THE CORRELATION BETWEEN INFLAMMATION MEdIATORS ANd MYOCARdIAL CONTRACTILITY IN PATIENTS WITH ACuTE CORONARY SYNdROME.THE IMPACT OF EARLY INTENSIVE STATIN THERAPY

Full Text

В нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях получены данные о снижении количества новых случаев сердеч- ной недостаточности при использовании тера- пии максимальными дозами статинов в ранние сроки развития острого коронарного синдрома, но при этом авторами не оценивалось влияние терапии высокими дозами статинов на сократи- тельную функцию миокарда [1, 2]. Недостаточ- но изучены взаимосвязи сократительной функ- ции миокарда и содержания в крови различных медиаторов воспаления у больных острым ко- ронарным синдромом (ОКС). Ранее нами сооб- щалось о влиянии раннего применения высоких доз статинов на клиническое течение, липиды крови и активность медиаторов воспаления у больных острым коронарным синдромом [3-5]. целью данного исследования являлось выяв- ление корреляционных связей между активно- стью медиаторов воспаления и сократительной функцией миокарда у больных ОКС и оценка влияния ранней интенсивной терапии статина- ми на сократительную функцию миокарда. Материал и методы В исследование включено 303 больных острым коронарным синдромом. Больные ме- тодом случайной выборки были разделены на две группы: основную (147 больных) - полу- чавших с первых суток заболевания терапию максимально высокими дозами статинов (80 мг аторвастатина или 40 мг симвастатина), и контрольную (156 больных), получавших стан- дартную терапию. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующей патологии и другим показателям. После выписки из стацио- нара больные наблюдались в течение 6 месяцев. У всех больных определялись в динамике содержание в крови С-реактивного белка высо- коточным количественным методом, маркеров некроза миокарда, показатели липидного спек- тра крови. Сократительная функция миокарда определялась в исследуемых группах больных методом эхокардиографии на 12-14 сутки забо- левания и через 6 месяцев после развития остро- го коронарного синдрома. При поступлении, на 12-14 сутки заболевания и через 6 месяцев опре- делялось содержание в крови широкого спектра Том 9 № 4 2017 5 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферон-гамма, ГМ-КСФ). Исследование проводилось мультиплексным ме- тодом на автоматическом анализаторе «BioPlex» производства фирмы «BioRad», США. для оценки корреляционных связей анали- зировался основной интегральный показатель сократительной функции - фракция выброса ле- вого желудочка (ФВ ЛЖ) по методу Симпсона. Статистическая обработка: Все количественные данные представлены как М ± δ. При сопоставле- нии количественных данных использовался кри- терий t Стьюдента и модуль ANOVA для повтор- ных измерений. для оценки корреляционных связей использовался коэффициент корреляции Пирсона. достоверным считалось различие при значении р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета стати- стических программ Stastica 6.0 for Windows. Результаты и обсуждение При анализе корреляционных связей сокра- тимости миокарда и медиаторов воспаления был выявлен ряд статистически достоверных отношений. Все выявленные взаимосвязи име- ли характер обратной связи, т.е. отражали нега- тивную связь повышенного уровня медиаторов воспаления в плазме крови и сократительной функции миокарда. Как следует из приведенных в табл. 1 данных, наиболее значимыми из включенных в данный анализ факторов, связанными с состоянием со- кратительной функции миокарда, являются уровень С-реактивного белка и интерлейкина-6 в плазме крови, определявшихся на разных эта- пах обследования. В частности, нами выявле- на статистически достоверная обратная связь между фракцией выброса левого желудочка на 12-14 сутки и содержанием С-реактивного Корреляционные связи между сократительной функцией миокарда, маркерами воспаления и некроза, для всех значений р<0,05) Таблица 1 Показатель 1 Показатель 2 Коэффициент корреляции Пирсона - r 1 2 3 С-РБ исходно С-РБ исходно С-РБ на 14 сутки С-РБ на 14 сутки С-РБ через 6 месяцев ИЛ-6 исходно ИЛ-6 исходно Ил-6 на 14 сутки Ил-6 на 14 сутки ИЛ-6 через 6 месяцев ИЛ-8 исходно ИЛ-8 исходно Ил-8 на 14 сутки Ил-8 на 14 сутки ИЛ-8 через 6 месяцев ФНО-а исходно ФНО-а исходно ФНО-а исходно ФНО-а на 14 сутки ФНО-а на 14 сутки ФНО-а через 6 месяцев ГМ-КСФ исходно ГМ-КСФ исходно ГМ-КСФ на 14 сутки ГМ-КСФ на 14 сутки ГМ-КСФ через 6 месяцев МВ КФК исходно МВ КФК исходно Тропонин I исходно Тропонин I исходно Лейкоцитоз исходно Лейкоцитоз исходно ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев ФВ на 14 сутки ФВ через 6 месяцев - 0,39 - 0,38 - 0,48 - 0,58 - 0,42 - 0,30 - 0,31 - 0,34 - 0,45 - 0,37 - 0,24 - 0,31 - 0,31 - 0,36 - 0,38 - 0,37 - 0,37 - 0,41 - 0,34 - 0,44 - 0,21 - 0,26 - 0,31 - 0,33 - 0,36 - 0,44 - 0,36 - 0,25 - 0,35 - 0,24 - 0,34 - 0,23 6 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ белка в плазме крови при поступлении (r= - 0,39; р<0,01), фракцией выброса и содержани- ем С-реактивного белка на 14 сутки (r= - 0,42; р<0,01), между уровнем С-реактивного белка при поступлении и фракцией выброса через 6 месяцев (r= - 0,38; р <0,01), содержанием С-реактивного белка на 14 сутки и фракцией выброса через 6 месяцев (r = - 0,58; р<0,001), со- держанием С-реактивного белка в плазме крови и ФВ ЛЖ через 6 месяцев (r = - 0,42; р<0,001). Отмечена достоверная отрицательная корре- ляционная связь между содержанием интерлей- кина-6, определяемого при поступлении и фрак- цией выброса на 14 сутки (r= - 0,31; р< 0,01), фракцией выброса через 6 месяцев (r= - 0,30; р<0,01), содержанием ИЛ-6 на 14 сутки и фрак- цией выброса на 14 сутки (r= - 0,32; р<0,01), уров- нем ИЛ-6 и ФВ ЛЖ через 6 месяцев (r = - 0,45; р<0,001). Выявлены также статистически досто- верные обратные корреляционные связи между уровнями гранулоцитарно - макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора не- кроза опухоли-альфа и ИЛ-8 в плазме крови при Таблица 2 Динамика Фв в основной и контрольной группах Периоды исследования ФВ Основная группа Контрольная группа Р Периоды исследования ФВ N M±Sd, % N M±Sd, % Р через 14 суток через 6 месяцев 152 146 58,3±3,54 59,9±4,22 142 135 57,0±5,03 57,12±5,66 P>0,05 P<0,05 66 64 62 60 58 56 54 52 14 сутки 50 поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Отме- чены статистически достоверные отрицательные корреляционные связи между тропонином I, МВ фракцией КФК, общим лейкоцитозом при по- Основная Контрольная Группы Рис. 1. Фракция выброса левого желудочка в основной и контрольной группах 6 месяцев ступлении и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев. для оценки влияния ранней терапии статина- ми на сократимость миокарда были сопоставле- ны показатели ФВ ЛЖ в основной (получавших с первых суток максимальные дозы статинов) и в контрольной группах. Фракция выброса левого желудочка была снижена при исходном определе- нии у большинства больных, включенных в ис- следование. Значения ФВ варьировали у отдель- ных больных от 38% до 67%, медиана значений по всей выборке составила 57%. Средние значения ФВ ЛЖ на 12-14 сутки оказались выше в основ- ной группе, составив соответственно 58,3±3,54 и 57,0±5,03%, различие между группами не дости- гало статистической достоверности (рис. 1, табл. 2). через 6 месяцев средние значения несколько увеличились в основной группе (на 2,8%), и прак- тически не изменились контрольной группе по отношению к исходным данным, различие между группами имело статистическую достоверность на этом этапе обследования. динамика и средние значения ФВ ЛЖ в подгруппах больных, получавших различные режимы терапии статинами (симвастатин или аторвастатин в указанных выше дозах), были сходными. через 6 месяцев средние значения незначительно увеличились в обеих группах, различие между группами было также недосто- верно (табл. 3). Как сообщалось ранее, интенсивная терапия статинами с первых суток заболевания в прове- денном нами исследовании приводила к более быстрому снижению в плазме ряда провоспа- лительных цитокинов и С-реактивного белка по сравнению с контрольной группой [3-5]. Ме- Таблица 3 Динамика Фв у больных ОКС, получавших симвастатин и аторвастатин Том 9 № 4 2017 7 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ диаторы воспаления способствуют расширению зоны некроза в миокарде, угнетают сократи- тельную функцию миокарда посредством пря- мого воздействие на миокард и через стимуля- цию экспрессии ряда факторов, обладающих кардиодепрессивными эффектами [6-9]. Как следует из приведенных выше данных, наиболее значимая отрицательная связь отмечена между состоянием сократительной функции миокарда через 6 месяцев от развития ОКС и содержа- нием в плазме крови С-РБ и ИЛ-6 на 14 сутки развития ОКС. Это согласуется с полученными нами при регрессионном анализе данными о высоком риске развития сердечной недостаточ- ности в последующие шесть месяцев у больных, имеющих значительно повышенный уровень ИЛ-6 и С-РБ при поступлении и на 14-е сутки от развития ОКС (ОР=12,4; р<0,01). На осно- вании этих данных нами предложено уравнение логистической регрессии для расчета риска раз- вития осложнений - рецидива ОИМ, сердечной смерти, развития сердечной недостаточности у больных ОКС в конкретном клиническом слу- чае, используя динамику содержания С-РБ и ИЛ-6 в первые 14 суток заболевания [4, 5]. Как известно из экспериментальных исследований последних лет, С-реактивный белок является не только маркером, но и активным участни- ком иммунного воспаления при инфаркте ми- окарда. В частности, С-РБ активирует ядерный фактор транскрипции NF-kB, ведущий фактор экспрессии генов большинства провоспали- тельных цитокинов [10, 11]. С-РБ стимулирует синтез молекул межклеточной адгезии (IСАМ- 1), сосудистой адгезии (VCAM-1), белка-хемо- аттрактанта моноцитов (МСР-1), Е-селектина, стимулирует выделение ИЛ-6 и эндотелина-1 клетками эндотелия [10-12]. Установлено, что С-РБ способен угнетать дифференциацию и пролиферацию костномозговых эндотелиаль- ных клеток-предшественников, участвуя в тор- можении процессов компенсаторного ангио- генеза при некрозе миокарда, что также может быть фактором отрицательного влияния С-РБ на сократимость миокарда. При эксперимен- тальном инфаркте миокарда С-РБ связывался с некротизированными кардиомиоцитами, акти- вируя комплемент и расширяя зону поражения. Блокада С-реактивного белка ограничивала раз- мер некроза у экспериментальных животных [13]. Интерлейкин-6 также является важнейшим фактором в патогенезе острого коронарного синдрома. Интерлейкин-6 усиливает продук- цию макрофагами тканевого фактора и матричных металлопротеиназ - ключевых факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки и последующего тромбоза. Он является основ- ным стимулятором продукции С-реактивного белка, фибриногена и сывороточного амило- ида А, а также продукции ФНО-альфа и дру- гих провоспалительных цитокинов, обладаю- щих кардиодепрессивными эффектами [6, 7, 9, 14]. ИЛ-6 является стимулятором адгезивных свойств эндотелия за счет активации образова- ния Е-селектина и клеточных молекул адгезии [7]. ИЛ-6 активно секретируется в зоне некроза при ОИМ и граничащей с некрозом ишемизиро- ванной части миокарда, пик экспрессии отмеча- ется в первые трое суток ОИМ с последующим снижением. Повышенный уровень ИЛ-6 через 2 недели после ОИМ подавляет продукцию костным мозгом стволовых клеток, участвую- щих в регенерации миокарда [6, 9, 14]. Как по- казано в недавно завершенном исследовании, введение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 резко снижает активность воспалитель- ного ответа и уровень С-РБ в крови у больных ОИМ [15]. Исходя из указанных биологических свойств С-РБ и ИЛ-6, отрицательная корреля- ционная связь этих медиаторов воспаления с сократительной функцией миокарда представ- ляется закономерной. Обратная корреляционная связь ФВ и со- держания ФНО-альфа также объясняется свойствами данного цитокина. ФНО-альфа экспрессируется при острой ишемии миокарда и является ведущим фактором активации цито- кинового звена при остром инфаркте миокарда. Кардиодепрессивные эффекты фактора не- кроза опухоли-альфа хорошо известны. В экс- периментальных моделях повторное введение ФНО-альфа вызывало дилятацию полостей сердца, кардиомиопатию и сердечную недо- статочность [6, 9, 16]. Введение ФНО-альфа в кровоток вызывает расстройства гемодинами- ки и контрактильную дисфункцию миокарда, блокада этого воздействия с помощью антител к ФНО-альфа устраняет этот эффект. ФНО- альфа является одним из факторов, вызываю- щих кахексию, усугубляющих кардиомегалию и ряд других симптомов при хронической сердеч- ной недостаточности [16, 17]. Роль гранулоцитарно-макрофагального ко- лониестимулирующего фактора в патогенезе острого коронарного синдрома практически не изучена. Выявленная нами обратная корре- ляционная связь между уровнем ГМ-КСФ и сократительной функцией миокарда требует 8 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ дальнейшего изучения и может свидетельство- вать о кардиодепрессивном эффекте данного цитокина. Ранее нами сообщалось о повышен- ном содержании этого цитокина при ослож- ненном течении острого коронарного синдрома [18]. R.Kellar c соавторами в эксперименталь- ном исследовании показано, что избыточная продукция ГМ-КСФ повышает интенсивность воспаления в зоне инфаркта, снижает сократи- мость и увеличивает конечно - диастолический объем левого желудочка. Введение монокло- нальных антител к ГМ-КСФ предотвращало эти эффекты и улучшало сократимость миокар- да [19]. Ранее считавшийся преимущественно ростовым фактором, ГМ-КСФ сегодня относят к многофункциональным цитокинам, активно участвующим в процессах воспалительного от- вета при ОИМ, регенерации и ремоделирования миокарда. Некоторые авторы считают ГМ-КСФ ключевым фактором, определяющим апоптоз макрофагов в атероме и, как следствие, неста- бильность атеросклеротической бляшки [20]. Как следует из данных, приведенных в табл. 1, нами выявлены статистически значимые от- рицательные корреляционные связи между тро- понином I, МВ фракцией КФК, общим лейко- цитозом при поступлении и фракцией выброса, определяемой на 14 сутки и через 6 месяцев от развития ОКС. Эти данные представляются за- кономерными, т.к. отражают обратную корреля- ционную связь между объемом некротического поражения миокарда и состоянием сократитель- ной функции сердца. Представляется значимым фактом достоверная обратная корреляционная связь такого рутинного клинического показате- ля, как лейкоцитоз в первые сутки заболевания с фракцией выброса левого желудочка при по- следующем наблюдении. выводы 1) У больных острым коронарным синдромом отмечается обратная корреляционная связь между уровнем С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов и сократительной функцией миокарда, определяемых в остром периоде заболевания и че- рез шесть месяцев после развития ОКС. 2) Терапия максимальными дозами статинов не ухудшает сократительную функцию миокарда в остром периоде заболевания и несколько улуч- шает показатели ФВ ЛЖ в отдаленном периоде (через шесть месяцев) после развития ОКС.

About the authors

V I Shalnev

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

V I Mazurov

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files