Dynamics of clinical manifestations of irritable bowel syndrome against the background of cytoprotector rebamipide intake: intermediate results of the SOKRAT program

Vladimir I. Simanenkov; Симаненков Владимир Ильич; Vladimir I. Simanenkov; Natalya V. Bakulina; Бакулина Наталья Валерьевна; Natalya V. Bakulina; Anna S. Nekrasova; Некрасова Анна Сергеевна; Anna S. Nekrasova; Evgeniya A. Elokhina; Елохина Евгения Алексеевна; Evgeniya A. Elokhina; Yuliya G. Topalova; Топалова Юлия Геннадьевна; Yuliya G. Topalova

doi:10.17816/mechnikov88094

Динамика клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника на фоне приема ребамипида: промежуточные результаты исследования СОКРАТ

Авторы: Симаненков В.И.¹, Бакулина Н.В.¹, Некрасова А.С.¹, Елохина Е.А.¹, Топалова Ю.Г.¹
Учреждения:
1. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Выпуск: Том 13, № 3 (2021)
Страницы: 75-82
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 16.11.2021
Статья одобрена: 17.11.2021
Статья опубликована: 15.10.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/88094
DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov88094
ID: 88094

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Синдром раздраженного кишечника — одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Его симптомы существенно снижают качество жизни больного. Из-за недостаточной эффективности современных способов лечения этого синдрома необходимо искать новые лекарственные препараты, фармакологическое действие которых направлено на патогенетические механизмы его формирования. В настоящее время все большее внимание уделяют влиянию синдрома повышенной эпителиальной проницаемости на раздраженный кишечник, в связи с чем перспективным является включение в комплексную терапию пациентов универсального цитопротектора ребамипида.

Цель работы — оценить влияние ребамипида на течение синдрома раздраженного кишечника.

Материалы и методы. В статье представлены промежуточные итоги исследования СОКРАТ в котором обследовали 40 больных синдромом раздраженного кишечника, разделенных на две группы, сопоставимые по полу, возрасту и типу заболевания. Пациенты основной группы (n = 21) получали дополнительно к стандартной спазмолитической терапии ребамипид, а пациенты группы сравнения (n = 19) — висмута трикалия дицитрат. Оценку гастроэнтерологических жалоб больных проводили до и после лечения при помощи опросников GSRS, 7 × 7, IBS-QOL и визуально-аналоговой шкалы.

Результаты. Оба препарата улучшили состояние пациентов, но более значимую положительную динамику простимулировал прием ребамипида, о чем свидетельствовало существенное уменьшение частоты и выраженности абдоминальных болей и симптомов, обусловленных констипацией, у пациентов основной группы.

Заключение. Исследование показало, что протективная активность ребамипида не только редуцирует симптомы, но и позитивно влияет на течение синдрома раздраженного кишечника.

Ключевые слова

синдром раздраженного кишечника, ребамипид, синдром повышенной эпителиальной проницаемости, цитопротектор

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это заболевание желудочно-кишечного тракта, распространенность которого составляет в общемировой популяции 9–23 %, в российской — 8,3–19 % [1, 2]. Большая часть больных СРК — люди трудоспособного возраста [3, 4], у которых это заболевание протекает несколько лет, существенно снижая качество жизни [5] и нарушая социальную адаптацию [6]. Существующие способы терапии СРК эффективны примерно для половины больных, что обуславливает актуальность поиска новых терапевтических подходов к лечению [7].

Согласно Римским критериям IV и клиническим рекомендациям СРК выражен болью в животе, возникающей не менее 1 раза в неделю, которая связана с актом дефекации и изменением частоты и/или формы стула [8, 9]. В патогенезе СРК важную роль играет совокупность таких факторов, как генетическая предрасположенность [2, 10], особенности рациона питания [11], перенесенная острая кишечная инфекция [8, 10], предшествующая антибиотикотерапия [8, 10], психоэмоциональный стресс [2, 7], дисбиотические нарушения [7, 12], изменения метаболической активности кишечной микрофлоры [12], синдром повышенной эпителиальной проницаемости [7, 13], развитие воспаления низкой активности в кишке [4, 7], цитокиновый дисбаланс энтеральной иммунной системы [14, 15], развитие висцеральной гиперчувствительности [16–18], моторно-эвакуаторные нарушения [19], изменения нейроэндокринной системы (ось «кишечник – мозг») [20].

В настоящее время все большее внимание в изучении патофизиологии СРК уделяют синдрому повышенной эпителиальной проницаемости [7, 13]. Именно нарушение эпителиальной проницаемости слизистой оболочки опосредованно приводит к развитию неспецифического воспаления низкой степени активности в кишечной стенке, в результате которого возникают висцеральная гиперчувствительность и нарушения моторной активности кишечника, определяющие развитие основных симптомов СРК [21]. О влиянии синдрома повышенной эпителиальной проницаемости на развитие СРК косвенно свидетельствует низкая эффективность современных схем терапии, в составе которых отсутствуют лекарственные препараты с цитопротективными свойствами. Улучшение самочувствия на фоне стандартной терапии отмечают 30 % больных, и только у 10 % — СРК переходит в стойкую клиническую ремиссию [10].

В новых патогенетических подходах к лечению СРК необходимо обеспечить усиление барьерной функции эпителия кишечника. Перспективной считают терапию СРК с использованием универсального препарата — ребамипида, протекторная активность которого направлена на восстановление преэпителиального, эпителиального и субэпителиального уровней защиты слизистой оболочки [13, 22, 23].

Цель работы — оценить динамику клинических проявлений СРК на фоне применения ребамипида в составе комплексной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В статье представлены промежуточные итоги моноцентрового открытого сравнительного рандомизированного проспективного исследования СОКРАТ (Синдром повышенной проницаемости слизистОй при фунКциональных и оРганических зАболеваниях Толстой кишки), проведенного на кафедре внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. В нем приняли участие 40 пациентов с СРК — мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет без декомпенсированных соматических, острых инфекционных и онкологических заболеваний, беременности и лактации.

Диагноз СРК ставили на основании комплексного лабораторно-инструментального обследования в соответствии с Римскими критериями IV [9]. Обследуемых пациентов разделили на две группы, сопоставимые по полу, возрасту и типу СРК пациентов (рис. 1). Больные основной группы (n = 21) получали дополнительно к стандартной спазмолитической терапии цитопротектор ребамипид, а пациенты группы сравнения (n = 19) — висмута трикалия дицитрат, также обладающий выраженными цитопротективными свойствами и демонстрирующий свою эффективность при лечении СРК в ряде исследований [24–27].

Рис. 1. Дизайн исследования / Fig. 1. Study design

Для оценки эффективности проводимой терапии фиксировали клинические проявления СРК при помощи опросников: GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale), 7 × 7 (7 симптомов за 7 дней) и IBS-QOL (Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life). Опросник GSRS включает пять подшкал для измерения выраженности абдоминальной боли, рефлюкс-, диарейного и диспептического синдромов и констипации, а также суммирования показателей. Опросник 7 × 7 мы применили для оценки динамики симптомов функциональной диспепсии и СРК, IBS-QOL — для оценки качества жизни больных СРК. Дополнительно с помощью визуально-аналоговой шкалы (рис. 2) определили выраженность болевого синдрома и влияние заболеваний желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь. Результаты оценивали в баллах до и после лечения.

Рис. 2. Визуально-аналоговые шкалы оценки выраженности болевого синдрома и влияния заболеваний желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь / Fig. 2. Visual analogue scales for assessing pain and the impact of gastrointestinal problems on the quality of life

Во время терапии больные должны были фиксировать возникшие нежелательные явления. К концу проводимой терапии из основной группы исследования выбыла одна пациентка с низкой комплаентностью.

Для статистической обработки данных использовали пакет программ Statistica 10.0. Из-за необходимости оценки клинических проявлений заболевания с помощью балльной системы были выбраны непараметрические методы статистики. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей. Для анализа связанных величин использовали критерий Вилкоксона. Различия между показателями считали значимыми при p < 0,05. Средний возраст исследуемых пациентов составил 39,8 ± 13,8 лет. Мужчин — 13 (32 %), женщин — 27 (68 %). СРК с выраженной констипацией зафиксировано у 18 участников, с выраженной диареей — у 9, смешанная форма проявлений СРК — у 13.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

До начала терапии абдоминальный болевой синдром наблюдали у всех участников. В результате лечения положительная динамика зафиксирована в обеих группах. В основной группе частота развития и выраженность абдоминального болевого синдрома уменьшилась с 7 (5; 8,5) до 3 (2,5; 4) баллов согласно опроснику GSRS (р = 0,004) и с 6 (2; 8) до 3,5 (2; 5) балла — по данным визуально-аналоговой шкалы (р = 0,007). У больных группы сравнения интенсивность болей в брюшной полости уменьшилась с 6 (5; 8) до 4 (3; 7) баллов (р = 0,02) согласно опроснику GSRS и с 6 (3; 8) до 4 (2; 8) баллов — по данным визуально-аналоговой шкалы (р = 0,03). Сравнительный анализ показал, что интенсивность болевых ощущений в группе пациентов с СРК, получающих терапию ребамипидом, снизилась более значимо, чем в группе сравнения (р < 0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Изменение балла абдоминальной боли относительно исходного значения на фоне терапии (согласно подшкале измерения абдоминальной боли опросника GSRS) / Fig. 3. Change in the score of abdominal pain relative to the baseline value during therapy (according to the abdominal pain subscale of the GSRS questionnaire)

У больных основной группы на фоне лечения по результатам опросника GSRS наблюдали значимое уменьшение количества жалоб на констипацию (частоту запоров и ощущение неполного опорожнения кишечника в течение последней недели, наличие твердого стула) — зафиксировано снижение баллов с 7,5 (4,5; 10,5) до 5 (4; 7,5) (р = 0,02). В группе сравнения данный эффект не достигнут (р > 0,05). У всех участников наблюдали одинаковую тенденцию к снижению выраженности рефлюкс-, диарейного и диспептического синдромов (р > 0,05).

При анализе влияния терапии на общий балл подшкал GSRS отмечена более значимая положительная динамика в основной группе. У пациентов, получающих ребамипид, данный показатель снизился с 33 (28; 41) до 24,5 (20; 28) балла (р = 0,005), а в группе сравнения — с 32 (27; 40) до 26,5 (21; 30) балла (р = 0,02) (рис. 4). Этот факт, вероятно, обусловлен более существенным влиянием лечения в основной группе на выраженность абдоминальной боли и констипации.

Рис. 4. Изменение общей выраженности симптомов относительно исходного значения на фоне терапии (согласно опросникам GSRS и 7 × 7) / Fig. 4. Change in the total score of complaints relative to the baseline value during therapy (according to GSRS and 7x7 questionnaires)

По результатам опросника 7 × 7, отражающего динамику основных симптомов СРК и функциональной диспепсии, на фоне применения ребамипида у пациентов основной группы зафиксировано существенное улучшение самочувствия и снижение суммарного показателя с 15 (8; 21) до 10,5 (3; 17) балла (р = 0,005). У пациентов, получающих терапию висмута трикалия дицитратом, положительная динамика выражена меньше, чем в основной группе — снижение среднего балла с 13,5 (7; 22) до 10 (4; 16) (р = 0,01) (рис. 5).

Рис. 5. Изменение уровня качества жизни относительно исходного значения на фоне терапии (согласно опроснику IBS-QOL) / Fig. 5. Change in the total score of the quality of life relative to the baseline value during therapy (according to the IBS-QOL questionnaire)

Улучшение клинического течения СРК на фоне терапии отразилось на качестве жизни исследуемых больных, которое определили по визуально-аналоговой шкале и опроснику IBS-QOL. Пациенты, получающие ребамипид, отметили существенное уменьшение влияния заболеваний желудочно-кишечного тракта на их повседневную жизнь — зафиксировано снижение медианы баллов с 6 (5; 8) до 2 (2; 3) на визуально-аналоговой шкале (р = 0,007). В группе сравнения положительная динамика выражена меньше — медиана баллов визуально-аналоговой шкалы снижена с 6 (5; 9) до 4 (2; 7) баллов (р = 0,01). По данным опросника IBS-QOL, у больных основной группы значительное улучшение качества жизни отмечено снижением медианы баллов с 66,5 (60; 92) до 50 (43; 68) (р = 0,005). В группе сравнения данный показатель уменьшился с 70 (60; 90) до 60 (45; 76) (р = 0,02).

Результаты исследования демонстрируют повышение эффективности лечения СРК, связанное с дополнительным приемом ребамипида.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящее время результаты лечения СРК часто остаются неудовлетворительными. Включение в стандартную терапию лекарственных препаратов, влияющих на патогенетические механизмы развития СРК, позволяет значительно повысить эффективность лечения. В ходе исследования СОКРАТ показано, что использование универсального цитопротектора ребамипида в составе комплексной терапии больных СРК привело к улучшению самочувствия пациентов, о чем свидетельствует значимое уменьшение частоты и выраженности абдоминальных болей и констипации. Положительная динамика, наблюдаемая у пациентов, привела к повышению качества их жизни.

Фармакологические эффекты ребамипида реализуются через индукцию сигнальных путей киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2), серин/треонин протеинкиназ B (Akt), c-Jun N-терминальных киназ (JNK), митоген-активируемых протеинкиназ p38 (p38MAPK) и киназы рапамицина млекопитающих (mTOR). В результате их активации происходит усиление образования циклооксигеназы-2 и, как следствие, простагландинов E2 (PGE2) [7, 28]. Под влиянием PGE2 возрастает синтез гликопротеинов и муцинов, что способствует восстановлению структуры и толщины слизистого слоя на поверхности кишки и обеспечивает преэпителиальный уровень защиты [7, 13]. Повышенная продукция PGE2 и простациклина (простагландина I2) под воздействием ребамипида способствует нейтрализации свободных радикалов, ингибированию активации нейтрофилов, снижению синтеза провоспалительных цитокинов [29, 30] и стимуляции ангиогенеза [28], уменьшая воспаление низкой активности и обуславливая субэпителиальный уровень защиты [7, 15]. Кроме того, усиление образования цитопротективных простагландинов приводит к изменению проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта посредством увеличения экспрессии белков zonula occludens 1 и клаудинов, которые формируют плотные контакты эпителиоцитов [31], повышая стабильность эпителиального слоя защиты [7, 13].

Ребамипид оказывает комплексное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, восстанавливая преэпителиальный, эпителиальный и субэпителиальный уровни защиты и корректируя повышенную эпителиальную проницаемость слизистой оболочки кишечника [7]. Влияние на синдром повышенной эпителиальной проницаемости и универсальность действия ребамипида обусловливает его клиническую эффективность у пациентов с СРК и делает патогенетически оправданным включение данного лекарственного препарата в состав комплексной терапии.

ВЫВОДЫ

Терапия СРК ребамипидом приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома, редукции констипации и повышению качества жизни больного.
Прием ребамипида не только устраняет симптомы, но и позитивно влияет на течение СРК.
По сравнению с висмута трикалия дицитратом ребамипид более эффективен для лечения СРК.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах