AGE-RELATED CHANGES IN THE LIVER

Cover Page

Abstract


In the process of life the human body undergoes a number of changes which, in lead to its aging. Physiological aging is accompanied by irreversible functional and organic restructuring of all systems and organs, including the liver. The most common cause of diffuse changes of a parenchyma of the liver in elderly patients is steatosis, which is an important role of mitochondrial dysfunction. For the treatment and prevention of liver diseases, against skin aging is inevitable, it is expedient to apply preparations with a multidirectional effect on the various links in the pathogenesis of liver damage. Systematic implementation of preventive measures will allow older people to maintain good health and performance for years to come.

В процессе жизни организм каждого чело- века претерпевает целый ряд изменений, кото- рые, так или иначе, приводят к его старению. Этот процесс называется «инволюцией» и на- чинается задолго до наступления периода био- логической старости, а скорость его развития напрямую связана с образом жизни в молодом и среднем возрасте. Физиологическое старение организма сопровождается серьезной необра- тимой функциональной и органической пере- стройкой всех систем и органов, включая орга- ны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, в возрасте 40-50 лет органы пищеварения начина- ют претерпевать функциональные изменения, которые в дальнейшем позволят им приспосо- биться к изменяющимся условиям жизнедея- тельности организма. Как правило, изменения в работе органов пищеварения, у лиц пожилого и старческого возраста, развиваются медленно, в разные периоды жизни и со временем, функ- циональные изменения, приобретают необра- тимый органический характер. В отличие от патологической, преждевременной старости, которая является причиной различных хрони- ческих заболеваний, физиологическая старость не осложнена каким-либо патологическим про- цессом, это старость практически здоровых по- жилых и старых людей.Большая часть клинико-эпидемиологиче- ских исследований свидетельствует о том, чтов пожилом и старческом возрасте для многих болезней характерной чертой является слабая выраженность и нечеткость клинических про- явлений, а также наличие нескольких сопут- ствующих заболеваний. Снижение резервных и адаптационных возможностей организма по- жилого человека объясняется постепенно на- растающими сдвигами в структуре тканей и функциях органов, и в первую очередь, за счет нарушения клеточного энергообмена. Наруше- ния клеточной энергетики приводят к полиси- стемным заболеваниям. В первую очередь, стра- дают системы и органы, являющиеся наиболее энергозависимыми, среди которых: нервная си- стема, мышечная система, эндокринная систе- ма, сердце, почки, печень и др.Известно, что одним из важнейших механиз- мов, приводящих к нарушению энергообмена и старению организма, является нарастание ми- тохондриальной дисфункции. Так, на между- народном симпозиуме по митохондриальной патологии, проходившем в 2001 году в Венеции, было заявлено об открытии специфических му- таций митохондриальной дНК, появляющихся только при старении. Эти мутации не обнару- живаются у молодых лиц, а у пожилых опреде- ляются в различных клетках организма с часто- той более 50%.В организме человека, в отличие от других органов и систем, печень является относительно медленно стареющим органом, что обусловлено морфофункциональной полноценностью гепа- тоцитов и сохранностью иммунной системы, наблюдающихся в течение длительного време- ни. В зрелом возрасте печень претерпевает рядструктурных изменений, часть которых носит компенсаторно-приспособительный характер и обеспечивает удовлетворительное функциони- рование органа в процессе старения. Так, в воз- расте от 45 до 50 лет отмечается уменьшение об- щего числа гепатоцитов, в среднем на 6 клеток в поле зрения, а также массы печени в среднем до 600 грамм, что коррелирует с соотношением массы печени и тела. После 70 лет орган умень- шается на 150-200 грамм, а число гепатоцитов сокращается на 3-4 клетки. К 80 годам отмеча- ется атрофия печени, которая не достигает рез- кой степени выраженности, а у лиц старше 90 лет количество гепатоцитов сокращается на 5 клеток. Наряду с уменьшением количества ге- патоцитов постепенно снижается интенсивность кровоснабжения печени и прогрессирует фиброз. Избыточному коллагенообразованию, у лиц по- жилого возраста, способствуют ишемия и/или ги- поксия печени, что приводит к угнетению актив- ности звеньев ее функциональной деятельности.Так, в старости, на 30% снижается скорость синтеза печенью белков, уменьшается ее уча- стие в жировом, углеводном, пигментном, во- дно-электролитном обмене, угнетаются анти- токсическая, витаминосинтетическая и другие функции. Ускорению процессов иволютивных изменений в печени способствуют неблагопри- ятные экологические факторы, нерациональное питание, количество употребляемых лекар- ственных препаратов для лечения сопутствую- щих возрастных заболеваний. Также, существен- ному ускорению процессов старения печени способствуют длительно протекающие вирус- ные и невирусные заболевания печени, хрони- ческие воспалительные заболевания желчного пузыря, кишечника, гинекологической сферы, органов дыхания, других органов и систем, па- тологические процессы, сопровождающиеся нарушением кровообращения, хронические ин- фекционные и паразитарные заболевания, ле- чение которых проводится не систематически и без заметного положительного эффекта.Наиболее частой причиной диффузных из- менений паренхимы печени у пациентов пожи- лого возраста, является избыточная жировая инфильтрация, возникающая вследствие уль- траструктурных нарушений митохондриально- го аппарата. Так, развивающаяся функциональ- ная недостаточность митохондрий, являющихся главным регулятором жира в печени, способ- ствует формированию стеатоза при НАЖБП, частота встречаемости которого к 60 годам до- стигает более 86%.Согласно современным рекомендациям НАЖБП, определяется как хроническое забо- левание, объединяющее целый спектр клинико- морфологических изменений в печени (стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз) у лиц, не упо- требляющих в чрезмерном количестве алкоголь. Молекулярным субстратом НАЖБП яв- ляется отложение липидов, преимущественно триглицеридов, в гепатоците. Так, НАЖБП диа- гностируется при накоплении липидов в виде триглицеридов в количестве более 5-10% от массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток содержащих в своем составе их депозиты. Избыточное отложение липидов в клетках печени является следствием избыточно- го синтеза свободных жирных кислот, снижения скорости их -окисления в митохондриях, тор- можения образования липопротеинов очень низ- кой плотности. Нарушение белкового обмена, связанные с возрастным уменьшением его синте- за и замедлением метаболизма, усугубляют нару- шения липидного обмена, а также способствуют снижению скорости выведения триглицеридов из гепатоцитов. Этот процесс напрямую связан с развивающейся митохондриальной дисфунк- цией в печеночной клетке у пожилых людей. Признаками морфологических нарушений гепа- тоцитов при НАЖБП являются: увеличение раз- мера митохондриального аппарата со значитель- ным его набуханием, незначительное количество митохондрий в поле зрения, специфические паракристаллиновые включения в митохондри- альном матриксе со сниженной плотностью, вы-являемые при электронной микроскопии. другим фактором, способствующим фор-мированию стеатоза, являются лекарственные препараты, потребность в употреблении ко- торых, обусловлена необходимостью лечения сопутствующих заболеваний, среди которых: амиодарон, глюкокортикостероиды, синтети- ческие эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препа- раты, нифедипин, дилтиазем, цитостатики и др. Так, при ингибировании -окисления свобод- ных жирных кислот в цикле Кребса уменьшает- ся образование восстановленных форм НАд и ФАд, последующее окисление которых ведет к переносу электронов по митохондриальной ды- хательной цепи. В физиологических условиях окисление восстановленных форм указанных ко-ферментов способствует синтезу макроэргов в процессе митохондриального фосфорилирова- ния. Интоксикация веществами с прооксидант- ной активностью и реализация их токсичностивследствие неполноценного функционирования механизмов естественной детоксикации и анти- оксидантной защиты приводит к указанным выше изменениям в метаболизме свободных жирных кислот и развитию стеатоза. При этом, максимум патологических изменений проис- ходит в митохондриях гепатоцитов, которые становятся гигантскими. Альдегиды, конечные продукты перекисного окисления липидов, спо- собны активировать клетки ретикуло-эндотели- альной системы, в частности звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэл- лори, стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Фиброз печени является клиническим проявле- нием стимуляции фиброгенеза и избыточного отложения протеинов внеклеточного матрикса. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом повышена экспрессия цитохрома Р-450 изофер- мента 2-Е-1, который играет ключевую роль в биотрансформации ксенобиотиков. Индукция отдельных ферментов цитохрома Р-450 приво- дит к генерации повышенного количества цито- токсичных вторичных радикалов из эндогенных веществ, экзогенно поступающих пищевых про- дуктов, лекарственных препаратов. Стимуля- ция выработки цитокинов, таких как: TNF-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также простагландинов клетками Купфера способствует прогрессиро- ванию поражения печени. Бесконтрольность и пролонгированностъ выработки цитокинов и простагландинов при неалкогольном стеатоге- патите приводит к продолжительному острофа- зовому воспалительному ответу со стимуляци- ей выработки амилоидных пептидов, угнетению синтеза белка гепатоцитами, ингибированию глюконеогенеза, нарушению митохондриаль- ного дыхания и индукции гепатоцеллюлярного апоптоза. При наличии отягощающих факто- ров, например, таких, как: прием лекарственных препаратов, вирусная инфекция, сопутствующие заболевания, употребление алкоголя, возможно дальнейшее прогрессирования процесса с фор- мированием фиброза, цирроза и рака печени.На сегодняшний день установлено, что НАЖБП повышает риск смертности от сердеч- нососудистых заболеваний (ССЗ) более чем в 2 раза. При этом жировая дегенерация печени у больных НАЖБП может возникать задолго до развития метаболического синдрома (МС) и способствовать развитию возможных мета- болических нарушений. У пациентов пожилого и старческого возраста НАЖБП следует рас-сматривать как печеночное проявление МС. Так, у 90% пациентов с НАЖБП выявляется 1 и более компонентов МС, а у 30% - все его со- ставляющие. С одной стороны, НАЖБП влияет на липидный обмен всего организма, поскольку печень играет главную роль в обмене холесте- рина, а также на развитие атеросклероза, что усугубляет течение ССЗ. С другой стороны, ССЗ, прогрессирующий атеросклероз и фиброз сосудов печени, приводят к ухудшению функ- ции печени. Известно, что фиброз сосудов, уве- личивается по мере старения человека, и более характерен для пожилых людей. Поскольку те- рапевтические подходы к лечению больных на этапе фиброза ограничены, то для своевремен- ной профилактики прогрессирования заболева- ния и развития осложнений, необходима своев- ременная диагностика начальных клинических проявлений МС, еще на доклиническом этапе, когда состояние потенциально обратимо.В пожилом и старческом возрасте хрониче- ские диффузные заболевания печени часто про- текают бессимптомно или выражены нечетко, локализация и иррадиация болей чаще нетипич- ны, сравнительно невелика их интенсивность, а изменения крови могут не соответствовать тяжести осложнения. Выделить у пожилого пациента специфичные жалобы, характерные для поражения печени, достаточно сложно. Во- первых, печень относиться к органам почти ни- когда не «предъявляющим жалобы», характер- ные для ее поражения. Во-вторых, у пожилых больных, как правило, имеется несколько за- болеваний, существенно ухудшающих качество жизни, что обусловлено коморбидностью сим- птоматики. Порой больные пожилого возраста не могут четко провести грань между здоровьем и болезнью, объясняя возникшее недомогание возрастными причинами. Так, у пациентов по- жилого и старческого возраста, НАЖБП может проявляться утомляемостью, тошнотой, рвотой, желтухой разной интенсивности, признаками энцефалопатии и нарушением функций почек. Однако подобные проявления могут быть свя- заны не только с поражением печени, поскольку триглицериды могут накапливаться в каналь- цах почек, миокарде, головном мозге и подже- лудочной железе. Кроме того, сочетание у одно- го пожилого больного нескольких заболеваний, утяжеляющих его состояние, нередко делает не- возможным проведение полноценного обследо- вания. Эти особенности клинической картины затрудняют своевременную диагностику заболе- ваний и приводят к запоздалому началу лечения.Снижение функции печени нарушает пище- варение и, как следствие, усвоение экзогенно поступающих веществ у людей пожилого и стар- ческого возраста, что может быть обусловлено ишемией в бассейне мезентериальных сосудов, инволютивной мальдигестией. При этом часто отмечаются повышенное образование газов в кишечнике, боль в эпигастрии после приема пищи, пониженный аппетит, быстрая насыщае- мость, плохая переносимость молочных продук- тов, тугоплавких жиров, жирных сортов мяса и рыбы, а также нарушения стула. Инволютивные изменения пищеварительных желез, нарушение моторики кишечника приводят к снижению объема пищеварительных секретов, снижается и скорость ферментативных процессов перева- ривания и всасывании компонентов пищи.Подобные изменения в стареющем организ- ме, способствуют развитию кишечного дисбио- за. В пожилом возрасте последствия дисбиоза принимают иной характер: снижаются защит- ные функции микрофлоры; понижается способ- ность кишечной микробиоты перерабатывать холестерин, при этом значительно увеличива- ется число штаммов, синтезирующих холесте- рин; ускоряются процессы старения организма вследствие дефицита витаминов, микроэлемен- тов и нарушения аминокислотного обмена; на- растают бродильные и гнилостные процессы, нарушается гепатоэнтеральная циркуляция с образованием токсичных веществ и повыша- ется интоксикация организма, что неизбежно ведет к сокращению периода активного долго- летия и обострению или усугублению течения хронических заболеваний и в первую очередь заболеваний печени.Снижение детоксикационной функции ми- крофлоры при возрастном дисбиозе, обуслов- ленном различными патогенами, увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и способствует возникновению в ней метаболиче- ских и структурных изменений. При дисбалансе микрофлоры пищеварительного тракта увели- чиваются пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий, что ведет к зна- чительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов. Последние, проникая через сли- зистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, воздействуют на мононуклеары синусо- идов, гепатоциты, потенцируют неблагоприят- ные действия других токсикантов. до 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамотрицательными бактери-ями. Эндотоксины в избыточном количестве повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободно радикального окисления, инициируют апоптоз и др., что способствует формированию заболевания печени.дополнительные сложности в лечении пожи- лых пациентов создают особенности действия лекарственных препаратов. Во-первых, в связи с возрастными структурными изменениями сли- зистой оболочки желудочно-кишечного тракта может нарушаться всасывание лекарственных препаратов, что приводит к более позднему по- явлению лечебного действия и его меньшей выраженности. А также возрастное снижение обезвреживающей функции печени, на фоне раз- вивающего стеатоза, и снижение выделитель- ных способностей почек приводит к тому, что лекарственные средства и продукты их метабо- лизма выводятся из организма медленнее, чем у пациентов молодого возраста, что способству- ет накоплению препарата и развитию побочных эффектов. Подобное возрастное снижение реак- тивности клеток может быть причиной того, что эффективность применения препаратов оказы- вается иногда существенно ниже ожидаемой или вообще отсутствует. А вероятность побочных проявлений лекарственной терапии у пожилых больных бывает значительно более высокой, чем у пациентов молодого возраста.Известно, что при одновременном приеме пяти препаратов вероятность развития побочных эффектов составляет 4%, 5-10 препаратов - 10%,- 28%, а 16-20 препаратов, до 60%. По дан- ным американских ученых, побочные эффекты лекарственных препаратов выступают в роли этиологического фактора развития желтухи у 2-5% госпитализированных больных, гепатитов - у 40% пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности.Таким образом, в связи с наличием латентно протекающих хронических заболеваний печени (ХЗП), пациентам пожилого и старческого воз- раста целесообразно проводить комплексное обследование с целью ранней диагностики пе- ченочной патологии, своевременного лечения и профилактики тяжелых осложнений. Своевре- менная диагностика и адекватная оценка влия- ния сопутствующей патологии и ее лекарствен- ной терапии на течение и прогноз заболеваний печени позволят уменьшить частоту развития осложнений и летальность у больных старшей возрастной группы.для лечения и профилактики заболеваний печени, на фоне неизбежного ее старения, це- лесообразно применять препараты с многона- правленным действием на различные звенья патогенеза поражений печени. Так, предпочте- ние отдается препаратам, обладающим способ- ностью стабилизировать клеточные мембраны, устранять митохондриальную дисфункцию, улучшать состояние липидного, белкового и минерального обмена, стимулировать регенера- торные процессы, повышать функциональную активность физиологической антиоксидантной системы и поддерживать кишечный микробио- ценоз. Подобными эффектами в полной мере об- ладает Гепагард Актив, поскольку в его составе содержатся необходимые стареющему организ- му активные компоненты, такие как: эссенци- альные фосфолипиды, L-карнитин, витамин Е (Евразийский патент №019268 от 28.02.2014 г). Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) встраи- ваясь в повреждённую мембрану гепатоцита, за- щищают клетки печени от воздействия свобод- ных радикалов, улучшают состояние липидного, белкового и минерального обменов, стимулиру- ют регенераторные процессы. L-карнитин - ак- тивирует процесс утилизации жирных кислот, улучшает обменные процессы, устраняет мито- хондриальную дисфункцию и замедляет инво- лютивные процессы в печени. Витамин Е - ста- билизирует мембраны клеток печени, участвует в антиоксидантной защите, замедляет процессы старения организма и поддерживает гормональ- ное равновесие. Благодаря такой уникальной комбинации действующих веществ достигают- ся следующие фармакологические эффекты: гепатопротективный, мембранопротективный, антиапоптический, иммуномодулирующий, антиоксидантный, гипохолестеринемический, детоксицирующий и пребиотический (патент РФ №2571495 от 20.12.2015 г). Употребление с пищей Гепагард Актива в стандартной дозе, по 1 капсуле 3 раза в день, способствует снижению образования коллагена, восстановлению струк- туры и функции гепатоцитов, нормализации митохондреальной дисфункции, предотвраще- нию развития фиброза печени, стабилизации физико-химических свойств желчи, усилению детоксицирующей и внешнесекреторной функ- ции печени, оказывая спазмолитическое, проти- вовоспалительное и пребиотическое действие.Таким образом, методы лечения, применя- емые в гериатрической практике, даже самые активные, конечно же, не приводят к полному излечению, но влияют на качество жизни паци-ентов. Систематическое выполнение мер про- филактики позволяет людям старшего возраста сохранить хорошее самочувствие и работоспо- собность на долгие годы жизни, а самое главное, предупредить возникновение рецидивов болез- ни. Поддержание здоровья внутренних органов на должном уровне, учитывая возрастные осо- бенности организма, является важной задачей врачей любой специальности.

V G Radchenko

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

P V Seliverstov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

  1. Барановский А.Ю. Болезни пожилых / А.Ю. Барановский - М.: ЗАО «Центрполиграф», 2002. - 633 с.
  2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. Ивашкина В. Т. - М.: МВести, 2002. 416 с.
  3. Валенкевич Л.Н. Гастроэнтерология в гериатрии / Л.Н. Валенкевич. - Л.: Медицина, 1987. - 240 с.
  4. Возрастные изменения желудочнокишечного тракта у пациентов с дисбиозом толстой кишки на фоне хронических заболеваний печени / В.Г. Радченко и др.// Профилактическая и клиническая медицина- 2010. №2. С. 11211.
  5. Возрастные изменения органов желудочнокишечного тракта / В.Г. Радченко и др.// Ремедиум Приволжье- 2013. №9. - С. 2728.
  6. Подходы к терапии пациенток с климактерическими расстройствами осложненными менопаузальным метаболическим синдромом с холестазом / Н.П. Гаврилова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология- 2014. - Вып.108, №8. - С. 3440.
  7. Поппер Г. Старение или деградация печени // Проблемы гастроэнтерологии. - 1987. - Вып. 7. - С. 176184.
  8. Лазебник Л.Б., Журавлева И.Г. Невирусные поражения печени у пожилых // Гепатология. - 2003. - №1. - С. 4046.
  9. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. - М: Анахарсис, 2003. - 206 с.
  10. Микробиоценоз кишечника при хронических заболеваниях печени: диагностика и лечение / В.Г. Радченко и др.// Врач- 2011. - №7. - С. 1821.
  11. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение / Л.Б. Лазебник и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2015. - Вып.119, №7. - С. 8596.
  12. Селиверстов П.В., Радченко В.Г. Оптимизация терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2014 - №4. - С. 3944.
  13. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. М.: МедпрактикаМ, 2011. 288 с.
  14. Хронические заболевания печени в практике врача терапевта / Д.Б. Цурцумия и др.// Ремедиум Приволжье2016. - №9. - С. 2223.
  15. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study // J. Clin. Invest. 1962. Vol. 41: 17761804.
  16. Martikainen M.H., Chinnery P.F. Mitochondrial disease: mimics and chameleons // Pract. Neurol. 2015. Vol. 15 (6): 424435.
  17. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obes Rev. - 2010. - Vol. 11 (6). - P. 430445.
  18. Nass M.M., Nass S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 593611.
  19. Nass S., Nass M.M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 613629.
  20. Sarnat H.B., Menkes J.H. Mitochondrial encephalomyopathies. Ch.In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7 th ed. PhiladelphiaBaltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143161.
  21. Wynne H.A., Cope L.N., Mutch E. et al. Thе effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man // Hepatology. - 1989. - Vol. 9. - P. 297.
  22. Wei Y., Rector R.S., Thyfault J.P., Ibdah J.A. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 193199.

Views

Abstract - 198

PDF (Russian) - 334

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Radchenko V.G., Seliverstov P.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.