THE CORRELATION BETWEEN INFLAMMATION MEdIATORS ANd MYOCARdIAL CONTRACTILITY IN PATIENTS WITH ACuTE CORONARY SYNdROME.THE IMPACT OF EARLY INTENSIVE STATIN THERAPY

Cover Page

Abstract


The article highlights the impact of early intensive statin therapy on myocardial contractility in patients with acute coronary syndrome. 303 patients with ACS were enrolled in the study. All patients were randomized into two groups. 156 of them received early statin therapy by atorvastastin (80 mg/ day) or simvastatin (40 mg/day) starting from the first day of hospitalization. 147 patients received standard therapy (the control group). The left ventricle ejection fraction was assessed by echocardiography on 12-14 day of disease and after 6 months. The first assessment reveаled no significant difference between groups, while the second examination found better EF results in patients treated with high doses of statins. The statistical analysis was performed to estimate the correlation between inflammation markers and myocardial function. The negative relationship between several inflammation markers and myocardial contractility was revealed. The most significant relationship was found between LV EF and CRP and IL-6 levels. The role of inflammation markers in pathogenesis of ACS and possible mechanisms of early intensive statin therapy effect on myocardial function are being discussed.

В нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях получены данные о снижении количества новых случаев сердеч- ной недостаточности при использовании тера- пии максимальными дозами статинов в ранние сроки развития острого коронарного синдрома, но при этом авторами не оценивалось влияние терапии высокими дозами статинов на сократи- тельную функцию миокарда [1, 2]. Недостаточ- но изучены взаимосвязи сократительной функ- ции миокарда и содержания в крови различных медиаторов воспаления у больных острым ко- ронарным синдромом (ОКС). Ранее нами сооб- щалось о влиянии раннего применения высоких доз статинов на клиническое течение, липиды крови и активность медиаторов воспаления у больных острым коронарным синдромом [3-5]. целью данного исследования являлось выяв- ление корреляционных связей между активно- стью медиаторов воспаления и сократительной функцией миокарда у больных ОКС и оценка влияния ранней интенсивной терапии статина- ми на сократительную функцию миокарда. Материал и методы В исследование включено 303 больных острым коронарным синдромом. Больные ме- тодом случайной выборки были разделены на две группы: основную (147 больных) - полу- чавших с первых суток заболевания терапию максимально высокими дозами статинов (80 мг аторвастатина или 40 мг симвастатина), и контрольную (156 больных), получавших стан- дартную терапию. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующей патологии и другим показателям. После выписки из стацио- нара больные наблюдались в течение 6 месяцев. У всех больных определялись в динамике содержание в крови С-реактивного белка высо- коточным количественным методом, маркеров некроза миокарда, показатели липидного спек- тра крови. Сократительная функция миокарда определялась в исследуемых группах больных методом эхокардиографии на 12-14 сутки забо- левания и через 6 месяцев после развития остро- го коронарного синдрома. При поступлении, на 12-14 сутки заболевания и через 6 месяцев опре- делялось содержание в крови широкого спектра Том 9 № 4 2017 5 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферон-гамма, ГМ-КСФ). Исследование проводилось мультиплексным ме- тодом на автоматическом анализаторе «BioPlex» производства фирмы «BioRad», США. для оценки корреляционных связей анали- зировался основной интегральный показатель сократительной функции - фракция выброса ле- вого желудочка (ФВ ЛЖ) по методу Симпсона. Статистическая обработка: Все количественные данные представлены как М ± δ. При сопоставле- нии количественных данных использовался кри- терий t Стьюдента и модуль ANOVA для повтор- ных измерений. для оценки корреляционных связей использовался коэффициент корреляции Пирсона. достоверным считалось различие при значении р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета стати- стических программ Stastica 6.0 for Windows. Результаты и обсуждение При анализе корреляционных связей сокра- тимости миокарда и медиаторов воспаления был выявлен ряд статистически достоверных отношений. Все выявленные взаимосвязи име- ли характер обратной связи, т.е. отражали нега- тивную связь повышенного уровня медиаторов воспаления в плазме крови и сократительной функции миокарда. Как следует из приведенных в табл. 1 данных, наиболее значимыми из включенных в данный анализ факторов, связанными с состоянием со- кратительной функции миокарда, являются уровень С-реактивного белка и интерлейкина-6 в плазме крови, определявшихся на разных эта- пах обследования. В частности, нами выявле- на статистически достоверная обратная связь между фракцией выброса левого желудочка на 12-14 сутки и содержанием С-реактивного Корреляционные связи между сократительной функцией миокарда, маркерами воспаления и некроза, для всех значений р<0,05) Таблица 1 Показатель 1 Показатель 2 Коэффициент корреляции Пирсона - r 1 2 3 С-РБ исходно С-РБ исходно С-РБ на 14 сутки С-РБ на 14 сутки С-РБ через 6 месяцев ИЛ-6 исходно ИЛ-6 исходно Ил-6 на 14 сутки Ил-6 на 14 сутки ИЛ-6 через 6 месяцев ИЛ-8 исходно ИЛ-8 исходно Ил-8 на 14 сутки Ил-8 на 14 сутки ИЛ-8 через 6 месяцев ФНО-а исходно ФНО-а исходно ФНО-а исходно ФНО-а на 14 сутки ФНО-а на 14 сутки ФНО-а через 6 месяцев ГМ-КСФ исходно ГМ-КСФ исходно ГМ-КСФ на 14 сутки ГМ-КСФ на 14 сутки ГМ-КСФ через 6 месяцев МВ КФК исходно МВ КФК исходно Тропонин I исходно Тропонин I исходно Лейкоцитоз исходно Лейкоцитоз исходно ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев - 0,39 - 0,38 - 0,48 - 0,58 - 0,42 - 0,30 - 0,31 - 0,34 - 0,45 - 0,37 - 0,24 - 0,31 - 0,31 - 0,36 - 0,38 - 0,37 - 0,37 - 0,41 - 0,34 - 0,44 - 0,21 - 0,26 - 0,31 - 0,33 - 0,36 - 0,44 - 0,36 - 0,25 - 0,35 - 0,24 - 0,34 - 0,23 6 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ белка в плазме крови при поступлении (r= - 0,39; р<0,01), фракцией выброса и содержани- ем С-реактивного белка на 14 сутки (r= - 0,42; р<0,01), между уровнем С-реактивного белка при поступлении и фракцией выброса через 6 месяцев (r= - 0,38; р <0,01), содержанием С-реактивного белка на 14 сутки и фракцией выброса через 6 месяцев (r = - 0,58; р<0,001), со- держанием С-реактивного белка в плазме крови и ФВ ЛЖ через 6 месяцев (r = - 0,42; р<0,001). Отмечена достоверная отрицательная корре- ляционная связь между содержанием интерлей- кина-6, определяемого при поступлении и фрак- цией выброса на 14 сутки (r= - 0,31; р< 0,01), фракцией выброса через 6 месяцев (r= - 0,30; р<0,01), содержанием ИЛ-6 на 14 сутки и фрак- цией выброса на 14 сутки (r= - 0,32; р<0,01), уров- нем ИЛ-6 и ФВ ЛЖ через 6 месяцев (r = - 0,45; р<0,001). Выявлены также статистически досто- верные обратные корреляционные связи между уровнями гранулоцитарно - макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора не- кроза опухоли-альфа и ИЛ-8 в плазме крови при Таблица 2 Динамика Фв в основной и контрольной группах Периоды исследования ФВ Основная группа Контрольная группа Р Периоды исследования ФВ N M±Sd, % N M±Sd, % Р через 14 суток через 6 месяцев 152 146 58,3±3,54 59,9±4,22 142 135 57,0±5,03 57,12±5,66 P>0,05 P<0,05 66 64 62 60 58 56 54 52 14 сутки 50 поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Отме- чены статистически достоверные отрицательные корреляционные связи между тропонином I, МВ фракцией КФК, общим лейкоцитозом при по- Основная Контрольная Группы Рис. 1. Фракция выброса левого желудочка в основной и контрольной группах 6 месяцев ступлении и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев. для оценки влияния ранней терапии статина- ми на сократимость миокарда были сопоставле- ны показатели ФВ ЛЖ в основной (получавших с первых суток максимальные дозы статинов) и в контрольной группах. Фракция выброса левого желудочка была снижена при исходном определе- нии у большинства больных, включенных в ис- следование. Значения ФВ варьировали у отдель- ных больных от 38% до 67%, медиана значений по всей выборке составила 57%. Средние значения ФВ ЛЖ на 12-14 сутки оказались выше в основ- ной группе, составив соответственно 58,3±3,54 и 57,0±5,03%, различие между группами не дости- гало статистической достоверности (рис. 1, табл. 2). через 6 месяцев средние значения несколько увеличились в основной группе (на 2,8%), и прак- тически не изменились контрольной группе по отношению к исходным данным, различие между группами имело статистическую достоверность на этом этапе обследования. динамика и средние значения ФВ ЛЖ в подгруппах больных, получавших различные режимы терапии статинами (симвастатин или аторвастатин в указанных выше дозах), были сходными. через 6 месяцев средние значения незначительно увеличились в обеих группах, различие между группами было также недосто- верно (табл. 3). Как сообщалось ранее, интенсивная терапия статинами с первых суток заболевания в прове- денном нами исследовании приводила к более быстрому снижению в плазме ряда провоспа- лительных цитокинов и С-реактивного белка по сравнению с контрольной группой [3-5]. Ме- Таблица 3 Динамика Фв у больных ОКС, получавших симвастатин и аторвастатин Том 9 № 4 2017 7 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ диаторы воспаления способствуют расширению зоны некроза в миокарде, угнетают сократи- тельную функцию миокарда посредством пря- мого воздействие на миокард и через стимуля- цию экспрессии ряда факторов, обладающих кардиодепрессивными эффектами [6-9]. Как следует из приведенных выше данных, наиболее значимая отрицательная связь отмечена между состоянием сократительной функции миокарда через 6 месяцев от развития ОКС и содержа- нием в плазме крови С-РБ и ИЛ-6 на 14 сутки развития ОКС. Это согласуется с полученными нами при регрессионном анализе данными о высоком риске развития сердечной недостаточ- ности в последующие шесть месяцев у больных, имеющих значительно повышенный уровень ИЛ-6 и С-РБ при поступлении и на 14-е сутки от развития ОКС (ОР=12,4; р<0,01). На осно- вании этих данных нами предложено уравнение логистической регрессии для расчета риска раз- вития осложнений - рецидива ОИМ, сердечной смерти, развития сердечной недостаточности у больных ОКС в конкретном клиническом слу- чае, используя динамику содержания С-РБ и ИЛ-6 в первые 14 суток заболевания [4,5]. Как известно из экспериментальных исследований последних лет, С-реактивный белок является не только маркером, но и активным участни- ком иммунного воспаления при инфаркте ми- окарда. В частности, С-РБ активирует ядерный фактор транскрипции NF-kB, ведущий фактор экспрессии генов большинства провоспали- тельных цитокинов [10, 11]. С-РБ стимулирует синтез молекул межклеточной адгезии (IСАМ- 1), сосудистой адгезии (VCAM-1), белка-хемо- аттрактанта моноцитов (МСР-1), Е-селектина, стимулирует выделение ИЛ-6 и эндотелина-1 клетками эндотелия [10-12]. Установлено, что С-РБ способен угнетать дифференциацию и пролиферацию костномозговых эндотелиаль- ных клеток-предшественников, участвуя в тор- можении процессов компенсаторного ангио- генеза при некрозе миокарда, что также может быть фактором отрицательного влияния С-РБ на сократимость миокарда. При эксперимен- тальном инфаркте миокарда С-РБ связывался с некротизированными кардиомиоцитами, акти- вируя комплемент и расширяя зону поражения. Блокада С-реактивного белка ограничивала раз- мер некроза у экспериментальных животных [13]. Интерлейкин-6 также является важнейшим фактором в патогенезе острого коронарного синдрома. Интерлейкин-6 усиливает продук- цию макрофагами тканевого фактора и матричных металлопротеиназ - ключевых факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки и последующего тромбоза. Он является основ- ным стимулятором продукции С-реактивного белка, фибриногена и сывороточного амило- ида А, а также продукции ФНО-альфа и дру- гих провоспалительных цитокинов, обладаю- щих кардиодепрессивными эффектами [6, 7, 9, 14]. ИЛ-6 является стимулятором адгезивных свойств эндотелия за счет активации образова- ния Е-селектина и клеточных молекул адгезии [7]. ИЛ-6 активно секретируется в зоне некроза при ОИМ и граничащей с некрозом ишемизиро- ванной части миокарда, пик экспрессии отмеча- ется в первые трое суток ОИМ с последующим снижением. Повышенный уровень ИЛ-6 через 2 недели после ОИМ подавляет продукцию костным мозгом стволовых клеток, участвую- щих в регенерации миокарда [6, 9, 14]. Как по- казано в недавно завершенном исследовании, введение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 резко снижает активность воспалитель- ного ответа и уровень С-РБ в крови у больных ОИМ [15]. Исходя из указанных биологических свойств С-РБ и ИЛ-6, отрицательная корреля- ционная связь этих медиаторов воспаления с сократительной функцией миокарда представ- ляется закономерной. Обратная корреляционная связь ФВ и со- держания ФНО-альфа также объясняется свойствами данного цитокина. ФНО-альфа экспрессируется при острой ишемии миокарда и является ведущим фактором активации цито- кинового звена при остром инфаркте миокарда. Кардиодепрессивные эффекты фактора не- кроза опухоли-альфа хорошо известны. В экс- периментальных моделях повторное введение ФНО-альфа вызывало дилятацию полостей сердца, кардиомиопатию и сердечную недо- статочность [6, 9, 16]. Введение ФНО-альфа в кровоток вызывает расстройства гемодинами- ки и контрактильную дисфункцию миокарда, блокада этого воздействия с помощью антител к ФНО-альфа устраняет этот эффект. ФНО- альфа является одним из факторов, вызываю- щих кахексию, усугубляющих кардиомегалию и ряд других симптомов при хронической сердеч- ной недостаточности [16, 17]. Роль гранулоцитарно-макрофагального ко- лониестимулирующего фактора в патогенезе острого коронарного синдрома практически не изучена. Выявленная нами обратная корре- ляционная связь между уровнем ГМ-КСФ и сократительной функцией миокарда требует 8 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ дальнейшего изучения и может свидетельство- вать о кардиодепрессивном эффекте данного цитокина. Ранее нами сообщалось о повышен- ном содержании этого цитокина при ослож- ненном течении острого коронарного синдрома [18]. R.Kellar c соавторами в эксперименталь- ном исследовании показано, что избыточная продукция ГМ-КСФ повышает интенсивность воспаления в зоне инфаркта, снижает сократи- мость и увеличивает конечно - диастолический объем левого желудочка. Введение монокло- нальных антител к ГМ-КСФ предотвращало эти эффекты и улучшало сократимость миокар- да [19]. Ранее считавшийся преимущественно ростовым фактором, ГМ-КСФ сегодня относят к многофункциональным цитокинам, активно участвующим в процессах воспалительного от- вета при ОИМ, регенерации и ремоделирования миокарда. Некоторые авторы считают ГМ-КСФ ключевым фактором, определяющим апоптоз макрофагов в атероме и, как следствие, неста- бильность атеросклеротической бляшки [20]. Как следует из данных, приведенных в табл. 1, нами выявлены статистически значимые от- рицательные корреляционные связи между тро- понином I, МВ фракцией КФК, общим лейко- цитозом при поступлении и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Эти данные представляются за- кономерными, т.к. отражают обратную корреля- ционную связь между объемом некротического поражения миокарда и состоянием сократитель- ной функции сердца. Представляется значимым фактом достоверная обратная корреляционная связь такого рутинного клинического показате- ля, как лейкоцитоз в первые сутки заболевания с фракцией выброса левого желудочка при по- следующем наблюдении. выводы 1) У больных острым коронарным синдромом отмечается обратная корреляционная связь между уровнем С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов и сократительной функцией миокарда, определяемых в остром периоде заболевания и че- рез шесть месяцев после развития ОКС. 2) Терапия максимальными дозами статинов не ухудшает сократительную функцию миокарда в остром периоде заболевания и несколько улуч- шает показатели ФВ ЛЖ в отдаленном периоде (через шесть месяцев) после развития ОКС.

V I Shalnev

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

V I Mazurov

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

  1. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial / K. Ray [et al.] for PROVE IT-TIMI 22 Investigators. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 118. - P. 1405-1410.
  2. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study/ P. Zamani [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - V. 2 - e003103.
  3. Шальнев В.И. Влияние раннего применения симвастатина на уровень С-реактивного белка, липиды крови и клиническое течение при остром коронарном синдроме / В.И. Шальнев // Клиническая медицина. - 2007. - № 11. - С. 46-50.
  4. Шальнев В.И. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме: Роль в патогенезе и прогностическое значение / В.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Скорая медицинская помощь. - 2012. - № 2. - С. 70-76.
  5. Шальнев В.И. Влияние ранней интенсивной терапии аторвастатином и симвастатином на клиническое течение острого коронарного синдрома / В.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2013. - № 3. - С. 57-62.
  6. Proinflammatory cytokines in acute myocardial infarction with and without cardiogenic shock / M. Debrunner [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 97. - P. 298-305.
  7. Armstrong E.J. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes: Part I: Introduction and Cytokines / E. J. Armstrong, D. A. Morrow, M. S. Sabatine // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 72-75.
  8. Мазуров В.И. Иммунологические механизмы в патогенезе коронарного атеросклероза / В.И. Мазуров, С.В. Столов, М.И. Зарайский // Терапевтический архив. - 2005. - № 9. - С. 24-28.
  9. Mann D.L. Stress-activated cytokines and the heart: from adaptation to maladaptation / D.L. Mann // Ann. Rev. Physiol. - 2003. - Vol. 65. - P. 81-101.
  10. Ridker P.M. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection / P.M. Ridker // Circulation Research. - 2016. - V. 118. - P. 145-156.
  11. Jialal I. The Role of C-Reactive Protein Activation of Nuclear Factor Kappa -B in the Pathogenesis of Unstable Angina. / I. Jialal, S. Devaraj // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - V. 49. - P. 195-197.
  12. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S.Verma [et al.] // Circulation.- 2002. - V. 106. - P. 913-919.
  13. Kitsis R. Limiting Myocardial Damage during Acute Myocardial Infarction by Inhibiting C-Reactive Protein / R. Kitsis, I. Jialal // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 513-516.
  14. Role of interleukin-6 in regulation of immune responses to remodeling after myocardial infarction / M. Huang [et al.] // Heart Failure Rev. - 2015. - V. 20. - P. 23-34.
  15. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial / O. Kleveland [et al.] // Eur. Heart J. - 2016. - V. 30 - P. 2406-2413.
  16. Relation between expression of TNF-alpha, iNOS, VEGF mRNA and development of heart failure after experimental myocardial infarction in rats / G. Heba [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52. - P. 39-52.
  17. Bradham W.S. Tumor necrosis factor and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspec-tive / W.S. Bradham, B. Bozkurt, H. Gunasinghe // Cardiovasc. Research - 2002. - Vol. 53. - P. 822-830.
  18. Шальнев В.И. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор при остром коронарном синдроме: содержание в крови, роль в патогенезе и прогностическое значение / В.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Интеграция знаний в кардиологии. Материалы российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2012. - С. 468-469.
  19. Antibody to GM-CSF reduce the number of activated macrophages and improve left ventricle function after myocardial infarction / R. S. Kеllar [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2011. - Vol. 57. - P. 568-574.
  20. Subramanian M. Identification of a Non-Growth Factor Role of GM-CSF in Advanced Atherosclerosis. Promotion of Macrophage Apoptosis and Plaque Necrosis Through IL-23 Signaling / M. Subramanian, E. Thorp, I. Tabas // Circulation Research. - 2015. - V. 116. - P. 13-24.

Views

Abstract - 159

PDF (Russian) - 121

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Shalnev V.I., Mazurov V.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.