RADIOFREQUENCY ABLATION AS SUPPORTING METHOD IN METASTATICHEPATIC TUMORS TREATMENT FOR COLORECTAL CANCER PATIENTS

Full Text

АктуальностьКолоректальный рак (КРР) является од- ной из наиболее частых локализаций опухолей в мире и занимает второе место среди причин смерти от онкологических заболеваний в боль- шинстве экономически развитых стран. В Рос- сии рак прямой и ободочной кишки находится на 3-м месте (8,7%) в структуре онкологических заболеваний [1]. Смертность от рака ободочной кишки остается высокой, что связано с диссеми- нацией процесса в виде появления отдаленных метастазов. У 25% впервые выявленных боль- ных КРР определяются синхронные метастазы, при этом у 50% пациентов в течение болезни определяются метастазы в печени. чаще всего метастазы в печень приводят к гибели пациен- тов, а средняя продолжительность жизни без специфического лечения составляет 2-6 мес. Ле- чение КРР и метастатического поражения пече- ни значительно улучшилась в последние годы. Использование новейших методов лечения по- зволили добиться длительной медианы выжи- ваемости пациентов с метастатическим раком [2]. Резекция метастазов КРР печени является единственным методом лечения с достаточной доказательной базой. Послеоперационная ле- тальность, по данным разных авторов, не пре- вышает 5-8%. К сожалению резектабельность метастазов КРР не превышает 15-20%. Потреб- ность в альтернативных подходах привела к развитию локальных методов воздействия наметастазы КРР, таких как радиочастотная абля- ция (РчА), инъекции этанола, микроволновая абляция, криодеструкция. Из них РчА стала од- ним из наиболее часто используемых и эффек- тивных методов в борьбе с метастазами КРР. За последнее десятилетие, несколько клинических исследований оценили эффективность РчА для лечения метастатических поражений печени [3]. Благодаря применению современных мето- дов диагностики и оперативного лечения удает- ся достичь 5-летней выживаемости в 30-40% [4]. Мировой опыт РчА опухолей печени насчи- тывает сегодня десятки тысяч клинических на- блюдений. Онкологическая целесообразность этой процедуры очевидна и четко отражена впоказаниях к ее проведению [5].РчА может быть альтернативой резекции для пациентов, у которых в послеоперационном пе- риоде риск развития гепатоцеллюлярной дис- функции выше из-за недостаточного резерва остающейся нормальной паренхимы печени, осо- бенно тех пациентов, у которых на фоне длитель- ного лечения системной химиотерапии отмеча- ются явления гепатотоксичности. достаточный объем, как правило, описывается как остаток по меньшей мере, от 25% до 50% в зависимости от функционального состояния печени [6].Радиочастотная абляция подходыВыделяются следующие доступы для про- ведения РчА: открытый (в ходе лапаротомиивозможно в сочетании с резекцией печени или другим открытым оперативным вмешатель- ством), лапароскопический, чрескожный под контролем УЗИ/КТ. РчА хорошо переносится. Летальность после РчА от 0% до 2%. Каждый подход требует процедурного контроля поля абляции при РчА.Осложнения после РЧАРадиочастотная абляция является относи- тельно безопасным, с низким уровнем смертно- сти (от 0 до 2%). для РчА характерны все виды осложнений как и для других малоинвазивных методов. Общая частота осложнений по свод- ным литературным данным не превышает 7-10%. данные многоцентровых рандомизированных исследований позволяют увидеть на достаточно большом числе наблюдений практически весь вероятный спектр осложнений и частоту их про- явлений: внутрибрюшное кровотечение - 0,64- 1,6%; субкапсулярные гематомы - 0,5%; повреж- дения протоковой системы (стриктуры (0,5%), биломы (0,2%); желчеистечения в брюшную по- лость - 0,2%, абсцессы - 0,9-2,4%; перитонит - 0,05%; сепсис - 0,08%; пнемоторакс - 0,96%; ге- моторакс - 0,1-0,32%; плеврит - 0,2-1,6%; травма внутренних органов - 0,6-1,6%; ожог от пассив- ных электродов - 1,6%, имплантационное мета- стазирование - 0,32%.Радиочастотная абляция в сравнении с резекции или системной терапииМедиана выживаемости после операции для пациентов с резектабельными метастазами КРР печени составляет 40 месяцев, а 10 летняя вы- живаемость достигает 20%. Медиана общей выживаемости после РчА колеблется от 28 до 39 месяцев, с 5-летней выживаемостью от 17% до 25%. Опубликованные конечные точки вы- живаемости после РчА трудно оценить из-за несопоставимости групп больных (различные размеры опухоли, а также различные варианты лечения до и после РчА). Сравнивать РчА и ре- зекцию трудно, потому что кандидаты на резек- цию обычно имеют лучшее состояние здоровья, меньше сопутствующих заболеваний, меньше поражения печени, и функциональный резерв печени. даже при сравнении РчА и резекции в сопоставимых группах больных, результаты неоднозначны. Некоторые исследования пока- зывают, сопоставимые результаты, в то время как другие исследования показывают преиму- щество выживания для резекции. Из-за успеховхимиотерапии сравнение этих методов лечения стало еще труднее.L. Solbiati et al., проанализировали лечение 117 больных, которым выполнена РчА 179 ме- тастазов КРР в печени (0.9-9.6 см в диаметре). В послеоперационном периоде больным выпол- нялась КТ каждые 4-6 месяцев с целью контро- ля эффективности лечения, появления новых метастазов или местного рецидива опухоли. Так же оценивалось начальное количество и раз- меры метастазов на эффективность лечения. В ходе исследования получены результаты: меди- ана выживаемости составила 36 месяцев. 1, 2 и 3-х летняя выживаемость 93%, 69% и 46% со- ответственно. На выживаемость не влияло на- чальное количество метастазов обработанных РчА. За время наблюдения у 77 (66%) из 117 больных отмечалось появление новых метаста- зов. Среднее время до появления новых мета- стазов составило 12 месяцев. Процент больных после РчА без появления новых метастазов на 1 и 2 года составил 49% и 35% соответственно. Так же не было отмечено влияния начального коли- чества метастазов на появления новых. После РчА 179 метастазов развился местный рецидив в 70 (39%). Из них 54 случая рецидива наблюда- лись через 6 месяцев и 67 через 1 год. Местный рецидив не наблюдался через 18 месяцев. часто- та и время местного рецидива связана с размером повреждения (р <или = 0,001) Это позволило сделать вывод, что РчА является эффективным методом лечения метастазов КРР в печени [7].d.A. Iannitti et al., изучили лечение123 боль- ных с неоперабельными опухолями печени. Ме- диана наблюдения составила 20 месяцев. 123 больным выполнено 168 сеансов РчА с 1 янва- ря 1988 года по 30 сентября 2001 г. 69 больных были мужчины и 54 женщины. Средний возраст составил 65 лет (от 1-89 лет). 52 больных с мета- стазами колоректального рак, 30 с гепатоцеллю- лярной карциномой и 41 с другим опухолевым поражением. Аппарат для РчА использовался при мощности 200 Вт. Размещение электрода и выполнение РчА выполнялось под УЗ кон- тролем или КТ в режиме реального времени. Конечная температура ткани превышает 50 гра- дусов по цельсию была достигнута во всех слу- чаях. Начальные сеансы РчА проводились чре- скожно у 87 больных, лапаротомным доступом у 33, лапароскопически у 3. Повторные сеансы РчА выполнялись чрескожным доступом, кро- ме 2 больных. Среднее число метастазов под- вергшихся РчА за 1 сеанс составил 2.7 (от 1 до24). Средний размер опухоли 5.2 см в диаметре (от 0.5 до 15 см). Отмечался 1 летальный исход в течение 30 дней после РчА. Не отмечалось пе- ченочной кровоточивости, подтекания желчи. Осложнения включали печеночный абсцессы у 4 больных, временная печеночная недостаточ- ность у 3, сегментарные инфаркты печени у 2, паралич диафрагмы у 1, системный гемолиз у 1. Это позволило сделать вывод, что РчА являет- ся эффективным методом лечения неоперабель- ных больных с неоперабельными злокачествен- ными новообразованиями печени [8].E.K. Abdalla et al., рассмотрели лечение 358 больных (1992-2002) с метастазами КРР после хирургического лечения +/- РчА и 70 боль- ных у которых диагностированы метастазы в печени во время лапаротомии, но не опериро- ванные. Из 418 больных, 190 (45%) выполнена только резекция метастазов, 101 (24%) РчА+ резекция, 57 (14%) только РчА и 70 (17%) лапаротомныйс биопсией или артериального инфузионного порта для химиотерапии. РчА выполнялась больным, которым не возможно было выполнить полную резекцию метастазов. В целом наиболее часто рецидив отмечался после РчА (84% против 64% РчА + резекция, против 52% только резекция, Р <0.001). Истин- ный местный рецидив был наиболее распро- страненным после РчА (9% больных против 5% РчА + резекция. против только 2% только резекция, P = 0,02). Выживаемость была самой высокой после резекции (58% в течение 5 лет); 4-летняя выживаемость после резекции, РчА + резекции и только РчА были 65%, 36% и 22%, соответственно (P <0,0001). Выживание для "неоперабельных" больных, получавших РчА+ резекции или только РчА было больше, чем больных получавших только химиотерапии (P= 0,0017). Таким образом резекция печени яв- ляется методом выбора при лечении метастазов КРР печени. По отдельности или в сочетании с резекцией для неоперабельных пациентов РчА не обеспечивает выживаемость, сравнимой с резекцией, но обеспечивает лучшие показате- ли выживаемость по сравнению с нехирургиче- ским лечением [9].A.R. Gillams et al., проанализировали ле- чение 167 больных с метастазами КРР пече- ни после РчА. 354 сеанса РчА выполнено 167 больным, из них 99 мужчин. Средний возраст 57 лет (34-87). Среднее число метастазов было4.1 (1-27). Среднее максимальный диаметр был3.9 см (1-12). 51 (31%) больной со стабильнойвнепеченочной патологией. РчА проводи- лась под общим наркозом, под УЗ КТ контро- лем одиночным или кластерным электродами. Все больные отказались от резекции или от нее отклонены. 80% получали химиотерапию. Среднее количество сеансов РчА составляла2.1 (1-7). За время наблюдения появилось 72 новых метастазов в печени и 71 внепеченочный метастаз. для больных с <или = 5 метастазов, максимальный диаметр <или = 5 см и без внепе- ченочных метастазов, 5-летняя выживаемость с момента постановки диагноза составила 30% и с момента первого сеанса РчА составила 26%. Учитывая, что 5-летняя выживаемость для ра- ботоспособных больных медиана 32%, а наш результат 5-летняя выживаемость 30% является перспективным [10].T.F. Jakobs et al., анализировали лечение 68 больных (42 мужчин, 26 женщин, средний воз- раст 63 лет, диапазон: 38-87 лет) с не резекта- бельными метастазами КРР в печени с 2000 по 2004 гг. РчА выполнялась как самостоятельный метод лечения или в сочетании с химиотерапи- ей. РчА выполнялась под местной или общей анестезией под КТ контролем. 183 метастаза со средним диаметром 22.,8 мм (5-50 мм) у 68 боль- ных (2.7 +/- 1.1 поражения / пациента) были успешно вылечены с помощью РчА. Не было от- мечено никаких серьезных осложнений и только 4 небольшие осложнения. Выживаемость 68% за 38 месяцев. Таким образом для больных с не ре- зектабельными печеночными метастазами КРР, РчА является безопасным вариантом в концеп- ции мультимодального лечения и может приве- сти к повышению выживаемости [11].A.E. Siperstein et al., обобщили лечение 234 больных с метастазами КРР, которые не были кандидатами на резекцию и / или лапароско- пическая РчА с дополнением химиотерапией. Были проанализированы предоперационные факторы риска для выживания до- и послеопе- рационной химиотерапии. 234 подверглись 292 сеансам РчА с 1997 по 2006 гг, в среднем через 8 мес от начала химиотерапии. 23% имели вне- печеночные поражения до операции. Больные имели в среднем 2.8 поражений, с доминирую- щим диаметром 3.9 см. По Каплан-Мейера вы- живаемость составила 24 месяцев, а фактиче- ская 3 и 5 летняя выживаемость 20.2% и 18.4%, соответственно. Медиана выживаемости была улучшена для пациентов с <или = 3 в сравне- нии с> 3 поражения (27 против 17 месяцев, р = 0,0018); доминирующей размер <3 против> 3 см(28 против 20 месяцев, р = 0,07); РЭА <200 по сравнению с> 200 нг / мл (26 против 16 меся- цев, р = 0,003). Наличие внепеченочных заболе- ваний (P = 0,34) или пред/ послеоперационной химиотерапии (5-Fu-лейковорин по сравнению с FOLFOx / FOLFIRI против бевацизумаб) (Р = 0,11) не изменяет медианы выживаемости. Несмотря на классическом учение, внепеченоч- ная болезнь не оказывает неблагоприятного воз- действия на выживание. В этой группе больных новые схемы химиотерапии (пре- или после операции) не влияло на общую выживаемость. Фактическая 5-летняя выживаемость после РчА 18.4% по сравнению с химиотерапией, близкой к нулю, приводит доводы в пользу РчА [12].E. Berber et al., рассмотрели лечение 158 больных с одиночным колоректальным мета- стазом с 1996 по 2007, 68 РчА и 90 открытой резекции печени. Хотя группы были сопоста- вимы по возрасту, полу, проведенной химиоте- рапии и размерам опухоли, Больные РчА как правило, имели более высокий балл по ASA и наличие внепеченочных метастазов во время лечения. Основным показанием для проведения РчА: технические причины (N = 25), больные сопутствующей патологией (N = 24), внепече- ночное поражение (N = 10) и решение пациента (N = 9). Периоперационная смертность не от- мечалась в обоих группах. частота осложнений составила 2.9% (N = 2) для РчА и 31.1% (N =28) для резекции. По Каплан-Мейера выжива- емость составила 24 месяца для больных после РчА с внепеченочным поражением, 34 месяцев для больных после РчА без внепеченочного поражения и 57 месяцев для больных после ре- зекции (р <0.0001). 5-летний текущая выживае- мость составила 30% для больных после РчА и 40% для больных после резекции (р = 0.35) [13].A.L. Gleisner et al., изучили лечение 258 боль- ных с метастазами КРР в печени после резек- ции печени с или без РчА с 1 января по 30 ав- густа 2006. Среднее число поражений печени было 2, и средний размер самого большого по- ражения был 3,0 см. 192 больным (74,4%) вы- полнена резекция, 55 больным (21,3%) резек- ция + РчА, и 11 больным (4,3%) РчА. Больные, которым выполнялась резекция + РчА имели повышенный риск к гепатоцеллюлярной недо- статочности в течение 1 года по сравнению с больными, которые перенесших резекцию или РчА по отдельности (Р <0,05). Больным кото- рым выполнялась РчА с или без резекции пери- од до появления новых метастазов меньше, чему больных перенесших только резекцию. Од- нако совокупное распределение клинических факторов риска для резекции + РчА заметно отличалась от таковой для резекции. Это позво- ляет предположить, отсутствие сопоставимости для обеспечения статистических сравнений в оценке причинно-следственных выводов отно- сительно эффективности РчА терапии [14].A. Veltri et al., обобщили лечение 190 боль- ных с неоперабельными метастазами КРР (0.5- 8 см, средние, 2.9 см) 122 больных прошли 166 сеанса РчА, чрескожно или во время операции. Техника была "простой" или "комбинирован- ное" с сосудистой окклюзии. Среднее время наблюдения было 24,2 месяцев. Осложнения, эффективность техники, и выживаемость были статистически проанализированы. Осложне- ния произошли в 8.1% поражений. Полный от- вет был получен в 151 поражений (81.2%), но в 49 поражениях (26.3%) наблюдался локальный рецидив в среднем через 10,4 месяцев. Устойчи- вый полное удаление было достигнуто в 66.7% повреждений <или = 3 см по сравнению с 33.3% поражений> 3 см (р <0,0001). Выживаемость через 1, 3 и 5 лет были 91%, 54% и 33%, соответ- ственно, от диагностирования метастазов КРР и 79%, 38% и 22%, соответственно, от РчА. Сред- нее время выживания от РчА была 31.5 месяца,36.2 у пациентов с метастазами <или = 3 см и23.2 у пациентов с по меньшей мере одним по- ражением> 3 см (р = 0,006). Мы пришли к вы- воду, что "просто" РчА является безопасным и успешным для МТС <или = 3 см, что способ- ствует продлить жизнь [15].N.P. Reuter et al., проанализировали лече- ние 192 больных с резекции печени или только РчА метастазов КРР с августа 1995 года по июль 2007. Группы больных после РчА и после резек- ции были сопоставимы: наличие внепеченочных заболеваний (15% против 9% р = 0,19), среднее количество поражений печени (2.8 против. 2.1 р = 0,14) и химиотерапии (67% против 60% р = 0,33). Медиана времени до рецидива после РчА меньше, чем после резекции (12,2 против 31,1 ме- сяцев; р <0,001). Повторных РчА было больше, чем резекций 17% против 2% (р <или = 0,001) соответственно. Отдаленные рецидивы после РчА появляются у 33% больных против 14% для резекции (р = 0,002). Таким образом резек- ция более предпочтительна и должна оставаться предпочтительным вариантом выбора при мета- статическом поражении печени против РчА [16].K. Vyslouzil et al., анализировали лечение 190 больных с метастазами КРР с 2000 года по 2003 г. Радикальную резекцию метастазов выполнена 136 больным (71,5%), РчА метастазов выпол- нена 31 больному (16%) и РчА + резекция пе- чени выполнена 23 больным (12%). У больных оценили без рецидивный период и период без прогрессирования после одного года и выжи- ваемость за 12, 24 и 36 месяцев после операции. через год признаков прогрессирования не от- мечалось: 115 больных (85%) после радикально резекции печени; 16 больных (52%) после РчА; 15 больных (65%) после РчА + резекция пече- ния. Выживаемость больных через 12, 24 и 36 месяцев - в группе радикальной резекции мета- стазов 91%, 76% и 58%; в группе РчА метаста- зов с последующей химиотерапией - 87%, 61% и 26%; в группе резекция + РчА и адъювантной химиотерапией - 83%, 57%, и 30%. Таким обра- зом РчА в сочетании с адъювантной химиоте- рапией значительно продлевает выживаемость больных с метастазами КРР в печень по сравне- нию с применением только химиотерапии. Тем не менее, не было найдено никакой разницы в выживаемости между больными, подвергшихся РчА метастазов и адъювантной химиотерапии и больными, перенесших резекцию метастазов в печени в сочетании с РчА неоперабельных ме- тастазов и последующей химиотерапией [17].A.A. Van Tilborg et al., проанализировали лече- ние 100 больных с неоперабельными метастазами КРР печени (размер 0.2-8.3 см, средний 2,4 см) подверглась общей сложности 126 сеансов РчА (237 поражений). Среднее время наблюдения составило 29 месяцев (диапазон 6-93 месяцев). Не наблюдалось прямых смертей связанных с РчА. Серьезные осложнения были представле- ны у восьми больных. Местный рецидив после РчА составил 12.7%: для опухолей с диаметром<3 см, 3-5 см и> 5 см, рецидив был 5.6% , 19.5% и 41.2%, соответственно; При центральном рас- положении метастазов частота рецидивов чаще, чем при периферическом расположении мета- стазов 21.4% против 6.5% соответственно, р = 0,009. Средняя выживаемость после РчА 56 ме- сяцев (95% доверительный интервал 45-67). Вцелом 1-, 3-, 5- и 8-летняя выживаемость послеРчА 93%, 77%, 36% и 24%, соответственно. РчА с неоперабельными метастазами КРР являет- ся безопасным, эффективным и потенциально радикальным методом лечения. долгосрочные результаты сопоставимы с результатами преды- дущих исследований, использующих резекцию.Факторы, определяющие успех - размер очага, число повреждений и местоположение [18].C.W. Hammill et al., рассмотрели лечение 111 больных с колоректальными метастазами в пе- чени, перенесших РчА с 1996 по 2006 гг. после РчА. У 64 больных метастазы были техниче- ски резектабельными, у 37 не резектабельными вследствие количества и / или распределение опухоли. Медиана и 5-летняя выживаемость в потенциально резектабельной группе состави- ли 4.3 г. и 48.7%, по сравнению с 2.2 г. и 18.4% в потенциально не резектабельной группе (P = 0,002). Медиана выживаемости без признаков прогрессии в резектабельной группе 15.0 ме- сяцев, по сравнению с 16.4 месяцев в потенци- ально не резектабельной группе (P = 0,796). Ла- пароскопическая РчА с резектабельными метастазами КРР может быть сопоставима с долгосрочной выживаемостью у больных пере- несших резекцию печени у тщательно отобран- ных больных [19].Результаты этих исследований представлены в табл. 1.Первое рандомизированное исследование оценки эффективности РчА было опубликова- но в 2012 г. Это исследование II фазы рандоми- зированного исследования пациентов с неопера- бельными метастазами КРР печени сравнивали только системную химиотерапию и системную химиотерапию плюс РчА. Выживаемость без прогрессирования через 3 года составила 27,6% для комбинированного лечения по сравнению с 10,6% для системного лечения только (P = 0,025). Медиана выживаемости без прогресси- рования составила 16,8 месяца (95% доверитель- ный интервал [дИ] 11,7 до 22,1) для комбиниро- ванного лечения в сравнении с 9,9 месяцев (95% CI, от 9,3 до 13,7) только для системного лечения. Хотя выживаемость без прогрессирования была значительно больше в группе, получавшей хими- отерапию в сочетании с РчА, никакой разницы не было видно в общей выживаемости для двух групп (в среднем 45,3 месяцев для комбиниро- ванного лечения против 40,5 месяцев для только системного лечения; P = 0,22).выводыХотя резекция печени в настоящее время яв- ляется предпочтительным методом для резекта- бельных опухолей печени, некоторые ретроспек- тивные исследования показывают, что РчА может рассматриваться как самостоятельный метод ле- чения при тщательном отборе групп больных.Таблица 1выживание после радиочастотной абляции колоректального метастазов в печени [20]СтатьяМетод/доступчисло больныхМедиана наблюдения (mo)Выживаемость (%)Медиана выживаемости (mo)Медиана безрецидивной выживаемости (mo)1 г.3 г.5 г.Solbiati L, Radiologyчрескожный1176-5293694636122001Ianitti dA, ArchSurgчрескожный52208750---2002Abdalla EK, AnnSurgлапаротомный5721-3722--2004(4y)Gillams AR, EurRadiolчрескожный16717914017322004Jakobs TF,чрескожный6821.49668---AnticancerRes 2006Siperstein AE, AnnSurgлапароскопический23424-20.218.424-2007Berber E, J Gastrointestлапароскопический6823--3024-349Surg 2008Gleisner AL, Surgeryлапаротомный55--72.7--3 y, 7.4%2008Veltri A,чрескожный12224--22CardiovascIntervent-лапаротомныйRadiol 2008Reuter NP, Jлапаротомный6632--212712.2Gastrointest Surg 2009Vyslouzil K, ZentrChirлапаротомный31-8726---2009Van Tilborg A, Br Jлапаротомный1002993773656-Radiol 2011лапароскопический6431.291.75948.75115Hamill CW, Ann SurgresectableOncol 2011лапароскопический3781.139.818.42616.4unresectableОтвет на лечение РчА зависит от количества и размера опухоли. частота ответа выше при единичном поражении печени (менее 3) и раз- мере опухоли менее 5 см в диаметре. Лучшие ре- зультаты РчА продемонстрированы у больных с единичным метастазом печени, в диаметре не пре- вышающий 3 см, и находится на достаточном рас- стоянии от крупных сосудов и желчных структур. РчА является методом, раздвинувшим гра- ницы хирургической гепатологии, поскольку позволяет выполнять хирургическое лечение пациентам с множественным полисегментарным поражением печени и, в отличии от резекции ор- гана, может применяться многократно при появ- лении новых очагов или при продолжении роста обработанной опухоли. Показано сочетание ре-зекционных методов и РчА при невозможности выполнить удаление всех метастазов КРР только резекционными методами т.е. обусловлено низ- ким остающимся объемом и функциональной недостаточности паренхимы печени.РчА является эффективным методом в комби- нированном лечении больных с первично неопе- рабельными метастазами КРР, который позволяет выполнить циторедуктивные операции с удовлет- ворительными ближайшими и отдаленными ре- зультатами при сохраненном качестве жизни.РчА заняла свое место в лечении метаста- тического КРР в печень, но и как любой дру- гой метод лечения, должна включать мульти- модальный подход для определения лучших хирургических возможностей. Несмотря нанакопленный опыт, многие вопросы остаются открытыми - показания и противопоказания, оптимальный размер и число опухолевых оча- гов, пути осуществления операции, навигация и послеоперационный мониторинг, комбинация с другими методами лечения и др.

About the authors

E E Topuzov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

M A Bobrakov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

V K Balashov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

E I Drogomireckaya

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

T A Erokhina

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

O N Kislicina

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

A N Petriashov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

A N Kruglov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

R E Topuzov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

E V Napolskaya

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

References

Supplementary files