NEURORETINOPROTECTION IN TREATMENT AND REHABILITATIONOF EYE DISEASES IN CHILDREN’S AGE

Full Text

В последние годы в практической медицине большое внимание уделяется терапии с исполь- зованием препаратов пептидной структуры, что связано с ведущей ролью пептидов в белковом синтезе, регуляции клеточного метаболизма в пептидном процессинге (отщепление необхо- димых аминокислотных последовательностей). Фармакокинетика пептидов базируется на тео- рии пептидного каскада [1, 2]. На протяжении последних десятилетий в нейропедиатрии для лечения перинатальных поражений головного мозга и их последствий успешно используется нейропептидный препарат кортексин, (фарм- компания «Герофарм»), причем и в дозировках для детей [3, 4]. Кортексин относится к фарма- кологической группе 9.7 («Ноотропы (нейро- метаболические стимуляторы)»), к числу поло- жительных свойств которых можно отнести их низкую токсичность и неспособность нарушать кровообращение. Препарат кортексин отлича- ют не только отсутствие побочных реакций, но и исключительно хорошая переносимость па- циентами любого возраста. Установлено, что в состав кортексина входит 17 аминокислот, при этом 65% свободных аминокислот пред- ставлены L-глутаминовой и L-аспарагиновой кислотами, что определяет его явную биоэнер- гетическую направленность и выраженный клинический эффект. Внимания заслуживает то обстоятельство, что аминокислоты пептидов представлены L-формами (левовращающимися молекулярными структурами), а не d-формами, являющимися продуктом химического синтеза [2, 5, 6]. Практика показала, что витаминный со- став кортексина (тиамин, рибофлавин, ниацин, ретинол, альфатокоферол) являются оптималь- ным состав для функции нейронов, как и состав минеральных веществ (микро- и макроэлимен- ты): медь, железо, кальций, магний, калий, на- трий, сера, фосфор, цинк, молибден, кобальт, марганец, селен, алюминий, литий. Кортексин, обладая тропным действием в от- ношении коры головного мозга, осуществляет тонкую регуляцию высшей нервной деятельно- сти путём нормализации метаболизма нейроме- диаторов. Крайне важно, что препарат адекватно и оптимально воздействует на волокна зритель- ного нерва, нормализует метаболизм нейронов сетчатки и соответствующих звеньев зрительного тракта, в итоге восстанавливает функциональную активность зрительного нерва [7]. Тканеспеци- фичность кортексина (адресное, дифференциро- ванное воздействие на клетки нервной системы), эффективность и безопасность, способствовали расширению применения препарата в педиатри- ческой практике: детская неврология, неонатоло- гия, реабилитология [3, 4]. Современные подходы к лечению патоло- гии сетчатки и зрительного нерва характери- зуются активным назначением препаратов, об- ладающих сосудистым, нейропротекторным, ноотропным и метаболическим действием. С этой целью, начиная с 2000 г., в офтальмологи- ческой практике у взрослых пациентов успеш- но используется препарат ретиналамин, яв- ляющийся продуктом высокотехнологичного отечественного производства (фармкомпания «Герофарм»), представляющий собой комплекс оптимально сбалансированных низкомолеку- лярных полипептидных фракций, обладающих тканеспецифичным действием [8, 9]. 24 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР Терапевтические свойства ретиналамина обусловлены его адресным специфическим действием: стимуляция фоторецепторов и кле- точных элементов сетчатки, улучшение функ- ционального взаимодействия пигментного эпи- телия и наружных сегментов фоторецепторов, ускорением восстановления световой чувстви- тельности сетчатки, а также неспецифическим влиянием на нормализацию проницаемости со- судов, уменьшение симптомов воспалительной реакции, стимуляцию репаративных процессов в сетчатке глаза. Накопленный положительный опыт исполь- зования препарата позволил расширить пока- зания к применению и разработать альтерна- тивные пути его введения, в том числе методом эндоназального электрофореза [10]. Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, Т.В. Ставицкая [11], считают, что ткани глаза, особенно те, ко- торые отвечают за зрительные функции, хорошо изолированы от системного кровообращения множеством барьеров (гематоофтальмический барьер), которые обеспечивают высокую степень отбора растворимых веществ, поступающих из крови. Этот защитный механизм глаза низко- молекулярные нейропептиды (ретиналамин) успешно преодолевают, также как и кортексин - гематоэнцефалический барьер головного мозга. Низкая эффективность существующей тера- пии малоперспективных в отношении прогноза зрительных функций заболеваний в детском возрасте, требует поиска новых схем патогене- тически обоснованных медикаментозных пре- паратов. В частности, атрофия зрительного не- рва (АЗН), ретинопатия недоношенных (РН), дегенеративная миопия являются ведущими причинами детской инвалидности по зрению в РФ. Очевидно, что современная терапия и реа- билитация таких больных рассматриваются как важная медико-социальная проблема. Указанные выше фармакологические эффек- ты препаратов пептидной структуры послужили основанием для использования их в комплекс- ной терапии вышеперечисленных заболеваний у детей. В этой связи представляется, что соб- ственный многолетний опыт и результаты ис- следований, проведенные в ведущих клиниках России, будут полезны для детских офтальмо- логов и врачей смежных специальностей. Атрофия зрительного нерва. Тяжелые фор- мы повреждения головного мозга в перинаталь- ном периоде развития ребёнка нередко приво- дят к возникновению грубых дефектов зрения. чаще всего они связаны с гипоксически-ишемическим поражением мозга, пери- и интравен- трикулярными кровоизлияниями, перивентри- кулярной лейкомаляцией, прогрессирующей гидроцефалией различного генеза (постгемор- рагическая и т.д.). Указанные патологические состояния могут являться причиной развития вторичной АЗН и, связанных с ней, глазодви- гательных расстройств (косоглазие, нистагм), приводящих к значительному снижению остроты зрения ещё в младенческом возрас- те. Структурные изменения зрительного нерва проявляются деструкцией нервных волокон, замещением их соединительной и глиальной тканью, облитерацией капилляров. Изменения происходят в аксонах и в глиальных клетках [7]. В то же время междисциплинарный (неонато- лог, невролог, офтальмолог, нейрохирург, реаби- литолог) подход к лечению новорожденного и младенца с АЗН с учетом этиологии и основных звеньев патогенеза дает более выраженный кли- нический эффект, стабилизацию и возможную обратимость патологического процесса. Это подтверждают результаты пятилетнего иссле- дования (2004-2008 гг.) в СПб ГБУЗ «дГБ №1» (клиническая база СЗГМУ им. И.И. Мечнико- ва), опубликованные раннее [12-15]. Так, под нашим наблюдением находились 47 детей в воз- расте от 28 дней до 1 года, имевшие зрительные расстройства, включая АЗН, различного генеза. Из них - 19 чел. (40,4%) с неонатальными ВЖК III-IV степени тяжести, осложненными постге- моррагической окклюзионной гидроцефалией и 28 чел. (59,6%) с органическим поражени- ем головного мозга (генирализованной цере- бральной атрофией), как исход перенесенного менингоэнцефалита или перивентрикулярной лейкомаляции, особенно кистозной ее формы, подтвержденной НСГ и КТ. Абсолютное боль- шинство (33-70,2%) этих детей родилось пре- ждевременно, в среднем на 29,8 неделе гестации. Кортексин растворяли в 1 мл физиологи- ческого раствора и вводили 1 раз в сутки вну- тримышечно, детям с массой тела менее 20 кг в дозе 0,5 мг/кг на одну инъекцию (рекомендация Н.П. Шабалова [4]. Курс лечения - от 10 до 20 дней, повторные курсы, при необходимости - через 3-6 месяцев. В ходе лечения у абсолютного большинства пациентов - 40 чел. (85%) отмечена положи- тельная динамика: со стороны диска оптиче- ского нерва - в 7 случаях (14,8%) уменьшился перипапиллярный отек, границы зрительного нерва стали более четкими (объективно под- тверждено методом визуализации зрительного Том 9 № 3 2017 25 ОБЗОР нерва с помощью ретинальной педиатрической камеры); в отношении глазодвигательных рас- стройств - у 11 детей (23,3%) сократилась ам- плитуда, а в 3 случаях (6,4%) исчез нистагм; уменьшился угол косоглазия у 19 детей (40,3%). В итоге использование кортексина в виде моно- терапии способствовало повышению (поведен- ческих) зрительных функций ребенка, также отмечаем, что побочного действия препарата не было зарегистрировано ни у одного больного. Результаты лечения подтверждают установ- ленный факт, что кортексин активно поддержи- вает процесс миелинизации [7], это связано с тканеспецифичностью препарата, в том числе с содержанием факторов роста нервов, наличием L-аминокислот (глицин, тирозин, глутаминовая кислота, лизин, аланин и др.), участвующих в синтезе миелина [2, 7, 16]. Имеются основания полагать, что положительные эффекты препа- рата объясняются не только действием поли- пептидов известного аминокислотного состава, которые способствуют лучшей концентрации препарата нейронами и оптимизируют нейро- поведенческие процессы в гиппокампе и коре головного мозга [2, 3, 5]. Кроме того, примене- ние пептидных препаратов приводит к улучше- нию процессов метаболизма в сетчатке глаза, активации антиоксидантной защиты и повыше- нию проведения импульсов между нейронами зрительного анализатора. Именно нейропротек- торное и антиоксидантное действие медикамен- тозных препаратов является патогенетически направленным лечением АЗН [7-9]. Отмечаем, что наиболее выраженный тера- певтический эффект и обратное развитие пато- логического процесса был получен у младенцев с частичной АЗН компрессионного генеза, свя- занной с окклюзионной постгеморрагической гидроцефалией при условии своевременного оказания нейрохирургической помощи (им- плантации вентрикулоперитонеального шунта). Таким образом, эффективное адресное воз- действие и отсутствие побочных эффектов, по- зволяют использовать нейропептид кортексин для лечения зрительных расстройств централь- ного генеза у детей, начиная с неонатального возраста; включение кортексина в схему ком- плексного лечение младенцев с расстройства- ми функции зрительно-нервного анализатора способствует компенсации патологического процесса и активизации зрительной системы в целом. Лекарственный препарат кортексин оказывает прямое нейропротекторное действие, защищая нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва, препятствует их гибели. Вы- сокий фармакологичекий эффект препара- та кортексина по сравнению с традиционной (симптоматической) терапией обусловлен его органотропностью и чёткой патогенетической направленностью действия. Полученные результаты позволили до- полнить раздел «Лекарственные средства, ис- пользуемые в неонатальной офтальмологии» с включением кортексина в «Формуляр лекар- ственных средств (детский многопрофильный стационар)» (2008, 2010, 2015 гг.), выпуск IV-VI под редакцией главного клинического фарма- колога Комитета по здравоохранению Санкт- Петербурга. Ретинопатия недоношенных. По современ- ным представлениям РН - тяжелая витреорети- нальная патология глаза (вазопролиферативная ретинопатия). Основой для её возникновения которой является незрелость сетчатки в ре- зультате преждевременного рождения, поэто- му РН развивается преимущественно у глубо- ко недоношенных детей. Прогрессирование заболевания до тяжелых (пороговых) стадий и отсутствие своевременного лазерного хирур- гического лечения приводит к слепоте и слабо- видению примерно у 10% детей группы риска ещё в младенческом возрасте. Клиническое те- чение РН, характеризующееся двумя фазами: активной и рубцовой (регрессивной), прихо- дится на так называемый сенситивный период, когда развивающаяся зрительная система недо- ношенного ребенка наиболее чувствительна к повреждениям [17]. Отсутствие эффективной патогенетически обоснованной консервативной терапии для ле- чения прогрессирующей активной РН мотиви- рует специалистов к поиску лекарственных пре- паратов, обладающих защитным действием в отношении клеток сетчатки, стабилизирующим влиянием на ее сосуды и общим иммуномодули- рующим воздействием. Такими фармакологиче- скими свойствами обладает ретиналамин. Поэ- тому в ГУЗ «Бонум» (г. Екатеринбург) провели сравнительное исследование с целью определе- ние эффективности и безопасности препарата у недоношенных младенцев с РН III (допорого- вой) стадии, характеризующейся выраженной активностью сосудов сетчатки и фиброваску- лярной пролиферацией [18]. Основную группу составили 28 детей (56 глаз), контрольную - 40 пациентов (80 глаз), которые были сопостави- мы по факторам риска (гестационный возраст 26-32 недели, масса тела при рождении 870- 26 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР 1340 г, длительность пребывания на ИВЛ от 4 до 20 дней и др.) развития заболевания. Ретиналамин растворяли в 0,3-0,5 мл фи- зиологического раствора. Препарат вводили пациентам основной группы - парабульбарно, 1 раз в день, курс лечения 10 дней. дети кон- трольной группы получали традиционное сим- птоматическое лечение. В итоге работы была установлена и подтверж- дена безопасность препарата (отсутствие побоч- ных реакций) и его высокая клиническая эф- фективность: ускорение (в среднем на 2 недели) стабилизации и последующего регресса патологи- ческого процесса у исследуемых детей основной группы по сравнению с группой контроля - 71,4% против 27,3%. В целом, частота благоприятного исхода предпороговой стадии РН на фоне прово- димой терапии ретиналамином оказалась выше в основной группе (90,4% против 84,9%). В случаях дальнейшего прогрессирования РН до пороговых стадий и для профилактики развития отслойки сетчатки единственным об- щепризнанным способом лечения является ла- зерная коагуляция сетчатки (ЛКС). Механизм воздействия коагуляции объясняется деструк- цией ишемических зон аваскулярной сетчатки - источника ишемических стимулов. В процессе коагуляции происходит перерождение сетчатки в тонкую глиальную ткань с атрофией пигмент- ного эпителия, обнажением мембраны Бруха и атрофией подлежащих сосудов хориоидеи, капилляров (образование хориоретинального рубца). для получения выраженного терапевти- ческого эффекта необходимо заблокировать не менее 75% площади аваскулярных зон сетчатки [19]. В связи с чем, в отдаленные сроки, особен- но после панретинальной ЛКС, возможно раз- витие вторичных дистрофических изменений сетчатки, ухудшение цветоощущения, огра- ничение полей зрения, снижение сумеречного зрения. Поэтому актуальным является вопрос нейроретинопротекции сетчатки как последо- вательный этап реабилитации пациентов, пере- несших ЛКС. Более 20 лет назад И.Б. Максимов с соавт., впервые провели ряд исследований по изучению эффективности ретиналамина при лазерном повреждении сетчатки [20]. Авторы получили у 78,4% экспериментальных живот- ных терапевтический эффект, проявляющийся в ускорении в 2-2,5 раза (по сравнению с кон- тролем) покрытия дефекта сетчатки клетками пигментного эпителия, предотвращения даль- нейшего развития патологического процесса, а также снижения (по данным электроретинограммы) степени функционального угнетения сетчатки. Кроме того, было отмечено, что рети- наламин обладает неспецифическим действием: нормализация проницаемости сосудов, умень- шение воспалительной реакции, стимуляция репаративных процессов в сетчатке глаза. Эти свойства препарата имеют ценное значение для коррекции ранних осложнений ЛКС, связан- ных с повреждающим действием лазерного из- лучения на незрелые сосуды, нередко вызывая кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело. Начиная с 2003 года нами накоплен поло- жительный опыт использования ретиналамина у недоношенных младенцев после лазерного хирургического вмешательства при тяжелых стадиях РН [12, 15]. Схема применения рети- наламина - стандартная: ежедневное введение препарата парабульбарно или внутримышечно по 2,5 мг, курс лечения 10 дней. Установлено, что в 67% случаев консервативная терапия спо- собствует полному рассасыванию ретинальных геморрагий, купированию отека сетчатки, нор- мализации калибра и хода сосудов. Результаты согласуются с данными Л.К. Воскресенской с соавт. [21] о том, что ретиналамин, обладая ярко выраженным протекторным действием в отно- шении сосудистого эндотелия и коллагенновых волокон периваскулярной соединительной тка- ни, способствует восстановлению нарушенных структур сосудистой стенки. Под воздействием препарата наблюдается стимуляция фибрино- литической активности крови, что обусловлено наличием в его составе низкомолекулярного ак- тиватора плазминогена. Как показали исследо- вания на фибриновых пластинках, ретиналамин содержит низкомолекулярный ингибитор плаз- мина и трипсина, его применение нормализует состояние системы гемокоагуляции [21]. Та- ким образом, ретиналамин не только может, но и должен быть использован при реабилитации пациентов после проведения ЛКС при актив- ной прогрессирующей РН. Вместе с тем, следует отметить, что в отличие от хорошо изученной активной РН отдаленные результаты лечения рубцовой или регрессивной фаза заболевания изучены ещё недостаточно [17, 22]. Много внимания этой проблеме уделяется в МНИИ ГБ им. Гельмгольца, где проанализи- рованы отдаленные исходы РН и факторы, вли- яющие на развитие зрительных функций у 130 недоношенных пациентов (260 глаз) в возрасте 6-18 лет. Анализ причин нарушения зрения и ка- чества жизни этих пациентов показал, что на со- стояние и динамику зрительных функций, кроме Том 9 № 3 2017 27 ОБЗОР остаточных изменений после перенесенной РН, оказывают влияние сопутствующая патология глаз (23,8%), сопутствующая патология ЦНС и высших отделов зрительного анализатора (12%) и другие факторы. Так, среди сопутствующей ин- траокулярной патологии в большинстве случаев (35 глаз, 13,5%) выявлена гипоплазия и частич- ная АЗН. Авторы резюмируют, что нарушения зрения у недоношенных детей с регрессивной РН носят многофакторный характер, поэтому важную роль в комплексном лечении должны занимать ретино-и ангиопротекторы, антиокси- данты и ноотропные препараты. Собственный опыт авторов, заключающийся в назначении внутримышечных инъекций кортексина детям младшего возраста и внутримышечных или па- рабульбарных инъекций ретиналамина детям старшего возраста в рубцовом периоде РН, сви- детельствует о стабилизации и повышении зри- тельных функций более чем у половины пациен- тов и даёт основание считать данные препараты перспективными, а их включение в схему лече- ния, особенно ретиналамина, - необходимым и целесообразным [17]. Дегенеративная (осложненная) миопия. В проблеме миопии выделяют два основных об- стоятельства: высокая частота распространен- ности (первое место - 34% в нозологической структуре офтальмопатологии детского возрас- та), а также склонность к прогрессированию, развитию необратимых изменений глазного дна и к существенному снижению зрения в моло- дом трудоспособном возрасте. дистрофические изменения периферических и центральных от- делов сетчатки служат непосредственной при- чиной снижения и утраты зрительных функций при осложненной миопии, нередко приводят к развитию отслойки сетчатки. В основе патоге- неза центральных хориоретинальных дистро- фий лежат нарушения кровообращения, мета- болические изменения в сетчатке и пигментном эпителии, вызванные различными факторами, в том числе нарушением процессов перекисного окисления липидов [23, 24]. С целью оптимиза- ции комплексного лечения миопической болез- ни Е.А. Егоров, О.И. Сарыгина, О.В. Зайцева и др. [23] провели клиническое исследование (III фаза), по изучению терапевтической эффектив- ности и безопасности препарата ретиналамин при миопии средней и высокой степени. Схема терапии: ежедневное парабульбарное введение препарата курсом 10 дней в дозе по 2,5 мг в оба глаза в сочетании с внутримышечными инъек- циями витаминов группы В. Установлено положительное влияние ретиналамина на остроту и качество зрения пациентов, статистически зна- чимая положительная динамика основных по- казателей чувствительности поля зрения, повы- шение функциональной активности сетчатки, особенно ее центральных отделов (по данным ЭФИ). Полученный эффект имел стойкий ха- рактер и сохранялся на протяжении 3 месяцев. Результаты этой работы позволили расширить перечень показаний для применения ретина- ламина, обозначенных в Инструкции по меди- цинскому применению препарата. В более ран- нем исследовании Н.Н. Александровой, И.О. Колбенева, К.Ю. Еременко [25], посвященном применению ретиналамина при детской близо- рукости, были получены аналогичные положи- тельные результаты. Известно, что условия для возникновения осложненной близорукости закладываются в пе- риод активного прогрессирования заболевания, совпадающего у детей с обучением в школе. Про- филактика развития и прогрессирования миопии и ее осложнений должны проводиться именно в этот период. Поэтому в 2013 году разработаны и утверждены Общероссийской общественной организацией «Ассоциация врачей-офтальмоло- гов» Федеральные клинические рекомендации (Национальный протокол) «диагностика и ле- чение миопии у детей», где в разделе «Медика- ментозное лечение. Трофическая терапия при ос- ложненной миопии» рекомендовано применение ретиналамина как ретинопротектора (5 мг пара- бульбарно или в/м, 1 раз в день, 10 дней, повтор- ный курс через 3-6 мес.) в сочетании с витамина- ми группы В и ангиопротекторными средствами в качестве поддерживающей терапии [24]. Как правило, для достижения выраженного клини- ческого эффекта требуется не менее 3-6 курсов указанного лечения. врожденная миопия - особая форма забо- левания, которая формируется в период вну- триутробного развития плода. Принято счи- тать врожденной миопию средней и высокой степени, выявленную в возрасте до 3 лет. Этот вид аметропии требует проведения лечебных мероприятий уже в раннем детском возрас- те. Современным направлением комплексной терапии врожденной близорукости является введение лекарственных средств методом эндо- назального электрофореза, предложенным со- трудниками Новосибирского филиала МНТК им. акад. С.Н. Федорова (патент на изобрете- ние от 18.05.2006 г.). Известно, что постоянный электрический ток облегчает прохождение ле- 28 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР карства через гематоофтальмический барьер и дает возможность введения в глаз больших концентраций лекарственного вещества. Благо- даря электрофоретическому способу введения в патологическом очаге создается лекарственное депо, которое способствует пролонгированно- му действию препарата, приводит к усилению синтеза собственных регуляторных пептидов, к сохранению механизмов межклеточного вза- имодействия с последующим восстановлением утраченных функций. Авторы доказали, что применение ретиналамина методом эндоназаль- ного электрофореза в комплексе с аппаратными видами плеоптического лечения врожденной близорукости расширяет спектр лечебных ме- роприятий у детей раннего возраста, статисти- чески значимо улучшая функциональную ак- тивность сетчатки и способствуя повышению остроты зрения [26]. Заключение Представленные в настоящем обзоре результаты клинических исследований отечественных офталь- мологов свидетельствуют о высокой эффективно- сти пептидных лекарственных средств - кортексин и ретиналамин в комплексной терапии инвали- дизирующих заболеваний зрительного нерва и сетчатки в детском возрасте. Основными отличи- ями препаратов пептидной структуры являются их высокий трофический потенциал, тканеспе- цифичность, чёткая патогенетическая направ- ленность действия, отсутствие токсических и других побочных эффектов, совместимость с лю- быми группами лекарственных средств, что по- зволяет рекомендовать их широкое применение как нейроретинопротекторов в педиатрической офтальмологической практике.

About the authors

E I Saidasheva

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files