). Функциональное состояние больных по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная кооперативная группа исследования рака) составило 0–1 балл.

При трепанбиопсии образований почки, выполненной до криогенной абляции, морфологически были верифицированы следующие варианты образований: почечно-клеточный рак выявлен у 19 (65,5 %) пациентов, у 3 (10,4 %) — хромофобный вариант почечно-клеточного рака, у 3 (10,4 %) — онкоцитома, в 4 (13,8 %) случаях в морфологическом материале опухоль не выделена.

Всем пациентам в качестве лечебной опции была проведена криоабляция. Данная процедура выполнена с использованием аппарата «МКС» с жидким азотом в качестве подаваемого хладоагента. Аппарат «МКС» производства ООО «Международный институт криомедицины» (Россия) разрешен к обращению на территории Российской Федерации. Клинические испытания нового оборудования проходили в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Там же прошла клиническое испытание и технология малоинвазивной чрескожной пункционной криодеструкции труднодоступных опухолей. В данном устройстве используются иглообразные зонды, в которых жидкий азот расширяется в большую камеру внутри зонда. Это быстрое расширение создавало температуру ниже –190 °C на зонде, который охлаждал окружающую ткань за счет пассивной диффузии. С целью максимального разрушения опухоли все сеансы криоабляции проводили по одной и той же методике с числом циклов «замораживание – оттаивание» от 1 до 3. Продолжительность цикла зависела от размеров опухоли и, как следствие, размеров ледяной сферы, формирующейся за пределами образования почки. Протокол оттаивания включал пассивное нагревание в течение 5–10 мин между двумя циклами замораживания. После обезболивания и прокола кожи при перкутанном доступе под ультразвуковой (УЗИ) или компьютерно-томографической (КТ) навигацией в направлении опухоли вводили пилотный зонд, который останавливали в зоне наружной границы опухоли. Затем по нему проводили интродьюсер, в просвет которого для проведения трепанбиопсии вводили стандартную биопсийную иглу. После ее извлечения в просвет интродьюсера вставляли криозонд. Криокамеру криозонда погружали в опухоль на глубину канала биопсии 15–20 мм. Далее выполняли процедуру криодеструкции. Гибель опухолевой ткани происходила при температуре –40 °C, при этом в криозонд подавали жидкий азот с температурой –195 °C. Контроль за зоной воздействия хладоагента осуществляли с использованием УЗИ или КТ, при этом можно контролировать границу ледяного шара. Для увеличения объема криовоздействия в большинстве случаев были использованы одномоментно несколько криозондов. Их располагали на расстоянии до 10 мм под углом друг к другу, образуя равностороннюю пирамиду. Это позволяло сформировать полноценный ледяной шар с расчетной зоной крионекроза 4 см. Для наибольшего эффекта выполняли несколько циклов «замораживание – оттаивание». Для достижения максимального крионекроза диаметром 4 см и максимального освобождения молекул воды из коллоидных соединений интервалы между циклами составляли 10–15 мин.

Исследование было разработано в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации, и одобрено локальным комитетом по этике НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург). Все анамнестические, клинические и лабораторные данные, содержащие конфиденциальную информацию о пациентах, были деидентифицированы, чтобы обеспечить анализ только анонимных данных.

Статистическая обработка проведена с использованием программного обеспечения Statisticа. В ходе анализа использовали следующие показатели описательной статистики: среднее значение, стандартное отклонение, медиану, а также минимальные и максимальные значения для непрерывных переменных и частотные и процентные значения для категориальных переменных.

Переменные, определяемые временем до наступления конкретного события, представлены в сводном виде с использованием графиков по методу Каплана – Майера, а также с расчетом 95 % доверительного интервала для коэффициента выживаемости. Учитывая средний период наблюдения за пациентами (29 мес.), оценке подверглись двухлетние показатели выживаемости. Общая выживаемость представляла собой промежуток времени от даты криоабляции рака почки до смерти от любой причины или до даты последней явки пациента; бессобытийная выживаемость — промежуток времени от даты операции до любого «отрицательного» события или до даты последней явки пациента, если «отрицательного события» не произошло. Под «отрицательным» событием понимались прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания программы лечения, рецидив, смерть от любой причины, а также возникновение второй опухоли или любого другого позднего осложнения лечения, угрожающего жизни пациента. Выживаемость до рецидива — это промежуток времени от даты криоабляции до даты рецидива или даты последней явки больного, если рецидив не выявлялся. Специфическую выживаемость определяли как промежуток времени от даты криоабляции до смерти от прогрессирования основного заболевания или до даты последней явки больного.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов исследуемой группы минимальный размер опухоли составил 8 мм (среднее значение 22 ± 7 мм), максимальный — 73 мм (среднее значение 26 ± 8 мм). Нефрометрическая балльная система R.E.N.A.L (шкала R.E.N.A.L) показала низкую степень сложности выполнения резекции (оценка нефрометрии 4–6 баллов) у 37 (66,1 %) пациентов, умеренную степень сложности (7–9 баллов) — у 19 (33,9 %) человек. Доступ для криоабляции был осуществлен перкутанным способом под УЗИ-навигацией в 4 (7,1 %) случаях, под КТ-навигацией — в 46 (82,1 %) наблюдениях и лапароскопически — у 6 (10,7 %) пациентов. Количество зондов — от 1 до 4 (в среднем — 2). Диаметр зондов варьировал от 1,5 до 3 см. Число циклов «замораживание — оттаивание» колебалось от 1 до 3 (среднее значение — 2). Продолжительность операции составляла от 50 до 180 мин (95,5 ± 17,5 мин). У 17 (30,4 %) пациентов органосохраняющую операцию проводили на единственной почке (в анамнезе уже была нефрэктомия).

В послеоперационном периоде подкапсульная гематома с максимальным объемом до 100 мл была диагностирована у 26 (46,4 %) пациентов, послеоперационный термический ожег кожи — у 2 (3,6 %). В одном наблюдении выявлен спонтанный пневмоторакс. Все осложнения были купированы консервативно. Описанные осложнения классифицированы по системе Clavien – Dindo как I–II степени тяжести.

Характеристики лечения с применением криоабляции представлены в таблице.

 

Таблица. Характеристика процедуры криоабляции у пациентов с локализованным раком почки

Table. Characteristics of the cryoablation procedure in patients with localized kidney cancer

Показатель	Параметры
Перкутанный доступ ·             под УЗИ-навигацией ·             под КТ-навигацией Лапароскопический доступ	50 (89,3 %) 4 (5,4 %) 46 (82,1 %) 6 (10,7 %)
Среднее количество криозондов (мин.–макс.)	2 (1–4)
Средний размер зонда, см (мин.–макс.)	2,6 (1,5–3)
Число циклов «замораживание – оттаивание»	2 (1–3)
Среднее время процедуры, мин (мин.–макс.)	95,5 (50–180)
Успешность процедуры	56 (100 %)
Среднее число дней госпитализации (мин.–макс.)	3 (0–7)

 

Оценка функциональной способности почек после криоабляции локализованного рака

Почечную функцию в данном исследовании оценивали по уровню креатинина и скорости клубочковой фильтрации до и после криоабляции. Уровень креатинина до криовмешательства составлял 101 ± 18 мкмоль/л, после — 113,8 ± 18 мкмоль/л (р = 0,21), скорость клубочковой фильтрации до операции — 63 ± 13 мл/мин, после — 65 ± 13 мл/мин (рис. 1). Данные различия не были достоверны (р = 0,87). Это доказывает, что криоабляцию можно назвать щадящей для выделительной функции почек методикой.

 

Рис. 1. Функциональная способность почки у больных локализованным раком почки до и после криоабляции (n = 56)

Fig. 1. Functional capacity of the kidney in patients with localized kidney cancer before and after cryoablation (n = 56)

 

Онкологическая эффективность криоабляции локализованного рака почки

Локальный контроль над заболеванием по данным визуализирующих методов был достигнут в 100 % случаев. Период наблюдения за больными составил от 4 до 71,5 мес. (медиана 28 мес.). Двухлетняя общая и специфическая выживаемость пациентов исследуемой группы составила 100 % (один пациент погиб на 4-м году наблюдения от синхронного первично множественного рака), выживаемость до рецидива была равна 90,9 ± 3,9 %, бессобытийная — 70,2 ± 6,6 % (рис. 2). За период наблюдения были диагностированы 9 (16 %) рецидивов заболевания.

 

Рис. 2. Показатели выживаемости пациентов после криоабляции локализованного рака почки (n = 56)

Fig. 2. Survival rates of patients after cryoablation of localized kidney cancer (n = 56)

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В структуре онкологической заболеваемости рак почки занимает третье место среди всех злокачественных заболеваний мочеполовой системы, составляя около 5 % у мужчин и 3 % у женщин. Ежегодно в России регистрируется более 24 тыс. новых случаев карциномы данной локализации, при этом на долю ранних стадий (I–II стадии) приходится более 60 % [7]. Верификация локализованного (cT1a-1b) почечно-клеточного рака в довольно большом проценте случаев, несомненно, связана с точностью визуализирующих методов диагностики, которая особенно высока у компьютерной и магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ) [8].

Золотым стандартом в лечении при опухолях почки I стадии (размерами в наибольшем измерении 4 см или менее) является лапароскопическая резекция [9]. Высокие результаты 5-летней опухоль-специфической выживаемости (95 %) при данной операции дают возможность задуматься о менее травматичных альтернативных методиках, например аблятивных вариантах удаления образований почек стадий T1a и T1b. Особенно это актуально у пациентов пожилого возраста с выраженной коморбидной патологией, у которых любое хирургическое вмешательство может повлечь необратимые последствия в виде декомпенсации хронических заболеваний. Кроме того, показанием для такого воздействия может быть и сниженный функциональный почечный резерв у пациентов с единственной почкой или с наследственными синдромами, предрасполагающими к развитию хронической почечной недостаточности (например, синдромом Гиппеля – Линдау или наследственной светлоклеточной почечной карциномой).

Криоаблация под визуализационной навигацией стала альтернативной опцией резекций почки. Показания для криоабляции опухоли: размер опухоли не более 4 см, отсутствие региональных и отдаленных метастазов, множественное поражение почки, единственная почка, снижение функции почек или двустороннее поражение. Криогеном для криоаппарата может быть любое вещество, позволяющее достигнуть на выходе из криозонда температуры, губительной для ткани. В качестве криоагентов используют окись азота, аргон и жидкий азот. Окись азота и аргон, применяемые в аппаратах типа Джоуля – Томпсона, охлаждают быстро, но не достигают нужной низкой температуры, а также необходимого объема замораживания в ткани. Напротив, жидкий азот отвечает всем этим условиям [4].

По данным литературных источников, криодеструкция имеет свои преимущества, так как дает возможность сохранять большой объем почечной паренхимы, тем самым не снижая функциональную способность почки. Кроме того, результаты и показатели выживаемости такого вмешательства достаточно высоки [10]. Однако для проведения криодеструкции рака почки необходимы определенные условия (мастерство и опыт хирурга, техническое оснащение и т. д.). Публикаций на тему тепловых воздействий в качестве нефронсберегающих процедур на сегодняшний день очень мало, выводы их нередко противоречивы [11–13].

В настоящем исследовании нам удалось доказать целесообразность и безопасность криоабляции с использованием оборудования нового поколения с азотным хладоагентом и малоинвазивными многоразовыми инструментами («МКС» с жидким азотом в качестве подаваемого хладоагента), которая не сопровождалась изменением функции почек в сравнительном анализе сывороточного креатинина и скорости клубочковой фильтрации (р = 0,21 и р = 0,87 соответственно для значений до и после операции). Показатели выживаемости при использовании данной методики оставались высокими, особенно это касается опухоль-специфической и общей выживаемости, которые составили 100 %. Это также свидетельствует о целесообразности данной процедуры. Представленные цифры сопоставимы с данными литературы [5, 10, 14]. Выживаемость до рецидива у наблюдаемых нами пациентов оказалась несколько ниже, чем представленные в публикациях C.S. Georgiades и соавт. [5] и D.J. Breen и соавт. [10], что можно объяснить апробацией новой методики и накоплением опыта работы на медицинской криотерапевтической системе «МКС».

Что касается технических аспектов процедуры, то показатель первичного технического успеха в 100 % снова был сопоставим с данными, приведенными в литературе (от 95,6 до почти 100 %). Тем не менее этого следовало ожидать, поскольку в данной когорте нефрометрическая балльная система R.E.N.A.L показала низкую степень сложности выполнения резекции у двух третей пациентов (37 человек, или 66,1 %), умеренную степень сложности — у трети (19 человек, или 33,9 %), и средний диаметр опухоли был меньше 3 см, что можно рассматривать как рекомендуемое значение для мини-инвазивных операций согласно недавнему консенсусу Европейской ассоциации урологов [15, 16].

Наше исследование имело определенные недостатки: небольшая когорта пациентов, использование для оценки функции почек только расчета скорости клубочковой фильтрации (а не реносцинтиграфии), короткий период наблюдения за пациентами после криоабляции. Тем не менее это проспективное одноцентровое исследование стало одним из первых, в которых сравниваются функциональные, онкологические исходы и безопасность криодеструкции у пациентов с локализованным раком почки.

ВЫВОДЫ

Выбирая тип аблятивного вмешательства необходимо руководствоваться не только показаниями для данного лечения, но и перспективой «чистоты» его выполнения, качеством жизни после терапии, ожидаемой продолжительностью жизни и коморбидностью пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

About the authors

Nikita A. Shchekuteev

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: dr.shchekuteev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9625-3907
SPIN-code: 5837-8625

Oncologist

Russian Federation, 68, Leningradskaya st., Pesochnyj village, St. Petersburg, 197758

Alexander K. Nosov

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: nakuro@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3850-7109
SPIN-code: 1711-1476

Cand. Sci. (Med.), Head of the Surgical Oncourogical Department, Senior Researcher

Russian Federation, 68, Leningradskaya st., Pesochnyj village, St. Petersburg, 197758

Georgiy G. Prohorov

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: gprokhorov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9015-3817
SPIN-code: 9166-4705

Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher

Russian Federation, 68, Leningradskaya st., Pesochnyj village, St. Petersburg, 197758

Ilia A. Burovik

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: burovick_ilya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4714-1228
SPIN-code: 1923-6457

MD, Cand. Sci. (Med.), Radiologist

Russian Federation, 68, Leningradskaya st., Pesochnyj village, St. Petersburg, 197758

References

Supplementary files