CUSTODIOL CARDIOPLEGIA: WHICH PROTOCOL TO PREFER?

Full Text

Современные успехи хирургического лечения сердечно-сосудистых заболеваний в условиях искусственного кровообращения в значитель- ной степени связаны с разработкой и внедрени- ем эффективных способов защиты миокарда от глобальной ишемии во время пережатия аорты. Несмотря на накопленный огромный опыт, эта проблема продолжает оставаться одной из самых актуальных в кардиохирургии. Одним из наибо- лее распространенных и эффективных методов противоишемической защиты миокарда являет- ся фармакологическая кардиоплегия (КП) как в кристаллоидном, так и в кровяном ее вариантах. Существует значительное количество прописей активно используемых кардиоплегических рас- творов (КПР), а также способов их применения. Это многообразие свидетельствует об отсутствии универсального варианта кардиопротекции [1]. Кардиоплегический раствор «Кустодиол» фирмы «dr. F. Köhler Chemie GmbH» (Германия) был разработан на основе раствора, созданного в 1961-1972 годах профессором эксперименталь- ной хирургии университета Кельна Hans Jürgen Bretschneider (1922-2003). Его первое клиниче- ское применение датируется 1964 годом [2]. Глав- ными особенностями «Кустодиола» являются большая буферная емкость, наличие метаболиче- ских субстратов и длительность кардиоплегиче- ского эффекта. Такие субстанции, как гистидин, триптофан и кетоглютарат способствуют поддер- жанию и нормализации энергетического баланса в миокарде на момент его ишемии. Приближен- ный к внутриклеточному ионному составу рас- твор «Кустодиол» практически не содержит ио- нов кальция и натрия, что позволяет обеспечивать более длительный кардиоплегический эффект после однократного применения. Развитие аси- столии при введении «Кустодиола» связано как с температурой подаваемого раствора (5-8 °C), так и относительно высоким уровнем ионов калия и низким уровнем ионов натрия [3-7]. Сегодня «Кустодиол» широко используется в трансплантологии и кардиохирургии у паци- ентов всех возрастных групп с различной сер- дечно-сосудистой патологией [8-14]. Состав «Кустодиола» и его физико-химические свой- ства представлены в таблице. Таблица Состав и физико-химические характеристики раствора «Кустодиол»* Раствор для перфузий К-во на 1 л Концентрация L-гистидин L-гистидина хлорид моногидрат L-триптофан калия хлорид калия кетоглутарат кальция хлорида дигидрат магния хлорида гексагидрат маннитол натрия хлорид 27,9289 г 3,7733 г 408,5 мг 671 мг 184,2 мг 2,2 мг 813,2 мг 5,4651 г 876,6 мг 180 ммоль/л 15 ммоль/л 2 ммоль/л 9 ммоль/л 1 ммоль/л 0,015 ммоль/л 8 ммоль/л 30 ммоль/л 15 ммоль/л рH 7,02-7,20 при 25 °C; 7,40-7,45 при 4 °C осмолярность 310 мосм/л вязкость 1,1 мПа х с * http://www.custodiol.com/about/stability-data/ 32 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР В России «Кустодиол» впервые он был при- менен в 1993 году сотрудниками Федерального научного центра трансплантологии и искус- ственных органов имени академика В.И. Шума- кова МЗ РФ (в прошлом институт трансплан- тации органов и тканей АМН СССР) [15]. В 1998 году Михаил Львович Семеновский с кол- легами [16] представили опыт его клиническо- го применения у 177 больных при различных сложных реконструктивных вмешательствах на сердце в условиях высокообъемной кардиопле- гии с продолжительностью интраоперационной ишемии от 90 до 215 минут (132±11). Анализ рутинных оценочных тестов, динамики сердеч- ного индекса и уровня МВ-фракции креатинки- назы, а также результатов электронной микро- скопии биоптатов миокарда показал, что метод высокообъемной кардиоплегии «Кустодиолом» обеспечивает эффективную защиту миокарда при сроках ишемии более 3 часов. Стабильность и предсказуемость результатов при использова- нии этого метода позволили авторам рекомендо- вать его в качестве метода выбора при длитель- ных операциях, например по поводу аневризмы восходящей аорты или сочетанной клапанной и коронарной патологии сердца. «Кустодиол», наравне с другими фармако- пейными КПР, широко примененяется, как во взрослой, так и в детской кардиохирургии. По- лагают, что его применение в целях кардиопро- текции при радикальной коррекции врожден- ных пороков сердца у пациентов первого года жизни является наиболее эффективным сред- ством протекции незрелого миокарда, что под- тверждается предотвращением реологических нарушений и толерантностью клеток эндотелия коронарных микрососудов к ишемическим и ре- перфузионным повреждениям [11, 18]. «Кустодиол» обладает не только значитель- ным протективным свойством на ишемизи- рованный миокард, но, что немаловажно, это продолжительность его действия. В исследова- ниях, посвященных его сравнению с другими кристаллоидными кардиоплегическими рас- творами и кровяной кардиоплегией, эта его особенность четко продемонстрирована уже многократно как в эксперименте, так и в клини- ке [19-27]. данный раствор имеет и известные нежелательные эффекты, которые проявляются в том случае, если значительный объем «Кусто- диола» попадает в общий круг циркуляции при проведении КП. К ним относятся избыточная гемодилюция и гипонатриемия. Хотя некото- рые исследователи указывают на отсутствие необходимости в коррекции данных состояний, так как осмолярность плазмы остается неизмен- ной [28, 29]. Особое внимание следует обратить на то, что в публикациях, посвященных использованию КПР «Кустодиол», представлены различные протоколы проведения КП с целью противо- ишемической защиты миокарда. Прежде всего обратимся к инструкции фирмы-производите- ля и процитируем полностью ее раздел «Способ применения и дозы» [3]. Способ применения и дозы: кардиохирургические операции Основные рабочие параметры: 1. температура раствора, поступающего в ко- рень аорты, 5-8 °С; 2. скорость подачи - 1 мл на 1 г оценочной массы сердца (у взрослых масса сердца состав- ляет в норме 0,5% от массы тела, у детей - 0,6%); 3. у взрослых начальное перфузионное дав- ление, измеряемое в корне аорты, должно со- ставлять 100-110 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 140-150 см над уровнем сердца), а после остановки сердца 40-50 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 50- 70 см над уровнем сердца); 4. у детей и подростков начальное перфузи- онное давление должно составлять 80-90 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 110-120 см над уровнем сердца), после остановки сердца до 30-40 мм рт. ст. (флакон или пакет рас- положен на высоте 40-50 см над уровнем сердца); 5. время перфузии у взрослых и у детей (под- ростков) должно составлять не менее 6-8 мин. для достижения концентрационного и темпера- турного равновесия в области миокарда. деком- прессию левого желудочка следует проводить на начальной стадии кардиоплегии. Раствор по- дают под гидростатическим давлением либо с помощью насоса, контролируя время подачи и давление в корне аорты; 6. оперирующий хирург определяет, есть ли необходимость во введении дополнительного объема препарата «Кустодиол». дополнитель- но подаваемый раствор должен иметь исходную температуру 5-8 °С, время пропускания не ме- нее 2-3 мин. при той же скорости, что и на на- чальном этапе кардиоплегии. Согласитесь, что инструкция производителя вызывает целый ряд вопросов, которые, с нашей точки зрения, обусловлены отсутствием дока- зательной базы, нечеткими формулировками и рекомендациями: Том 9 № 3 2017 33 ОБЗОР 1. для каждого ли пациента возможен без- опасный забор раствора в общий круг циркуля- ции, а тем более в объеме 3 литров? 2. насколько точны формулы расчета разме- ров сердца и массы миокарда? 3. как понимать «Время перфузии у взрос- лых и у детей (подростков) должно составлять не менее 6-8 мин.»: а может быть лучше 10? Следствием этого, как нам представляется, и является разнообразие протоколов КП с ис- пользованием «Кустодиола», которые представ- лены в публикациях, анализирующих его кли- нического применения. В экспериментальном исследовании Беркин- баева С.Ф. и соавт. [19] изучено использование различных доз «Кустодиола» в течение разных временных отрезков ишемии миокарда. Экспе- рименты выполнены на 24 беспородных соба- ках массой 22-36 кг в условиях искусственного кровообращения с бикавальной канюляцией в режиме умеренной общей гипотермии и сба- лансированной внутривенной общей анестезии. Были сформированы 4 группы животных: 1 группа - КП 2 часа стандартного объема 1000-2000 мл (7-10 мл/г миокарда); 2 группа - КП 2 часа малого объема 300-600 мл (1,5-2,0 мл/г миокарда); 3 группа - КП 4 часа стандартного объе- ма1000-2000 мл (7-10 мл/г миокарда); 4 группа - КП 4 часа малого объема 300-600 мл (1,5-2,0 мл/г миокарда). В 1 и 3 группах КП раствор в среднем проли- вали в течение 9,8 и 9,3 минут, во 2 и 4 - в течение 4,2 и 5,2 минут соответственно. Средняя скорость удельной перфузии была примерно одинакова во всех группах и составляла в среднем 60-70 мл/ мин/100 г миокарда. По итогам исследования ав- торами сделаны следующие выводы: 1. при использовании «Кустодиол» в стан- дартных, больших объемах достигается эффек- тивная защита миокарда сроком до 4 часов; 2. в случае применения малообъемных доз защита миокарда эффективна во временном ин- тервале до 2 часов; 3. при использовании «Кустодиол» в малых объемах сроком до 4 часов является недостаточ- но эффективным методом защиты миокарда. Крупенников М.Ю. впервые в нашей стране обобщил опыт 210 случаев клинического при- менения «Кустодиола» в научно-исследова- тельском институте трансплантологии и искус- ственных органов МЗ РФ [20]. Раствор вводили способом однократной инфузии в объеме 100- 150 мл/100 г массы сердца/мин (в среднем 3000 мл) в течение 8-10 минут. Автор, на основе ком- плексного анализа клинических, гемодинамиче- ских и морфологических данных, делает вывод: кардиоплегия раствором «Кустодиол» является высокоэффективным методом зашиты миокар- да от ишемических повреждений при операциях протезирования клапанов сердца и коронарно- го шунтирования при длительности пережатия аорты в сроки до 210 минут. Модифицированная методика чичериной И.Н. с коллегами [10] состоит в том, что после наложения зажима на аорту осуществляется ан- теградное введение 300-400 мл кристаллоидно- го раствора госпиталя Св. Томаса, далее ретро- градно переливается 1 литр «Кустодиола». Весь объем КПР забирался в аппарат искусствен- ного кровообращения. По данным результатов анализа более чем 1700 случаев использование этой схемы у пациентов при операциях коро- нарного шунтирования все показатели указы- вали на адекватную защиту миокарда (скорость восстановления миокарда после операции, био- химические маркеры повреждения миокарда, показатели гемодинамики). Конечные результа- ты оперативного вмешательства - летальность менее 1% при выполнении стандартных карди- охирургических операций. По мнению авторов предлагаемая ими методика одного сеанса мало- объемной КП раствором «Кустодиол» обеспе- чивает адекватную защиту миокарда при сроке аноксии до 70 минут. Исследование Braathen B. с соавт. [22] посвя- щено сравнению эффективности кардиоплегии одной дозой «Кустодиола» при изолированной коррекции патологии митрального клапана. Работа включает 2 группы. Первая группа - па- циенты, у которых использовали «Кустодиол» в среднем объеме 1800 мл однократно. Вторая группа - пациенты, у которых применяли по- вторяющуюся холодовую кровяную кардио- плегию. По результатам исследования сделан вывод, что однократное антеградное введение «Кустодиола» соответствует по своей протек- тивной способности повторяющейся (каждые 20 минут) холодовой кровяной кардиоплегии. В исследование Viana F.F. с коллегами [23] проведен анализ в общей сложности 1900 кар- диохирургических процедур, из которых в 126 (7%) случаев использовали «Кустодиол» и 1774 (93%) кровяную КП. Больным первой группы «Кустодиол» вводили однократно из расчета 25 мл/кг массы тела в течение 5-7 минут. Во вто- рой группе первично вводили 1 литр кровяной КП в соотношении 4:1 с повторными сеансами 34 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР каждые 15-20 минут. В группе «Кустодиол» по- вторные сеансы кардиоплегии проводились при времени ишемии более 3 часов. Первичными конечными точками исследования были: • 30-дневная летальность; • потребность в реоперации; • периоперационный инфаркт миокарда; • инсульт; • частота применения внутриаортальной баллонной контрпульсации; • острая почечная недостаточность; • длительность искусственной вентиляции легких; • повторная госпитализация в стационар в течение 30 дней. По итогам исследования получены данные указывающие на равенство противоишемиче- ской защиты в обеих группах. Никаких стати- стически значимых различий не отмечено для любой из конечных точек. Авторы делаю вывод, что использование «Кустодиол» удобно, просто и безопасно для защиты миокарда при сложных кардиохирургических операциях. В исследование Savini C. и соавт. [24] были включены пациенты подвергшиеся малоинва- зивным кардиохирургическим вмешательствам с целью коррекции патологии митрального кла- пана. Пациентам проводилась кардиоплегия на основе КПР «Кустодиол» из расчета 20-25 мл/ кг массы тела в течение 6-8 минут. Время ише- мии составляло 88,5±15,4 минут. По итогам ис- следования авторы показали, что однократное введение «Кустодиола» обеспечивает адекват- ная противоишемическая защитами миокарда. В исследовании Scrascia G. с коллегами [25] была поставлена задача сравнить эффектив- ность защиты «Кустодиолом» и холодовой кро- вяной кардиоплегии у 112 пациентов при опера- циях на грудной аорте, в том числе в 45 случаях при расслоении ее аневризмы. В первой группе (n=54) использовали одну дозу «Кустодиола» из расчета 20-25 мл/кг массы тела. У больных второй группы (n=58) применяли холодовую кровяную КП с повторными сеансами каждые 20-30 минут. Время пережатия аорты для всех 112 больных составило 180±55 и 194±89 мин в первой и второй группах соответственно. При экстренных операциях по поводу расслоения аневризмы грудной аорты время ишемии со- ставило 234±58 и 237±94 мин в первой (n=15) и второй (n=30) группах соответственно. По всем конечным точкам, характеризующим течение периоперационного периода никаких статисти- чески значимых различий не отмечено. Анализ результатов исследования подтвердил, что одной дозы «Кустодиола» достаточно для адекватной защиты миокарда в сроки до 160 минут ишемии. Особый интерес представляет исследование, проведенное A. Arslan с коллегами [26]. Эта одна из немногих публикаций, в которой обосновы- вается применение малых доз «Кустодиола». В работе сравнивали две группы пациентов, кото- рым выполнялось изолированное коронарное шунтирование, в каждой из которых было по 21 человеку. Первая группа включала больных, у которых в качестве КПР использовался «Кусто- диол» в дозе 10-15 мл/кг однократно в течение 2-3 минут. Вторую группу составили пациенты, у которых применялась КП на основе гиперка- лиевого кристаллоидного раствора с концен- трацией иона К+ 25 ммоль/л. По результатам исследования были получены достоверные ре- зультаты, указывающие на идентичные характе- ристики противоишемической защиты миокар- да в обеих группах. При этом авторы не нашли достоверно значимых статистических различий на этапах исследования в уровнях МВ-фракции креатинкиназы и тропонина I. Авторы делают вывод о реальной возможности использования «Кустодиола» в малых объемах при сроке пере- жатия аорты до 45 минут. Заключение В настоящее время существуют различные протоколы кардиоплегии с использованием «Кустодиола», которые фактически не имеют достаточной доказательной базы. При расчете объема вводимого КПР авторы ориентируют нас или массу тела, или массу миокарда. При этом при расчетах на массу тела дозы колеблют- ся от 10 до 25 мл/кг. Но какое отношение мас- са тела имеет к защите миокарда от ишемии? Согласитесь, что при разнице, составляющей между минимальной и максимальной дозами 40%, такой принцип вряд ли может быть руко- водством к действию. Расчет необходимого объема «Кустодиола» на массу миокарда кажется более логичным, чем в первом варианте. Но и здесь еще больше подво- дных камней. При измерении массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) сердца исследова- тели сталкиваются с многофакторностью, оказы- вающей на ее величину существенное влияние. Имеет место и разная чувствительность способов определения массы сердца. Известно несколько методов расчета массы миокарда: ангиографиче- ский, эхокардиографический, с помощью ком- пьютерной и магнитно-резонансной томографии. Том 9 № 3 2017 35 ОБЗОР Каждый из них имеет разную чувствительность и степень ошибки определения ММЛЖ. Некото- рые авторы склоняются к большей чувствитель- ности метода магнитно-резонансной томографии [30]. Согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии [31] расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) осущест- влялся по формуле, учитывающей конечно-диа- столический размер левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки, толщину задней стенки левого желудочка ММЛЖ = 0,8 [1,04(ТМЖП+КдР+ЗСЛЖ)3 - КдР3]+0,6, где ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; КдР - конечно-диастолический размер левого желудочка; ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка. Индивидуальные же различия геометрии левого желудочка сердца препятствует созда- нию универсальной его математической модели даже в отсутствии локальных нарушений струк- туры и приближением его формы к эллипсу, что породило большое количество формул, а, следо- вательно, критериев определения гипертрофии. Следствием этого являются разные выводы о ее наличии у одного и того же пациента по данным эхокардиографии. В настоящее время использу- ются несколько расчетных формул определения ММЛЖ, что в принципе не может дать адекват- ной ответ на вопрос расчета необходимого ис- ходного объема «Кустодиола» [32]. Вопрос стандартизации протокола проведе- ния КП раствором «Кустодиол» не решен и в одном из последних исследований, проведен- ных под руководством Marc Sakwa (William Beaumont Hospitals, штат Мичиган, США). Оно посвящено сравнению «Кустодиола» с кровя- ной холодовой кардиоплегией. Описан следу- ющий протокол использования «Кустодиола» в основной группе: «После пережатия аорты приблизительно 1-2 л «Кустодиола» будут вли- ваться в восходящую часть аорты в течение 6-8 минут при температуре 4-10 °С. дополнитель- ные дозы 100-200 мл можно вводить по мере не- обходимости» [33]. Мы полагаем, что все перечисленные нами обстоятельства диктуют необходимость даль- нейших исследованиий характера и особенно- стей течения периоперационного периода при использовании различных протоколов кардио- плегии с применением раствора «Кустодиол». Нам представляется, что методика не может и не должна быть универсальной, пригодной на все случаи жизни. Путь решения лежит в дифференциальном подходе ко всем составляю- щим проблемы противоишемической защиты миокарда на основе оценки исходного стату- са пациента, результатов лабораторных и ин- струментальных исследований, планируемого объема оперативного вмешательства и многих других факторов риска. Нельзя не согласится с позицией Z.G. Ferguson с коллегами [34] о не- обходимости сравнительных исследований эф- фективности разных методов защиты миокар- да от ишемии. Без них предпочтение хирурга останется основным определяющим фактором для принятия решения: какой метод и раствор использовать. Выбор кардиоплегии должен в большей степени должен основываться не на ощущениях, а на научных исследованиях с ис- пользованием фактических данных и принци- пах доказательной медицины.

About the authors

T A Istomin

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

I S Kurapeev

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

Y B Mihaleva

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

E V Suborov

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

I A Domanskaya

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

G N Vasilieva

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files