AGE-RELATED CHANGES IN THE LIVER

Full Text

В процессе жизни организм каждого чело- века претерпевает целый ряд изменений, кото- рые, так или иначе, приводят к его старению. Этот процесс называется «инволюцией» и на- чинается задолго до наступления периода био- логической старости, а скорость его развития напрямую связана с образом жизни в молодом и среднем возрасте. Физиологическое старение организма сопровождается серьезной необра- тимой функциональной и органической пере- стройкой всех систем и органов, включая орга- ны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, в возрасте 40-50 лет органы пищеварения начина- ют претерпевать функциональные изменения, которые в дальнейшем позволят им приспосо- биться к изменяющимся условиям жизнедея- тельности организма. Как правило, изменения в работе органов пищеварения, у лиц пожилого и старческого возраста, развиваются медленно, в разные периоды жизни и со временем, функ- циональные изменения, приобретают необра- тимый органический характер. В отличие от патологической, преждевременной старости, которая является причиной различных хрони- ческих заболеваний, физиологическая старость не осложнена каким-либо патологическим про- цессом, это старость практически здоровых по- жилых и старых людей.Большая часть клинико-эпидемиологиче- ских исследований свидетельствует о том, чтов пожилом и старческом возрасте для многих болезней характерной чертой является слабая выраженность и нечеткость клинических про- явлений, а также наличие нескольких сопут- ствующих заболеваний. Снижение резервных и адаптационных возможностей организма по- жилого человека объясняется постепенно на- растающими сдвигами в структуре тканей и функциях органов, и в первую очередь, за счет нарушения клеточного энергообмена. Наруше- ния клеточной энергетики приводят к полиси- стемным заболеваниям. В первую очередь, стра- дают системы и органы, являющиеся наиболее энергозависимыми, среди которых: нервная си- стема, мышечная система, эндокринная систе- ма, сердце, почки, печень и др.Известно, что одним из важнейших механиз- мов, приводящих к нарушению энергообмена и старению организма, является нарастание ми- тохондриальной дисфункции. Так, на между- народном симпозиуме по митохондриальной патологии, проходившем в 2001 году в Венеции, было заявлено об открытии специфических му- таций митохондриальной дНК, появляющихся только при старении. Эти мутации не обнару- живаются у молодых лиц, а у пожилых опреде- ляются в различных клетках организма с часто- той более 50%.В организме человека, в отличие от других органов и систем, печень является относительно медленно стареющим органом, что обусловлено морфофункциональной полноценностью гепа- тоцитов и сохранностью иммунной системы, наблюдающихся в течение длительного време- ни. В зрелом возрасте печень претерпевает рядструктурных изменений, часть которых носит компенсаторно-приспособительный характер и обеспечивает удовлетворительное функциони- рование органа в процессе старения. Так, в воз- расте от 45 до 50 лет отмечается уменьшение об- щего числа гепатоцитов, в среднем на 6 клеток в поле зрения, а также массы печени в среднем до 600 грамм, что коррелирует с соотношением массы печени и тела. После 70 лет орган умень- шается на 150-200 грамм, а число гепатоцитов сокращается на 3-4 клетки. К 80 годам отмеча- ется атрофия печени, которая не достигает рез- кой степени выраженности, а у лиц старше 90 лет количество гепатоцитов сокращается на 5 клеток. Наряду с уменьшением количества ге- патоцитов постепенно снижается интенсивность кровоснабжения печени и прогрессирует фиброз. Избыточному коллагенообразованию, у лиц по- жилого возраста, способствуют ишемия и/или ги- поксия печени, что приводит к угнетению актив- ности звеньев ее функциональной деятельности.Так, в старости, на 30% снижается скорость синтеза печенью белков, уменьшается ее уча- стие в жировом, углеводном, пигментном, во- дно-электролитном обмене, угнетаются анти- токсическая, витаминосинтетическая и другие функции. Ускорению процессов иволютивных изменений в печени способствуют неблагопри- ятные экологические факторы, нерациональное питание, количество употребляемых лекар- ственных препаратов для лечения сопутствую- щих возрастных заболеваний. Также, существен- ному ускорению процессов старения печени способствуют длительно протекающие вирус- ные и невирусные заболевания печени, хрони- ческие воспалительные заболевания желчного пузыря, кишечника, гинекологической сферы, органов дыхания, других органов и систем, па- тологические процессы, сопровождающиеся нарушением кровообращения, хронические ин- фекционные и паразитарные заболевания, ле- чение которых проводится не систематически и без заметного положительного эффекта.Наиболее частой причиной диффузных из- менений паренхимы печени у пациентов пожи- лого возраста, является избыточная жировая инфильтрация, возникающая вследствие уль- траструктурных нарушений митохондриально- го аппарата. Так, развивающаяся функциональ- ная недостаточность митохондрий, являющихся главным регулятором жира в печени, способ- ствует формированию стеатоза при НАЖБП, частота встречаемости которого к 60 годам до- стигает более 86%.Согласно современным рекомендациям НАЖБП, определяется как хроническое забо- левание, объединяющее целый спектр клинико- морфологических изменений в печени (стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз) у лиц, не упо- требляющих в чрезмерном количестве алкоголь. Молекулярным субстратом НАЖБП яв- ляется отложение липидов, преимущественно триглицеридов, в гепатоците. Так, НАЖБП диа- гностируется при накоплении липидов в виде триглицеридов в количестве более 5-10% от массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток содержащих в своем составе их депозиты. Избыточное отложение липидов в клетках печени является следствием избыточно- го синтеза свободных жирных кислот, снижения скорости их -окисления в митохондриях, тор- можения образования липопротеинов очень низ- кой плотности. Нарушение белкового обмена, связанные с возрастным уменьшением его синте- за и замедлением метаболизма, усугубляют нару- шения липидного обмена, а также способствуют снижению скорости выведения триглицеридов из гепатоцитов. Этот процесс напрямую связан с развивающейся митохондриальной дисфунк- цией в печеночной клетке у пожилых людей. Признаками морфологических нарушений гепа- тоцитов при НАЖБП являются: увеличение раз- мера митохондриального аппарата со значитель- ным его набуханием, незначительное количество митохондрий в поле зрения, специфические паракристаллиновые включения в митохондри- альном матриксе со сниженной плотностью, вы-являемые при электронной микроскопии. другим фактором, способствующим фор-мированию стеатоза, являются лекарственные препараты, потребность в употреблении ко- торых, обусловлена необходимостью лечения сопутствующих заболеваний, среди которых: амиодарон, глюкокортикостероиды, синтети- ческие эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препа- раты, нифедипин, дилтиазем, цитостатики и др. Так, при ингибировании -окисления свобод- ных жирных кислот в цикле Кребса уменьшает- ся образование восстановленных форм НАд и ФАд, последующее окисление которых ведет к переносу электронов по митохондриальной ды- хательной цепи. В физиологических условиях окисление восстановленных форм указанных ко-ферментов способствует синтезу макроэргов в процессе митохондриального фосфорилирова- ния. Интоксикация веществами с прооксидант- ной активностью и реализация их токсичностивследствие неполноценного функционирования механизмов естественной детоксикации и анти- оксидантной защиты приводит к указанным выше изменениям в метаболизме свободных жирных кислот и развитию стеатоза. При этом, максимум патологических изменений проис- ходит в митохондриях гепатоцитов, которые становятся гигантскими. Альдегиды, конечные продукты перекисного окисления липидов, спо- собны активировать клетки ретикуло-эндотели- альной системы, в частности звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэл- лори, стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Фиброз печени является клиническим проявле- нием стимуляции фиброгенеза и избыточного отложения протеинов внеклеточного матрикса. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом повышена экспрессия цитохрома Р-450 изофер- мента 2-Е-1, который играет ключевую роль в биотрансформации ксенобиотиков. Индукция отдельных ферментов цитохрома Р-450 приво- дит к генерации повышенного количества цито- токсичных вторичных радикалов из эндогенных веществ, экзогенно поступающих пищевых про- дуктов, лекарственных препаратов. Стимуля- ция выработки цитокинов, таких как: TNF-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также простагландинов клетками Купфера способствует прогрессиро- ванию поражения печени. Бесконтрольность и пролонгированностъ выработки цитокинов и простагландинов при неалкогольном стеатоге- патите приводит к продолжительному острофа- зовому воспалительному ответу со стимуляци- ей выработки амилоидных пептидов, угнетению синтеза белка гепатоцитами, ингибированию глюконеогенеза, нарушению митохондриаль- ного дыхания и индукции гепатоцеллюлярного апоптоза. При наличии отягощающих факто- ров, например, таких, как: прием лекарственных препаратов, вирусная инфекция, сопутствующие заболевания, употребление алкоголя, возможно дальнейшее прогрессирования процесса с фор- мированием фиброза, цирроза и рака печени.На сегодняшний день установлено, что НАЖБП повышает риск смертности от сердеч- нососудистых заболеваний (ССЗ) более чем в 2 раза. При этом жировая дегенерация печени у больных НАЖБП может возникать задолго до развития метаболического синдрома (МС) и способствовать развитию возможных мета- болических нарушений. У пациентов пожилого и старческого возраста НАЖБП следует рас-сматривать как печеночное проявление МС. Так, у 90% пациентов с НАЖБП выявляется 1 и более компонентов МС, а у 30% - все его со- ставляющие. С одной стороны, НАЖБП влияет на липидный обмен всего организма, поскольку печень играет главную роль в обмене холесте- рина, а также на развитие атеросклероза, что усугубляет течение ССЗ. С другой стороны, ССЗ, прогрессирующий атеросклероз и фиброз сосудов печени, приводят к ухудшению функ- ции печени. Известно, что фиброз сосудов, уве- личивается по мере старения человека, и более характерен для пожилых людей. Поскольку те- рапевтические подходы к лечению больных на этапе фиброза ограничены, то для своевремен- ной профилактики прогрессирования заболева- ния и развития осложнений, необходима своев- ременная диагностика начальных клинических проявлений МС, еще на доклиническом этапе, когда состояние потенциально обратимо.В пожилом и старческом возрасте хрониче- ские диффузные заболевания печени часто про- текают бессимптомно или выражены нечетко, локализация и иррадиация болей чаще нетипич- ны, сравнительно невелика их интенсивность, а изменения крови могут не соответствовать тяжести осложнения. Выделить у пожилого пациента специфичные жалобы, характерные для поражения печени, достаточно сложно. Во- первых, печень относиться к органам почти ни- когда не «предъявляющим жалобы», характер- ные для ее поражения. Во-вторых, у пожилых больных, как правило, имеется несколько за- болеваний, существенно ухудшающих качество жизни, что обусловлено коморбидностью сим- птоматики. Порой больные пожилого возраста не могут четко провести грань между здоровьем и болезнью, объясняя возникшее недомогание возрастными причинами. Так, у пациентов по- жилого и старческого возраста, НАЖБП может проявляться утомляемостью, тошнотой, рвотой, желтухой разной интенсивности, признаками энцефалопатии и нарушением функций почек. Однако подобные проявления могут быть свя- заны не только с поражением печени, поскольку триглицериды могут накапливаться в каналь- цах почек, миокарде, головном мозге и подже- лудочной железе. Кроме того, сочетание у одно- го пожилого больного нескольких заболеваний, утяжеляющих его состояние, нередко делает не- возможным проведение полноценного обследо- вания. Эти особенности клинической картины затрудняют своевременную диагностику заболе- ваний и приводят к запоздалому началу лечения.Снижение функции печени нарушает пище- варение и, как следствие, усвоение экзогенно поступающих веществ у людей пожилого и стар- ческого возраста, что может быть обусловлено ишемией в бассейне мезентериальных сосудов, инволютивной мальдигестией. При этом часто отмечаются повышенное образование газов в кишечнике, боль в эпигастрии после приема пищи, пониженный аппетит, быстрая насыщае- мость, плохая переносимость молочных продук- тов, тугоплавких жиров, жирных сортов мяса и рыбы, а также нарушения стула. Инволютивные изменения пищеварительных желез, нарушение моторики кишечника приводят к снижению объема пищеварительных секретов, снижается и скорость ферментативных процессов перева- ривания и всасывании компонентов пищи.Подобные изменения в стареющем организ- ме, способствуют развитию кишечного дисбио- за. В пожилом возрасте последствия дисбиоза принимают иной характер: снижаются защит- ные функции микрофлоры; понижается способ- ность кишечной микробиоты перерабатывать холестерин, при этом значительно увеличива- ется число штаммов, синтезирующих холесте- рин; ускоряются процессы старения организма вследствие дефицита витаминов, микроэлемен- тов и нарушения аминокислотного обмена; на- растают бродильные и гнилостные процессы, нарушается гепатоэнтеральная циркуляция с образованием токсичных веществ и повыша- ется интоксикация организма, что неизбежно ведет к сокращению периода активного долго- летия и обострению или усугублению течения хронических заболеваний и в первую очередь заболеваний печени.Снижение детоксикационной функции ми- крофлоры при возрастном дисбиозе, обуслов- ленном различными патогенами, увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и способствует возникновению в ней метаболиче- ских и структурных изменений. При дисбалансе микрофлоры пищеварительного тракта увели- чиваются пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий, что ведет к зна- чительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов. Последние, проникая через сли- зистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, воздействуют на мононуклеары синусо- идов, гепатоциты, потенцируют неблагоприят- ные действия других токсикантов. до 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамотрицательными бактери-ями. Эндотоксины в избыточном количестве повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободно радикального окисления, инициируют апоптоз и др., что способствует формированию заболевания печени.дополнительные сложности в лечении пожи- лых пациентов создают особенности действия лекарственных препаратов. Во-первых, в связи с возрастными структурными изменениями сли- зистой оболочки желудочно-кишечного тракта может нарушаться всасывание лекарственных препаратов, что приводит к более позднему по- явлению лечебного действия и его меньшей выраженности. А также возрастное снижение обезвреживающей функции печени, на фоне раз- вивающего стеатоза, и снижение выделитель- ных способностей почек приводит к тому, что лекарственные средства и продукты их метабо- лизма выводятся из организма медленнее, чем у пациентов молодого возраста, что способству- ет накоплению препарата и развитию побочных эффектов. Подобное возрастное снижение реак- тивности клеток может быть причиной того, что эффективность применения препаратов оказы- вается иногда существенно ниже ожидаемой или вообще отсутствует. А вероятность побочных проявлений лекарственной терапии у пожилых больных бывает значительно более высокой, чем у пациентов молодого возраста.Известно, что при одновременном приеме пяти препаратов вероятность развития побочных эффектов составляет 4%, 5-10 препаратов - 10%,- 28%, а 16-20 препаратов, до 60%. По дан- ным американских ученых, побочные эффекты лекарственных препаратов выступают в роли этиологического фактора развития желтухи у 2-5% госпитализированных больных, гепатитов - у 40% пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности.Таким образом, в связи с наличием латентно протекающих хронических заболеваний печени (ХЗП), пациентам пожилого и старческого воз- раста целесообразно проводить комплексное обследование с целью ранней диагностики пе- ченочной патологии, своевременного лечения и профилактики тяжелых осложнений. Своевре- менная диагностика и адекватная оценка влия- ния сопутствующей патологии и ее лекарствен- ной терапии на течение и прогноз заболеваний печени позволят уменьшить частоту развития осложнений и летальность у больных старшей возрастной группы.для лечения и профилактики заболеваний печени, на фоне неизбежного ее старения, це- лесообразно применять препараты с многона- правленным действием на различные звенья патогенеза поражений печени. Так, предпочте- ние отдается препаратам, обладающим способ- ностью стабилизировать клеточные мембраны, устранять митохондриальную дисфункцию, улучшать состояние липидного, белкового и минерального обмена, стимулировать регенера- торные процессы, повышать функциональную активность физиологической антиоксидантной системы и поддерживать кишечный микробио- ценоз. Подобными эффектами в полной мере об- ладает Гепагард Актив, поскольку в его составе содержатся необходимые стареющему организ- му активные компоненты, такие как: эссенци- альные фосфолипиды, L-карнитин, витамин Е (Евразийский патент №019268 от 28.02.2014 г). Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) встраи- ваясь в повреждённую мембрану гепатоцита, за- щищают клетки печени от воздействия свобод- ных радикалов, улучшают состояние липидного, белкового и минерального обменов, стимулиру- ют регенераторные процессы. L-карнитин - ак- тивирует процесс утилизации жирных кислот, улучшает обменные процессы, устраняет мито- хондриальную дисфункцию и замедляет инво- лютивные процессы в печени. Витамин Е - ста- билизирует мембраны клеток печени, участвует в антиоксидантной защите, замедляет процессы старения организма и поддерживает гормональ- ное равновесие. Благодаря такой уникальной комбинации действующих веществ достигают- ся следующие фармакологические эффекты: гепатопротективный, мембранопротективный, антиапоптический, иммуномодулирующий, антиоксидантный, гипохолестеринемический, детоксицирующий и пребиотический (патент РФ №2571495 от 20.12.2015 г). Употребление с пищей Гепагард Актива в стандартной дозе, по 1 капсуле 3 раза в день, способствует снижению образования коллагена, восстановлению струк- туры и функции гепатоцитов, нормализации митохондреальной дисфункции, предотвраще- нию развития фиброза печени, стабилизации физико-химических свойств желчи, усилению детоксицирующей и внешнесекреторной функ- ции печени, оказывая спазмолитическое, проти- вовоспалительное и пребиотическое действие.Таким образом, методы лечения, применя- емые в гериатрической практике, даже самые активные, конечно же, не приводят к полному излечению, но влияют на качество жизни паци-ентов. Систематическое выполнение мер про- филактики позволяет людям старшего возраста сохранить хорошее самочувствие и работоспо- собность на долгие годы жизни, а самое главное, предупредить возникновение рецидивов болез- ни. Поддержание здоровья внутренних органов на должном уровне, учитывая возрастные осо- бенности организма, является важной задачей врачей любой специальности.

About the authors

V G Radchenko

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

P V Seliverstov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

References

Supplementary files