CHARACTERISTICS OF METABOLISM OF GLUCOCORTICOID HORMONESIN PATIENTS WITH PHEOCHROMOCYTOMA

Full Text

Феохромоцитома (ФЕО) - это опухоль, со- стоящая из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и характеризующаяся из- быточной продукцией катехоламинов [1]. Рас- пространенность феохромоцитомы у людей с артериальной гипертензией варьирует от 0,2 до 0,6% [1, 2]. У пациентов с инциденталомами над- почечников феохромоцитома встречается от 4% до 6,5% [1]. Феохромоцитома может возникнуть в любом возрасте, наиболее часто встречается в возрасте 40-50 лет, одинаково часто у мужчин и женщин [3]. Клинические проявления ФЕО обусловлены избыточной секрецией катехоламинов опухо- лью и других биологически-активных веществ [4]. Помимо катехоламинов, ФЕО может секре- тировать различные вещества, такие как сомато- статин, интерлейкин, кальцитонин, вазоактив- ный интестинальный пептид, нейропептид Y, ренин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, эритропоэтин, диок- сифенилаланин (дОФА) [3, 5, 6]. Наиболее ча- стыми признаками ФЕО являются повышение артериального давления, потливость, приступы сердцебиения, головная боль, беспокойство, боль в груди, потеря веса [7]. Повышенная продукция глюкокортикоидов у больных с ФЕО, по литературным данным, встречается редко и описано всего около 60 клинических случаев. Существует несколько возможных механизмов развития гиперкорти- цизма при ФЕО. Известно, что повышенный уровень катехоламинов может стимулировать переднюю долю гипофиза к выработке АКТГ, что приводит к гиперпродукции глюкокортико- стероидов в коре надпочечников [8]. Кроме того, ключевые ферменты синтеза катехоламинов, тирозин-гидроксилазы и фенилэтаноламин-N- метилтрансферазы, регулируются высокими концентрациями глюкокортикоидов. Это при- водит к повышению секреции адреналина и норадреналина, и может повышать выработку глюкокортикоидов корой надпочечников [1]. Гиперкортицизм при ФЕО может встречаться также при АКТГ-эктопическом синдроме. Очаг эктопической продукции АКТГ в 1-2% случаев обнаруживается в ФЕО [5]. При этом обычно наблюдается сочетание повышенного уровня метанефринов в биологических жидкостях, а также уровня АКТГ в плазме крови и экскреции свободного кортизола с мочой [6]. Клиническая диагностика АКТГ-продуцирующей феохромо- цитомы очень сложна из-за высокой вариабель- ности симптомов. Нередко типичных проявле- ний гиперкортицизма не наблюдается, могут быть только характерные признаки избытка ка- техоламинов [5, 9]. Также возможно сочетание ФЕО и гормонально-активной опухоли коры надпочечников. Наличие гиперкортицизма и феохромоцитомы возможно и при развитии в одном надпочечнике двух гормонально-актив- Том 9 № 3 2017 59 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ных опухолей в различных слоях, например, при сочетании ФЕО и кортикостеромы или гипер- плазии коры надпочечников [1, 5]. Проведение лабораторной диагностики гиперкортицизма нередко позволяет выявить повышение глюко- кортикоидной функции коры надпочечников у больных с ФЕО. Материалы и методы Обследовано 47 больных с ФЕО (30 жен- щин и 17 мужчин) в возрасте 48,2±2,5 года с ИМТ=24,7±0,5 кг/м2 и 28 пациентов с гормо- нально-неактивной аденомой (ГНА) коры над- почечников и с артериальной гипертензией (АГ) (16 женщин и 12 мужчин) в возрасте 51,5±1,7 года с ИМТ=26,5±0,8 кг/м2. 29 здоровых лиц (17 женщин и 12 мужчин) в возрасте 38±4,5 лет составили контрольную группу. Клиническая характеристика больных с ФЕО представле- на в табл. 1. По нашим данным наиболее часто встречаемые симптомы ФЕО были головная боль, пароксизмальное повышение артериаль- ного давления, общая слабость, утомляемость, головокружение. Таблица 1 встречаемость клинических симптомов у больных с феохромоцитомой (n=47) в % Симптом Встречаемость, % норметанефрина (uNMN) в моче. Методом вы- сокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определяли уровни кортизола (F), кортизона (Е), кортикостерона (B), 11-дезок- сикортизола (S) и 11-дегидрокортикостерона (А) в крови. Стероидные профили мочи (СПМ) исследовали методом газовой хромато-масс- спектрометрии (ГХ-МС) с использованием га- зового хромато-масс-спектрометра Ресурсного центра «Методы анализа состава веществ» СПб ГУ. Статистическая обработка данных осущест- влялась с использованием программной систе- мы STATISTICA for WINdOWS (версия 7). Ко- личественные показатели представлены в виде Ме (Lq-uq), где Ме - медиана, Lq - нижний квартиль, uq - верхний квартиль. Исполь- зовался непараметрический критерий Mann- Whitney и корреляции Spearman при сравнении результатов, полученных в исследуемых груп- пах. Статистически значимым считался крите- рий достоверности р<0,05. Результаты и их обсуждение У пациентов с ГНА уровни АКТГ в плазме крови, Р, АЛд и его предшественников, корти- зола в 9 ч и после ПТд (меньше 50 нмоль/л) в сыворотке крови, метанефринов в плазме крови и моче достоверно не отличались от здоровых лиц (p>0,05), что позволило отнести данных больных в группу контроля (табл. 2 и 3). ФЕО была диагностирована у больных с опухолью надпочечника на основании увеличения уров- ней МН и НМН в плазме крови и экскреции свободных uMN и uNMN с мочой в сравнении с пациентами с ГНА (Рис. 1). У больных с ФЕО А Б Методом иммунохемилюминесцентного ана- лиза (ИХЛА) определяли уровни АКТГ в плаз- ме крови и кортизола в 9 час и после пробы с 1 мг дексаметазона (ПТд) в сыворотке крови. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли уровни альдостерона (АЛд), ре- нина (Р), хромогранина А, метанефрина (МН) и норметанефрина (НМН) в плазме крови, со- держание свободных метанефрина (uMN) и Рис. 1. Содержание метанефрина и норметанефрина в плазме крови (А) и экскреция свободных метанефрина (uMN) и норметанефрина (uNMN) с мочой (Б) у больных с феохромоцитомой в сравнении с больными с гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников. 60 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 Уровень хромогранина А и функциональное состояние гипофизарно-адреналовой системы у больных с феохромоцитомой и с гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников (ГНА) по данным методов иммуноанализа Показатели Ме (Lq-uq) р 3-2 Показатели Здоровые n=29 Пациенты с ГНА n=28 Пациенты с феохромоцитомой n=47 р 3-2 Показатели 1 2 3 р 3-2 Хромогранин А, пг/мл АКТГ, пг/мл Кортизол, нмоль/л Кортизол после пробы с 1 мг дексаметазона, нмоль/л Свободный кортизол в слюне, нмоль/л 22 (15-31) 28 (21-39) 357 (321-426) 32 (24-40) 6,5 (4,2-9,3) 44,7 (31,3-51,8) 11,4 (6,4-16,4) 378 (279-438) 27,9 (23,9-50,1) 7,5 (6,6-12,0) 181 (119-400) р <0,0001- 3-1 19,2 (11,5-30,1) 458 (338-586) 45,8 (30,6-79,4) 9,7 (7,4-14,3) р =0,007 3-1 0,015 0,007 0,038 0,05 0,42 3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; 3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормональнонеактивной аденомой надпочечника Уровни кортикостероидов в крови, полученные методом Таблица 3 высокоэффективной жидкостной хроматографии, у больных c феохромоцитомой (ФЕО) и с гормонально-неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников 3-2 3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; 3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормональнонеактивной аденомой надпочечника уровни АКТГ в плазме крови, хромогранина А и кортизола в сыворотке крови были выше, чем у пациентов с ГНА (табл. 2). У 6 пациен- тов с ФЕО с уровнем кортизола после ПТд >60 нмоль/л были повышены уровни кортизола в сыворотке крови в 9 ч до 495 (403-714) нмоль/л, р=0,04 и после ПТд (>65 нмоль/л) до 166 (65- 244) нмоль/л, р=0,003 в сравнении с пациента- ми с ГНА, что свидетельствует об автономной продукции кортизола корой надпочечника. В данной группе установлена положительная корреляционная связь (p<0,05) между экскре- цией uNMN и уровнями кортизола в плазме крови (r=0,59), между экскрецией uMN и СКС Том 9 № 3 2017 61 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (r=0,72), что предполагает взаимосвязь мозго- вого и коркового слоев надпочечников. По данным ВЭЖХ у больных с ФЕО уста- новлено увеличение уровней глюкокортико- идов в крови: F, B, S и A и соотношения F/E (табл. 3). Кроме этого, получена положительная корреляционная связь (p<0,05) между экскре- цией uNMN и уровнями F (r=0,49), E (r=0,45), B (r=0,47) и S (r=0,53) в крови. Анализируя данные ГХ-МС, у больных с ФЕО установлено увеличение экскреции с мочой био- логически активных метаболитов глюкокорти- коидов: тетрагидрокортизола (ТНF), тетраги- дрокортикостерона (ТНВ) и allo-THB (табл. 4). Получена положительная корреляционная связь (р<0,05) между метанефринами и следующими метаболитами глюкокортикоидов: uMN c ТНS (r=0,8) и кортолами (r=0,53), uNMN с ТНF (r=0,50) и ТНB (r=0,67), отрицательная корре- ляционная связь между uNMN и ТНА (r=-0,68). Повышение соотношений THF/ТНЕ и (THF+alloTHF+кортолы) / (THE+allo- THE+кортолоны) по данным ГХ-МС и F/E по данным ВЭЖХ могут свидетельствовать о дефекте фермента 11β-гидроксистероиддегидроге назы 2 типа у больных с ФЕО (табл. 3 и 5). Проведение лабораторной диагностики ги- перкортицизма позволило выявить повыше- ние глюкокортикоидной функции у больных с ФЕО с увеличением биологически активных глюкокортикоидов в крови и экскреции их ме- таболитов с мочой. Наиболее вероятно, повы- шение глюкокортикоидной функции у больных с ФЕО связано с активацией гипофизарно-над- почечниковой системы высокими уровнями ка- техоламинов. У 12,8% пациентов с ФЕО была выявлена автономная продукция кортизола ко- рой надпочечников без клинических проявле- ний гиперкортицизма. Выявление автономной секреции кортизола у больных с ФЕО на до- операционном этапе имеет важное клиническое значение для своевременного назначения, при необходимости, заместительной глюкокорти- коидной терапии в раннем послеоперационном периоде. В связи с полученными данными всем больным с ФЕО рекомендуется проводить гор- мональное обследование для исключения авто- номной секреции кортизола. Экскреция метаболитов глюкокортикоидных гормонов с мочой Таблица 4 у больных с феохромоцитомой (ФЕО) и гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников (ГНА) по данным газовой хромато-масс-спектрометрии 3-2 3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; 3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормональнонеактивной аденомой надпочечника (ГНА) 62 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5 Признаки снижения активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа у больных с феохромоцитомой (ФЕО) по данным газовой хромато-масс-спектрометрии 3-2 3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; 3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормональнонеактивной аденомой надпочечника (ГНА) выводы 1. У больных с феохромоцитомой получено увеличение биологически активных глюкокор- тикоидов в крови и экскреции их тетрагидро- производных с мочой, у 12,8% выявлена авто- номная продукция кортизола. 2. Установлены положительные корреляци- онные связи между экскрецией с мочой свобод- ного норметанефрина с уровнями биологически активных глюкокортикоидных гормонов в кро- ви и с экскрецией их тетрагидропроизводных и кортолов с мочой, что указывает на взаимосвязь мозгового вещества и коры надпочечников у больных с феохромоцитомой. 3. Увеличение соотношений THF/ТНЕ и (THF+alloTHF+кортолы)/ (THE+allo- THE+кортолоны) может свидетельствовать о снижении активности 11β-гидроксистероиддеги дрогеназы 2 типа у больных с феохромоцитомой.

About the authors

M A Ivanushko

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

N V Vorokhobina

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

L I Velikanova

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

Z R Shafigullina

North-Western State Medical university names after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files