NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AS A NEW COMPONENT OF THE METABOLIC SYNDROME IN THE LIGHT OF MODERN METHODS OF DIAGNOSIS

Cover Page

Abstract


The aim of the research was to study the biochemical model of morphological changes in the liver of patients with different forms of non-alcoholic fatty liver disease NAFLd, overweight and abdominal obesity (AO). Morphological changes in liver tissue were determined by non-invasive method Ste- atoskreen . The study evaluated the relationship between the cytolytic syndrome, forms of NAFLd and various manifestations of metabolic syndrome (MS). According to the survey, morphologically NAFLd was confirmed in 98% of patients using non-invasive diagnostic test Steatoskreen . The progression of different forms of NAFLd was significantly correlated with various metabolic disorders (dyslipidemia, impaired glucose metabolism, insulin resistance, obese) increases with the progression of NAFLd.

В конце 20 века многими авторами МС рас- сматривался в рамках понятия "смертельный квартет" (J. Kaplan, 1989 г.), включающий в себя АО, нарушение толерантности к глюкозе(НТГ), артериальную гипертензию(АГ) и гипертри- глицеридемию. На сегодняшний день НАЖБП является одной из самых актуальных проблем современной гепатологии и большинством ав- торов обсуждается вопрос - можно ли рассма- тривать НАЖБП как новую компоненту МС? В процессе многочисленных исследований было выявлено, что у пациентов с АО, а, так же, другими метаболическими нарушениями, которые включает в себя "смертельный квар- тет" в большом проценте случаев выявляются нарушения функции печени в виде различных форм НАЖБП. При ожирении распространен- ность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, она колеблется от 75 до 93%, причем неалкоголь- ный стеатогепатит (НАСГ) выявляется у 18,5- 26%, фиброз - 20-37%, цирроз печени у 9-10%больных [2, 4, 10]. И хотя НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относитель- но доброкачественным и медленно прогресси- рующим течением, НАСГ при отсутствии сво- евременного лечения в 40-50% случаев может приводить к циррозу печени(цП), а в 3% - кразвитию гепатоцеллюлярной карциномы [8]. В патогенезе развития НАЖБП, так же, как и в формировании МС, главную роль играет ассо- циированная с ожирением инсулинорезистент- ность (ИР), в условиях которой наряду с на- рушениями углеводного и липидного обменов, нарушениями гемодинамики, эндотелиальной дисфункцией, происходят изменения в пече- ночных клетках. Общность патогенеза НАЖБП и МС, высокая распространенность НАЖБП у пациентов с другими его проявлениями, по- зволяет рассматривать НАЖБП как печеноч- ное проявление МС. другой, не менее актуаль- ной проблемой является вопрос диагностики НАЖБП, который на сегодняшний день имеет ряд сложностей, особенно на ранних стадиях развития. Главным образом это связано с не- обходимостью исключения различной печеноч- ной патологии с использованием инвазивных методов диагностики, которые наряду с преиму- ществами имеют и ряд серьезных недостатков. “Золотым стандартом” диагностики НАЖБП, стадий ее развития и активности процесса яв- ляется пункционная биопсия печени [1, 12] с гистологической оценкой по шкалам. [12]. Би- опсия сложный инвазивный метод, имеющий определенный процент осложнений вплоть до летального исхода. По данным 9 многоцентро-вых исследований, количество летальных исхо- дов варьирует от 0 до 3,3 на 1000 биопсий печени [4, 9, 22, 23]. Поводом для отказа от биопсии пече- ни служит также страх пациентов перед ее прове- дением. Таким образом, биопсия печени, будучи«золотым стандартом» для определения степени ФП и цП, имеет существенные недостатки, глав- ные из которых: инвазивность, ошибки биоптата, влияние «человеческого фактора», зависимость результата от качества биоптата, ошибка, зало- женная в самой процедуре биопсии и высокая стоимость самой процедуры. [2, 12, 19, 23].В настоящее время взгляд клиницистов об- ращен в сторону таких методов диагностики фиброза, как биопрогностические лаборатор- ные тесты (Стеатоскрин, Фибротест, Фибро- макс), эластометрия печени, УЗдГ сосудов пе- чени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [1, 8, 14, 20, 24, 29].Стеатоскрин - это комплекс расчётных те- стов, позволяющих определить степень гистоло- гической активности при наиболее распростра- нённых формах патологии печени. диагностика проводится без биопсии, для расчёта использу- ются результаты исследований крови и мини- мальные анамнестические данные. [8, 24, 29].Цель нашего исследования - изучение кли- нико-биохимической модели морфологических изменений в печени у пациентов с различными формами НАЖБП, избыточной массой тела и АО с помощью неинвазивного метода диагно- стики - Стеатоскрин.Материалы и методы: Критерии включения: мужчины и женщины от 18 до 59 лет с избыточ- ной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2) и абдоми- нальным ожирением (окружность талии 80 см у женщин и 94 см у мужчин) и НАЖБП (по данным ультразвукового исследования пече- ни), подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключе- ния: сахарный диабет I или II типа, морбидное и вторичное ожирение, тяжелые соматические и психические заболевания, злоупотребление алкоголем, использование гепатотоксичных препаратов. вирусные гепатиты, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, со- провождающиеся нарушением всасывания. В ходе исследования проводился сбор жалоб, анамнеза, в том числе для исключения алко- гольного и лекарственного поражения печени, определение антропометрических параметров (роста, массы тела, окружности талии, ИМТ). Проводилось биохимическое исследование кро- ви с целью выявления наличия или отсутствиясиндрома цитолиза, нарушений углеводного и липидного обменов, определялся уровень ин- сулина крови. Степень выраженности изме- нений в печеночной ткани диагноз НАЖБП устанавливался на основании неинвазивного метода диагностики Стеатоскрина, который проводился всем включенным в исследование пациентам (лаборатория Biopredictive, Фран- ция). Комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП проводилась по шкале Стеатоскрин в соответствии с уров- нями тяжести стеатоза и фиброза. Забор крови производился из локтевой вены утром натощак после не менее 12 часов голодания. Определя- лись следующие показатели: гаптоглобин, аль- фа2 макроглобулин, АЛТ, АСТ, общий билиру- бин, общий холестерин, аполипопротеин А1, гаммаглутаминтранспептидаза, глюкоза, три- глицериды. Уровни липидов, глюкозы и транс- аминаз печени определялись на автоматиче- ском биохимическом анализаторе Hitachi-912 фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария. При уровне гликемии плазмы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л диагностировалась повышен- ная гликемия натощак, при уровне гликемии больше 11,1 ммоль/л диагностировался Сд. Определение уровня инсулина проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Liaison фирмы diaSorin (Италия). Референт- ные значения: 3,21-16,32 Ед/л. Косвенный по- казатель инсулинорезистентности - индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) рассчитывался по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л)*инсулин натощак (Ед/л)/22,5. ИР диагностировалась при индек- се HOMA2,7. Статистический анализ полу- ченных результатов проводился с использова- нием статистического пакета Portable Statistica 8 (StatSoft, Inc., США) и программы Microsoft xL. данные представлены в виде значений ме- диан, интерквартильных интервалов и частот- ных показателей. Оценка взаимосвязи изучае- мых признаков проводилась с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Крити- ческий уровень значимости при проверке стати- стических гипотез принимался равным 0,05.Результаты и обсуждение: В исследование включено 49 пациентов с абдоминальным ожи- рением в возрасте от 18 до 59 лет. Масса тела включенных в исследование составила 90,0 [83;100] кг, Индекс массы тела(ИМТ) - 32,5 [29,07;34,8], окружность талии(ОТ) -101 [95; 109] см. В зависимости от наличия или отсутствия ци- толитического синдрома все пациенты былиразделены на 2 группы: группа стеатоза -22 об- следованных (45%) и группа стеатогепатита (уровень трансаминаз превышал норму более, чем в 2 раза) - 27 обследованных (55%). В нашей работе большинство обследованных пациентов с ожирением имели НАСГ (55%), что не согла-суется с результатами исследований по распро- страненности клинических форм НАЖБП при ожирении [2, 15]. Возрастные характеристики и гендерный состав всех обследуемых пациентов представлен в табл 1.ПоказательСтеатоз (n=22)Стеатогепатит (n=27)МужчиныЖенщинМужчиныЖенщинычисло наблюдений, абс., (%)Средний возраст, (лет)11 (50)42,1 (31,0-53,0)11 (50)45,3 (33,0-54,0)15 (48)53,7 (18,0-59,0)16 (52)47,0 (32,0-59,0)Распределение пациентов по возрасту и полу в исследуемых группах N=49Таблица 1По литературным данным, распространен- ность НАСГ среди данной категории больных составляет 18,5-26%, что можно объяснить раз- личной выборкой обследованных: все пациенты в нашем исследовании имели абдоминальное ожирение, а в других работах обследовались больные с различными типами ожирения [16, 19]. Пациентам обеих групп выполнено иссле- дование Стеатоскрин, по результатам которого каждая из групп была разделена на 2 подгруппы. После проведения стеатоскрина у пациентов в группе стеатоза у 95% обследованных (21 чело- век) были подтверждены стеатоз и фиброз лег- кой и средней степени тяжести в соответствиисо шкалой стеатоскрина. Фиброзные изменения в печени тяжелой степени на фоне стеатоза вы- явлены у 5% (1 пациент). В группе обследован- ных с НАСГ у 78% ( 21 человек) были подтверж- дены стеатоз и фиброз легкой и средней степени и у 22% (6 человек) был подтвержден тяжелый фиброз печени при отсутствии стеатоза.(рис. 1). Проведенное нами сопоставление результа- тов Стеатоскрина у пациентов с различными формами НАЖБП с различными уровнями метаболических параметров: триглицеридов, степенью выраженности цитолитического син- дрома подтверждает высокую диагностиче- скую информативность Стеатоскрина для ве-L- уровень фиброза S- уровень стеатозаL- уровень фиброза S- уровень стеатозаРис. 1. Распределение пациентов в зависимости от наличия или отсутствия синдрома цитолиза (а), и характера патологических изменений в печеночной ткани по результатам Стеатоскрина.(б, в)рификации изменений в печеночной ткани при НАЖБП и допускает не использовать пункци- онную биопсию печени. По данным литературы, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием не- инвазивных методов составляет всего 50% [3, 8]. В нашем же исследовании у 98% пациентов, обследованных с помощью неинвазивной мето- дики Стеатоскрин были выявлены патологиче- ские изменения в печеночной ткани различныхуровней. В процессе корреляционного анализа у пациентов в группе с нормальным уровнем трансаминаз была выявлена достоверно поло- жительная взаимосвязь уровня триглицеридов со степенью выраженности стеатоза по резуль- татам Стеатоскрина и достоверно отрицатель- ная взаимосвязь с уровнем выраженности син- дрома цитолиза (рис. 2).что закономерно, поскольку избыточное образование триглицеридов в гепатоцитах,Рис. 2. Взаимосвязь концентрации в крови триглицеридов и трансаминаз и различных уровней патологических изменений в печени (стеатоза и фиброза) по результатам Стеатоскринавследствие массивного поступления свободных жирных кислот в печень, приводит к развитию стеатоза, а также секреции повышенного коли- чества триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способству- ющих накоплению продуктов их перекисного окисления и в итоге к повреждению гепатоци-тах и к их некрозу [7, 18]. Кроме того в процессе сравнительного анализа было определено, что как значения ИМТ, так и ОТ были достовер- но выше у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (рис. 3).Уровень общего холестерина в сыворотке крови обследованных составил 6,9 [5,9; 7,25]Рис. 3. Индекс массы тела у пациентов с АО и различными формами НАЖБП (p<0,05)ммоль/л, триглицеридов -2,6 [2; 2,8] ммоль/л. В целом, дислипидемия была выявлена у 85,7% пациентов с ожирением и различными формами НАЖБП. Из них у 85,5% уровень общего холе- стерина был выше 5,2 ммоль/л, у всех - гипер- триглицеридемия (1,7 ммоль/л и выше). Кроме того, в процессе сравнительного анализа было выявлено, что в группе стеатоза средние уровнитриглицеридов и общего холестерина были до- стоверно выше, чем у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (рис. 4, p<0,05).Таким образом, гипертриглицеридемию и ги- перхолестеринемию при АО можно рассматривать в качестве косвенного маркера наличия НАЖБП.Средний уровень гликемии натощак в плаз- ме крови у обследованных составил 5,9 [5,5; 6,4]Рис. 4. Значения общего холестерина и триглицеридов у пациентов с различными формами НАЖБПммоль/л. При этом различные нарушения угле- водного обмена были выявлены у 60,6% пациен- тов с НАЖБП (30 чел.): Средняя концентрация инсулина в сыворотке натощак составила 16,5 [11; 23,5] Ед/л, критерий HOMA-IR - 4,0 [2,92;6,9]. В целом, ИР (по индексу HOMA-IR) имели 84,8%(42 человека) пациентов с НАЖБП. При этом в группе пациентов со стеатозом в про- цессе корреляционного анализа была получена достоверно положительная взаимосвязь уровня инсулина крови с наличием жировой дистро- фии, выявляемой по данным УЗИ (рис.5)При сравнении показателей углеводного обмена и липидов на разных клинико-морфо- логических стадиях НАЖБП получены следу- ющие результаты: у лиц со стеатозом печени дислипидемия наблюдалась в 72,7%, нарушения углеводного обмена - в 36,3%, ИР - в 45,4%; при НАСГ - 77,7%, 22,2% и 88,8% пациентов соот- ветственно. Наши результаты не противоречат данным литературы по частоте выявления ме- таболических нарушений у больных НАЖБП. Так, к примеру, Marchesini G. и Bugianesi E.с соавт. показали тесную ассоциацию НАЖБП с параметрами (МС) - более чем у 90% пациентовРис. 5. Взаимосвязь уровня инсулина с наличием жировой дистрофии печени по данным УЗИ у пациентов с нормальным уровнем трансаминазс НАЖБП и ожирением имелся хотя бы один из компонентов МС (критерии IdF, 2005), а по мере увеличения числа составляющих МС, ве- роятность наличия НАЖБП возрастала [5, 11].С нашей точки зрения, полученные результа- ты представляют большой практический инте- рес, поскольку свидетельствуют о тесной взаи- мосвязи НАЖБП с различными проявлениями МС, и объективно указывают на важность ран- ней диагностики НАЖБП. По данным клини- ческих исследований, повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП и не определяет стадию и активность процесса [12, 14]. Полу- ченные нами результаты свидетельствуют о том, что нормальные показатели трансаминаз не ис- ключают вероятность существования фиброз- ных изменений печени, определенных в нашем исследовании с помощью неинвазивной мето- дики - Стеатоскрина. Результаты, полученные в нашем исследовании, подтверждают уже име- ющиеся данные о взаимосвязи АО, ИР, встреча- емости различных форм НАЖБП. Кроме того, высокий уровень трансаминаз и триглицеридов у больных с АО в сочетании с ИР достоверно коррелирует с уровнями тяжести патологиче- ских изменений в печеночной ткани, определяе- мых с помощью Стеатоскрина.выводыСтеатоскрин является информативной не- инвазивной методикой для скрининговой диа- гностики патологических изменений (стеатоза и фиброза) в печеночной ткани у пациентов с АО и различными формами НАЖБП.Метаболические нарушения отмечаются у абсолютного большинства обследованных с раз- личными формами НАЖБП. Среди лиц со стеа- тозом печени дислипидемию имели 72,7%, нару- шения углеводного обмена - 36,3%, ИР - 45,4%; при НАСГ - 77,7%, 22,2% и 88,8% пациентов со- ответственно, причем, как правило, они носили сочетанный характер и нарастали по частоте и выраженности при прогрессировании НАЖБП.Повышение активности трансаминаз пече- ни отмечается чаще у обследованных с НАСГ, од- нако нормальные показатели трансаминаз (45% обследованных) не исключают вероятность су- ществования фиброзных изменений в печени.Большинство обследованных с различны- ми формами НАЖБП имели ИР (69,3%) и дру- гие компоненты «смертельного квартета», что позволяет рассматривать НАЖБП как возмож- ный компонент МС.Выявлена взаимосвязь выраженности ожирения с синдромом цитолиза у пациентов с различными формами НАЖБП.

N V Denisov

Military Medical Academy named after Kirov

V B Grinevich

Military Medical Academy named after Kirov

E V Chernetcova

Military Medical Academy named after Kirov

L A Kornouchova

Northwest Medical Center

U A Kravchuk

Military Medical Academy named after Kirov

S A Partsernyak

City hospital №15

A N Mironenko

City hospital №15

  1. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации. М.:ООО «Издательский дом МВести», 2014.
  2. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские Медицинские Вести 2015; XV(1):41-6.
  3. Мязин Р.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии. Сonsilium medicum. 2015.
  4. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Окружность талии и индекс массы тела у пациентов с абдоминальным ожирением и различными стадиями фибротических изменений в печеночной ткани при НАЖБП, определяемых с помощью неинвазивных методов диагностики - Стеатоскрина. Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол 2016; 26(5, Приложение 48):69.
  5. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Оценка взаимосвязи выраженности изменений в печени - стеатоза, фиброза, с метаболическими параметрами (общего холестерина, триглицеридов) у пациентов с абдоминальным ожирением и с различными формами НАЖБП. Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол 2016; 26(5, Приложение 48):69.
  6. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Изучение зависимости уровней маркеров воспалительнонекротических изменений в печени и прогрессированием стадий НАЖБП у пациентов с абдоминальным ожирением с помощью неинвазивных методов диагностики - Стеатоскрина. Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол 2016; 26(5, Приложение48):69.
  7. Pais R, Rusu E, Zilisteanu D, Circiumaru A, Micu L, Voiculescu M, Poynard T, Ratziu V. Prevalence of steatosis and insulin resistance in patients with chronic hepatitis B compared with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2014; 40(9):108193.
  8. Shukla A., Kapileswar S., Gogtay N., Joshi A., Dhore P., Shah C., Abraham P., Bhatia S. Study of FibroTest and hyaluronic acid biological variation in healthy volunteers and comparison of serum hyaluronic acid biological variation between chronic liver diseases of different etiology and fibrotic stage using confidence intervals. Сlinbiochem. 2015; 48 (1011):652.
  9. Pais R., Rusu E., Zilisteanu D., Circiumaru A., Micu L., Voiculescu M., Poynard T., Ratziu V. Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type2 diabetes and dyslipidaemia. World J Gastroenterol. 2014; 40(9):108193.
  10. Grattagliano I., Ubaldi E., Napoli L., Marulli C.F., Nebiacolombo C., Cottone C., Portincasa P. Utility of noninvasive methods for the characterization of nonalcoholic liver steatosis in the family practice. The "VARES" Italian multicenter study. Annals of Hepatology. 2013; 12(1): 7077.
  11. Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi Z.M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016 May; 20(2):20514.
  12. Sebastiani G., Alshaalan R., Wong P., Rubino M., Salman A., Metrakos P., Deschenes M., Ghali P. Cardiovascular risk across the histological spectrum and the clinical manifestations of nonalcoholic fatty liver disease: World J Gastroenterol. 2015; 21(22): 6820-6834.
  13. Kanwar P., Kowdley K.V. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2016; 20(2):22543.
  14. Ikura Y. Transitions of histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease during the last three decades. World J Hepatol. 2014; 12(6):894-900.
  15. Kanwar P., Kowdley K.V. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatit Hepatology. 2015;20(2):20514.
  16. Athyros V.G., Tziomalos K., Katsiki N., Doumas M., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Lowfasting triglyceride levels are associated with noninvasive markers of advanced liver fibrosis among adults in the United States. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42(1):10616.
  17. Golabi P., Sayiner M., Fazel Y., Koenig A., Henry L., Younossi Z.M. Simple biochemical parameters and a novel score correlate with absence of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Indian J Gastroenterol. 2015; 34(4):2815.
  18. Kleiner D.E,.Makhlouf H.R. Histology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in Adults and Children. Clin Liver Dis. 2016; 20(2):293312.

Views

Abstract - 138

PDF (Russian) - 92

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Denisov N.V., Grinevich V.B., Chernetcova E.V., Kornouchova L.A., Kravchuk U.A., Partsernyak S.A., Mironenko A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.