CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL CORRELATIONS IN PATIENTS WITH SYSTEMICLUPUS ERYTHEMATOSUS WITH ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODY SYNDROME

Full Text

Антифосфолипидный синдром (АФС) - сим- птомокомплекс, включающий рецидивирую- щие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связан с синтезом АФА: волчаночного антикоагулянта (ВА), антикардиолипиновых антител (аКЛ) и антител к β2-гликопротеиду I (анти-β2-ГП-I)[1]. Классификационные крите- рии АФС представлены в табл. 1. АФС может быть первичным или развиваться на фоне дру- гого заболевания, чаще всего СКВ. частота обнаружения АФА у больных с СКВ колеблется от 12 до 44% для ВА и от 10 до 19% для анти-β2-ГП-I [2]. АФС может развиться у 50% больных с СКВ и наличием АФА. ВА - это группа антител, которые in vitro ин- гибируют фосфолипид-зависимое свертывание крови. ВА представлен спектром аутоантител класса IgG и IgM, антигенами для которых слу- жат преимущественно два фосфолипид-связы- вающих белка плазмы: протромбин и β2-ГП-1. аКЛ реагируют с анионными фосфолипидами: кардиолипином и фосфатидилсерином. По ре- зультатам мета-анализа, проведенного q. Reynaud и соавт. установлено, что выявление в крови боль- ных СКВ ВА и аКЛ ассоциируется с повышен- ным риском артериальных тромбозов [3]. В 2003 G.R. Hughes и M.A. Khashamata впер- вые описали серонегативный вариант АФС при котором в крови не определяются диагности- чески значимые титры «классических» анти- тел, но могут присутствовать другие антитела к фосфолипидам: антитела к протромбину (аПТ), антитела к аннексину V, антитела к фосфатиди- лэтаноамину (аФЭ), антитела к фосфатидилсе- рин/протромбиновому комплексу (аФС-ПТ) и антитела к отрицательно заряженным фосфо- липидам. Их диагностическая значимость для АФС до конца не определена. Спектр АФА при серонегативном варианте АФС Установлено, что антитела к протромбину (аПТ) выявляются у пациентов с тромбозами [4]. Известно, что протромбин является витамин К-зависимым проферментом, регулирующим об- разование фибрина из фибриногена. В качестве антигена для антител к протромбину может вы- ступать протромбин или протромбин в комплек- се с фосфатидилсерином. Обнаружена высокая прямая корреляционная взаимосвязь между на- личием аПТ и ВА в крови у больных с АФС. Так, у 80% больных с АФС одновременно выявляют- ся ВА и аПТ [4]. Однако корреляции аПТ с дру- гими классическими АФА обнаружено не было. Определено, что диагностическая чувстви- тельность аПТ выше, чем у «классических» АФА [5]. Напротив, диагностическая специфичность аПТ оказалась ниже, чем у аКЛ (46% и 49% соот- Том 9 № 3 2017 7 ОБЗОР Клинические критерии: 1. Сосудистый тромбоз Классификационные критерии АФС Таблица 1 Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов. Тромбоз должен быть подтвержден инструментальным исследованием или морфологически, за исключением тромбозов поверхностных вен. При гистопатологическом исследовании помимо тромбоза не должно быть признаков васкулита. 2. Патология беременности а) ≥1 случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода на УЗИ или при непосредственным обследовании плода) ИЛИ б) ≥1 случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за: преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности ИЛИ в) ≥3 последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных и хромосомных нарушений). Лабораторные критерии (в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 недель): 1. аКЛ IgG и/или IgM, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 2. анти-β2-ГП-I IgG и/или IgM, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 3. ВА в плазме, определяемый согласно рекомендациям Международного Общества Тромбозов и Гемостаза (исследовательская группа по ВА/АФА). ветственно) [6]. При этом диагностическая спец- ифичность комбинации аПТ+аКЛ достигает 92%. По данным S.Sciatia и соавт. самая большая диагностическая специфичность была выявлена у комбинации ВА+анти-β2-ГП-1+аПТ [6]. При сравнительной оценке рисков развития клинических проявлений АФС в зависимости от титра и спектра АФА установлено, что самый большой риск тромбозов и акушерских ослож- нений был ассоциирован с высокими титрами аПТ [4, 5]. Аннексин V является белком, кото- рый обнаруживается преимущественно на пла- центе и обладает антикоагулянтными свойства- ми. У больных с СКВ IgG антитела к аннексину V ассоциированы с высокой частотой артери- альных и венозных тромбозов, внутриутробной смертью плода и удлиненным активирован- ным частичным тромбопластиновым временем (АчТВ) [7]. Однако в исследовании Sebastiani и соавт. эти данные не были подтверждены, что требует уточнения. аФЭ являются антителами к цвиттер-ионно- му фосфолипиду, этаноламину, который пред- ставляет 20-50% всех фосфолипидов клеточных мембран. доказано антикоагулянтное свойство цвиттер-ионного фосфолипида. Однозначные данные о роли аФЭ в развитии АФС отсутству- ют. Так, по данным M.L. Bertolaccini и соавт. при- сутствие аФЭ в крови у больных СКВ не корре- лирует с выявлением классическими АФА, аПТ и аФС-ПТ, а также не повышает риск тромбо- тических и акушерских осложнений при АФС [8]. Напротив, в исследованиях M. Sanmarco и соавт. доказан протромбогенный эффект аФЭ у больных СКВ [9]. данных, касающихся вклада антител к отри- цательно заряженным фосфолипидам (антите- ла к фосфатидной кислоте, к фосфатидилсери- ну и к фосфатидилинозитолу) в риск развития тромбозов у больных с СКВ недостаточно. В исследовании H. Okuma и соавт. у некоторых больных с АФС и развитием инсульта не опре- делялись классические АФА, однако обнаружи- вались антитела к фосфатидилсерину и фосфа- тидилинозитолу. Клинические ассоциации при СКв с АФС По данным M. Taraborelli и соавт. у больных с СКВ с диагностическими титрами классиче- ских АФА достоверно чаще развивается тромбоз 8 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), поражение клапанов сердца, когнитив- ная дисфункция, при этом реже обнаруживают- ся антитела к экстрагируемым ядерным антиге- нам и поражение кожи [10]. При оценке уровня органного повреждения с использованием ин- декса SLICC/ACR dI обнаружена связь диагно- стических титров АФА с большим риском пора- жения внутренних органов [11]. A. dima и соавт. выявили наличие обратной корреляции между уровнем компонента компле- мента С3 и титром аПТ, антител к фосфатидил- серину и аФЭ. При этом уровень антител к дНК коррелировал с титром аФЭ и антител к фосфа- тидилсерину [12]. В исследованиях Z.S. Sarabi и соавт. отмечена зависимость клинической актив- ности СКВ по SLEdAI с титром АФА. Установлено, что АФА-ассоциированная не- фропатия развивается у больных с СКВ при выявлении аКЛ и аллелей HLA-dRB1*13. У пациентов с СКВ наличие АФА-ассоциирован- ной нефропатии увеличивает риск акушерских осложнений, экстраренальных тромботических осложнений и почечной недостаточности [13]. По данным T. Syuto и соавт. высокие титры ВА определялись достоверно чаще у больных с нейропсихиатрическими проявлениями, чем у больных без них [14]. Была обнаружена прямая корреляционная связь IgM и IgA аКЛ, антител к фосфатидилсерину и антител к аннексину V с мигренозными головными болями, а формиро- вание тромботических осложнений с наличием IgM антител к фосфатидилсерину. В исследовании F. Butkiewicz и соавт. уста- новлена связь между выявлением антител к фосфатидилсерину и наличием феномена Рей- но, тромбоцитопенией и инфарктом миокарда у больных с АФС [15]. Представленные данные свидетельствуют о существенной роли продукции АФА в развитии органной патологии при СКВ. Связь клинических проявлений АФС у больных СКв с генетическими маркерами Установлено, что у больных с СКВ наличие аКЛ имеет положительную связь с аллеля- ми HLA dRB1*04 (dRB1*0402, dRB1*0403), dRB1*07, dRB3*0301, dqA1*0201, dqA1*0301, dqB1*0302, при этом отрицательная связь об- наружена с аллелями dqA1*0501 и dRB3*0202. Наличие анти-β2-ГП-I ассоциировано с аллеля- ми HLA dRB1*0402, dRB1*0403, dqB1*0302. Показано, что аллель dRB1*0402 связана с са- мым большим кумулятивным риском выявления обоих типов антител. В исследовании M.L. Sebastiani и соавт. была подтверждена связь аПТ и анти-β2-ГП-I с наличием аллелей HLA dqB1*03,dRB1*04. M. Galeazzi с соавт. удалось определить ас- социацию IgA аКЛ и феномена Рейно с HLA dRB1*07 и dqA1*0301, гемолитической ане- мии и IgM аКЛ с HLA dqA1*0301, а тромбоци- топении и IgG аКЛ с HLA dRB3*0301. По данным M.L. Sebastiani наличие антител к аннексину V у больных с СКВ имеет прямые взаимосвязи с HLA dRB1*08. В исследованиях генетических ассоциаций выявлена связь полиморфизма генов, связан- ных с иммунным ответом (Toll-подобный рецеп- тор 4 (TLR4) и клиническими проявлениями АФС. S.S. Pierangeli и соавт. обнаружили, что у больных с АФА с тромботическими осложнени- ями полиморфизм гена TLR4 обнаруживался значительно реже, чем у больных без тромбозов в анамнезе [16]. Возможно, наличие протектив- ного полиморфизма гена TLR4 снижает вероят- ность антифосфолипид-опосредованной про- тромбогенной активации эндотелия. В метаанализе Y.H. Lee и соавт. была показа- на сильная корреляция полиморфизма гена β2- ГП-I (Val/Leu 247) с выявлением анти-β2-ГП-I и тромбозом у больных с АФС [17]. P.R. Ames и соавт. установлено, что наличие гипергомоцистеинемии значительно увеличи- вает риск развития тромботических осложне- ний у больных с АФА [18]. Спектр АФА и риск возникновения тромботических осложнений Известно, что риск тромбообразования уве- личивается с количеством выявляемых АФА [5]. В соответствии с рекомендациями целевой группы 13-ого Международного Конгресса по антифосфолипидным антителам наличие трех положительных антител (ВА+аКЛ+анти-β2- ГП-I) или изолированный стойкий средний/вы- сокий титр аКЛ следует расценивать как фактор высокого риска тромботических осложнений [19], а низкие и средние титры анти-β2-ГП-I и аКЛ - как фактор низкого риска развития тромботических осложнений. Наличие четырёх антител (трёх классических АФА + аПТ) ассо- циируется с трёхкратным увеличением риска тромбообразования. В 2013 г. S. Sciascia и соавт. создали инстру- мент для расчета общего риска тромботических осложнений для пациентов с СКВ (GAPSS- global APS score) [20]. Выделено шесть незави- Том 9 № 3 2017 9 ОБЗОР симых факторов риска тромбоза при СКВ: ар- териальная гипертензия, гиперлипидемия, ВА, аКЛ, анти-β2-ГП-I и аФС-ПТ. Каждому из этих показателей было присвоено количество бал- лов, пропорциональное коэффициенту регрес- сии. для подсчета GAPSS количество баллов суммируется. Установлено, что при GAPSS≥10 риск тромботических осложнений достовер- но выше. Можно полагать, что индекс GAPSS является объективным инструментом оценки общего риска тромботических осложнений у больных с СКВ и АФС в клинической практике. Заключение Таким образом, диагностика АФС у больных с СКВ до сих пор вызывает сложности. В клас- сификации АФС выделяют его серонегативный вариант. Сведений о роли серологических мар- керов серонегативного варианта АФС (аПТ/ аФС-ПТ и антитела к аннексину V АФА) в па- тогенезе и клинических проявлений АФС при СКВ недостаточно, что требует уточнения. В исследованиях генетических ассоциаций выявлена роль аллеля dRB1*0402 в развитии тромбозов при СКВ и АФС. Однако этих иссле- дований явно недостаточно. Полученные данные свидетельствуют о не- обходимости дальнейшего изучения спектра АФА при СКВ, их генетических ассоциаций с иммунологическими маркерами активности, клиническими проявлениями и риском тромбо- тических осложнений.

About the authors

E A Belolipetskaia

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

I B Beliaeva

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

V I Mazurov

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

E A Trofimov

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

S V Lapin

St. Petersburg State Medical university named after I.P. Pavlov

References

Supplementary files