NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AS A NEW COMPONENT OF THE METABOLIC SYNDROME IN THE LIGHT OF MODERN METHODS OF DIAGNOSIS

Full Text

В конце 20 века многими авторами МС рас- сматривался в рамках понятия "смертельный квартет" (J. Kaplan, 1989 г.), включающий в себя АО, нарушение толерантности к глюкозе(НТГ), артериальную гипертензию(АГ) и гипертри- глицеридемию. На сегодняшний день НАЖБП является одной из самых актуальных проблем современной гепатологии и большинством ав- торов обсуждается вопрос - можно ли рассма- тривать НАЖБП как новую компоненту МС? В процессе многочисленных исследований было выявлено, что у пациентов с АО, а, так же, другими метаболическими нарушениями, которые включает в себя "смертельный квар- тет" в большом проценте случаев выявляются нарушения функции печени в виде различных форм НАЖБП. При ожирении распространен- ность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, она колеблется от 75 до 93%, причем неалкоголь- ный стеатогепатит (НАСГ) выявляется у 18,5- 26%, фиброз - 20-37%, цирроз печени у 9-10%больных [2, 4, 10]. И хотя НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относитель- но доброкачественным и медленно прогресси- рующим течением, НАСГ при отсутствии сво- евременного лечения в 40-50% случаев может приводить к циррозу печени(цП), а в 3% - кразвитию гепатоцеллюлярной карциномы [8]. В патогенезе развития НАЖБП, так же, как и в формировании МС, главную роль играет ассо- циированная с ожирением инсулинорезистент- ность (ИР), в условиях которой наряду с на- рушениями углеводного и липидного обменов, нарушениями гемодинамики, эндотелиальной дисфункцией, происходят изменения в пече- ночных клетках. Общность патогенеза НАЖБП и МС, высокая распространенность НАЖБП у пациентов с другими его проявлениями, по- зволяет рассматривать НАЖБП как печеноч- ное проявление МС. другой, не менее актуаль- ной проблемой является вопрос диагностики НАЖБП, который на сегодняшний день имеет ряд сложностей, особенно на ранних стадиях развития. Главным образом это связано с не- обходимостью исключения различной печеноч- ной патологии с использованием инвазивных методов диагностики, которые наряду с преиму- ществами имеют и ряд серьезных недостатков. “Золотым стандартом” диагностики НАЖБП, стадий ее развития и активности процесса яв- ляется пункционная биопсия печени [1, 12] с гистологической оценкой по шкалам. [12]. Би- опсия сложный инвазивный метод, имеющий определенный процент осложнений вплоть до летального исхода. По данным 9 многоцентро-вых исследований, количество летальных исхо- дов варьирует от 0 до 3,3 на 1000 биопсий печени [4, 9, 22, 23]. Поводом для отказа от биопсии пече- ни служит также страх пациентов перед ее прове- дением. Таким образом, биопсия печени, будучи«золотым стандартом» для определения степени ФП и цП, имеет существенные недостатки, глав- ные из которых: инвазивность, ошибки биоптата, влияние «человеческого фактора», зависимость результата от качества биоптата, ошибка, зало- женная в самой процедуре биопсии и высокая стоимость самой процедуры. [2, 12, 19, 23].В настоящее время взгляд клиницистов об- ращен в сторону таких методов диагностики фиброза, как биопрогностические лаборатор- ные тесты (Стеатоскрин, Фибротест, Фибро- макс), эластометрия печени, УЗдГ сосудов пе- чени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [1, 8, 14, 20, 24, 29].Стеатоскрин - это комплекс расчётных те- стов, позволяющих определить степень гистоло- гической активности при наиболее распростра- нённых формах патологии печени. диагностика проводится без биопсии, для расчёта использу- ются результаты исследований крови и мини- мальные анамнестические данные. [8, 24, 29].Цель нашего исследования - изучение кли- нико-биохимической модели морфологических изменений в печени у пациентов с различными формами НАЖБП, избыточной массой тела и АО с помощью неинвазивного метода диагно- стики - Стеатоскрин.Материалы и методы: Критерии включения: мужчины и женщины от 18 до 59 лет с избыточ- ной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2) и абдоми- нальным ожирением (окружность талии 80 см у женщин и 94 см у мужчин) и НАЖБП (по данным ультразвукового исследования пече- ни), подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключе- ния: сахарный диабет I или II типа, морбидное и вторичное ожирение, тяжелые соматические и психические заболевания, злоупотребление алкоголем, использование гепатотоксичных препаратов. вирусные гепатиты, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, со- провождающиеся нарушением всасывания. В ходе исследования проводился сбор жалоб, анамнеза, в том числе для исключения алко- гольного и лекарственного поражения печени, определение антропометрических параметров (роста, массы тела, окружности талии, ИМТ). Проводилось биохимическое исследование кро- ви с целью выявления наличия или отсутствиясиндрома цитолиза, нарушений углеводного и липидного обменов, определялся уровень ин- сулина крови. Степень выраженности изме- нений в печеночной ткани диагноз НАЖБП устанавливался на основании неинвазивного метода диагностики Стеатоскрина, который проводился всем включенным в исследование пациентам (лаборатория Biopredictive, Фран- ция). Комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП проводилась по шкале Стеатоскрин в соответствии с уров- нями тяжести стеатоза и фиброза. Забор крови производился из локтевой вены утром натощак после не менее 12 часов голодания. Определя- лись следующие показатели: гаптоглобин, аль- фа2 макроглобулин, АЛТ, АСТ, общий билиру- бин, общий холестерин, аполипопротеин А1, гаммаглутаминтранспептидаза, глюкоза, три- глицериды. Уровни липидов, глюкозы и транс- аминаз печени определялись на автоматиче- ском биохимическом анализаторе Hitachi-912 фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария. При уровне гликемии плазмы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л диагностировалась повышен- ная гликемия натощак, при уровне гликемии больше 11,1 ммоль/л диагностировался Сд. Определение уровня инсулина проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Liaison фирмы diaSorin (Италия). Референт- ные значения: 3,21-16,32 Ед/л. Косвенный по- казатель инсулинорезистентности - индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) рассчитывался по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л)*инсулин натощак (Ед/л)/22,5. ИР диагностировалась при индек- се HOMA2,7. Статистический анализ полу- ченных результатов проводился с использова- нием статистического пакета Portable Statistica 8 (StatSoft, Inc., США) и программы Microsoft xL. данные представлены в виде значений ме- диан, интерквартильных интервалов и частот- ных показателей. Оценка взаимосвязи изучае- мых признаков проводилась с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Крити- ческий уровень значимости при проверке стати- стических гипотез принимался равным 0,05.Результаты и обсуждение: В исследование включено 49 пациентов с абдоминальным ожи- рением в возрасте от 18 до 59 лет. Масса тела включенных в исследование составила 90,0 [83;100] кг, Индекс массы тела(ИМТ) - 32,5 [29, 07;34, 8], окружность талии(ОТ) -101 [95; 109] см. В зависимости от наличия или отсутствия ци- толитического синдрома все пациенты былиразделены на 2 группы: группа стеатоза -22 об- следованных (45%) и группа стеатогепатита (уровень трансаминаз превышал норму более, чем в 2 раза) - 27 обследованных (55%). В нашей работе большинство обследованных пациентов с ожирением имели НАСГ (55%), что не согла-суется с результатами исследований по распро- страненности клинических форм НАЖБП при ожирении [2, 15]. Возрастные характеристики и гендерный состав всех обследуемых пациентов представлен в табл 1.ПоказательСтеатоз (n=22)Стеатогепатит (n=27)МужчиныЖенщинМужчиныЖенщинычисло наблюдений, абс., (%)Средний возраст, (лет)11 (50)42,1 (31,0-53,0)11 (50)45,3 (33,0-54,0)15 (48)53,7 (18,0-59,0)16 (52)47,0 (32,0-59,0)Распределение пациентов по возрасту и полу в исследуемых группах N=49Таблица 1По литературным данным, распространен- ность НАСГ среди данной категории больных составляет 18,5-26%, что можно объяснить раз- личной выборкой обследованных: все пациенты в нашем исследовании имели абдоминальное ожирение, а в других работах обследовались больные с различными типами ожирения [16, 19]. Пациентам обеих групп выполнено иссле- дование Стеатоскрин, по результатам которого каждая из групп была разделена на 2 подгруппы. После проведения стеатоскрина у пациентов в группе стеатоза у 95% обследованных (21 чело- век) были подтверждены стеатоз и фиброз лег- кой и средней степени тяжести в соответствиисо шкалой стеатоскрина. Фиброзные изменения в печени тяжелой степени на фоне стеатоза вы- явлены у 5% (1 пациент). В группе обследован- ных с НАСГ у 78% ( 21 человек) были подтверж- дены стеатоз и фиброз легкой и средней степени и у 22% (6 человек) был подтвержден тяжелый фиброз печени при отсутствии стеатоза.(рис. 1). Проведенное нами сопоставление результа- тов Стеатоскрина у пациентов с различными формами НАЖБП с различными уровнями метаболических параметров: триглицеридов, степенью выраженности цитолитического син- дрома подтверждает высокую диагностиче- скую информативность Стеатоскрина для ве-L- уровень фиброза S- уровень стеатозаL- уровень фиброза S- уровень стеатозаРис. 1. Распределение пациентов в зависимости от наличия или отсутствия синдрома цитолиза (а), и характера патологических изменений в печеночной ткани по результатам Стеатоскрина.(б, в)рификации изменений в печеночной ткани при НАЖБП и допускает не использовать пункци- онную биопсию печени. По данным литературы, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием не- инвазивных методов составляет всего 50% [3, 8]. В нашем же исследовании у 98% пациентов, обследованных с помощью неинвазивной мето- дики Стеатоскрин были выявлены патологиче- ские изменения в печеночной ткани различныхуровней. В процессе корреляционного анализа у пациентов в группе с нормальным уровнем трансаминаз была выявлена достоверно поло- жительная взаимосвязь уровня триглицеридов со степенью выраженности стеатоза по резуль- татам Стеатоскрина и достоверно отрицатель- ная взаимосвязь с уровнем выраженности син- дрома цитолиза (рис. 2).что закономерно, поскольку избыточное образование триглицеридов в гепатоцитах,Рис. 2. Взаимосвязь концентрации в крови триглицеридов и трансаминаз и различных уровней патологических изменений в печени (стеатоза и фиброза) по результатам Стеатоскринавследствие массивного поступления свободных жирных кислот в печень, приводит к развитию стеатоза, а также секреции повышенного коли- чества триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способству- ющих накоплению продуктов их перекисного окисления и в итоге к повреждению гепатоци-тах и к их некрозу [7, 18]. Кроме того в процессе сравнительного анализа было определено, что как значения ИМТ, так и ОТ были достовер- но выше у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (рис. 3).Уровень общего холестерина в сыворотке крови обследованных составил 6,9 [5, 9; 7, 25]Рис. 3. Индекс массы тела у пациентов с АО и различными формами НАЖБП (p<0,05)ммоль/л, триглицеридов -2,6 [2; 2, 8] ммоль/л. В целом, дислипидемия была выявлена у 85,7% пациентов с ожирением и различными формами НАЖБП. Из них у 85,5% уровень общего холе- стерина был выше 5,2 ммоль/л, у всех - гипер- триглицеридемия (1,7 ммоль/л и выше). Кроме того, в процессе сравнительного анализа было выявлено, что в группе стеатоза средние уровнитриглицеридов и общего холестерина были до- стоверно выше, чем у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (рис. 4, p<0,05).Таким образом, гипертриглицеридемию и ги- перхолестеринемию при АО можно рассматривать в качестве косвенного маркера наличия НАЖБП.Средний уровень гликемии натощак в плаз- ме крови у обследованных составил 5,9 [5, 5; 6, 4]Рис. 4. Значения общего холестерина и триглицеридов у пациентов с различными формами НАЖБПммоль/л. При этом различные нарушения угле- водного обмена были выявлены у 60,6% пациен- тов с НАЖБП (30 чел.): Средняя концентрация инсулина в сыворотке натощак составила 16,5 [11; 23, 5] Ед/л, критерий HOMA-IR - 4,0 [2, 92;6, 9]. В целом, ИР (по индексу HOMA-IR) имели 84,8%(42 человека) пациентов с НАЖБП. При этом в группе пациентов со стеатозом в про- цессе корреляционного анализа была получена достоверно положительная взаимосвязь уровня инсулина крови с наличием жировой дистро- фии, выявляемой по данным УЗИ (рис.5)При сравнении показателей углеводного обмена и липидов на разных клинико-морфо- логических стадиях НАЖБП получены следу- ющие результаты: у лиц со стеатозом печени дислипидемия наблюдалась в 72,7%, нарушения углеводного обмена - в 36,3%, ИР - в 45,4%; при НАСГ - 77,7%, 22,2% и 88,8% пациентов соот- ветственно. Наши результаты не противоречат данным литературы по частоте выявления ме- таболических нарушений у больных НАЖБП. Так, к примеру, Marchesini G. и Bugianesi E.с соавт. показали тесную ассоциацию НАЖБП с параметрами (МС) - более чем у 90% пациентовРис. 5. Взаимосвязь уровня инсулина с наличием жировой дистрофии печени по данным УЗИ у пациентов с нормальным уровнем трансаминазс НАЖБП и ожирением имелся хотя бы один из компонентов МС (критерии IdF, 2005), а по мере увеличения числа составляющих МС, ве- роятность наличия НАЖБП возрастала [5, 11].С нашей точки зрения, полученные результа- ты представляют большой практический инте- рес, поскольку свидетельствуют о тесной взаи- мосвязи НАЖБП с различными проявлениями МС, и объективно указывают на важность ран- ней диагностики НАЖБП. По данным клини- ческих исследований, повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП и не определяет стадию и активность процесса [12, 14]. Полу- ченные нами результаты свидетельствуют о том, что нормальные показатели трансаминаз не ис- ключают вероятность существования фиброз- ных изменений печени, определенных в нашем исследовании с помощью неинвазивной мето- дики - Стеатоскрина. Результаты, полученные в нашем исследовании, подтверждают уже име- ющиеся данные о взаимосвязи АО, ИР, встреча- емости различных форм НАЖБП. Кроме того, высокий уровень трансаминаз и триглицеридов у больных с АО в сочетании с ИР достоверно коррелирует с уровнями тяжести патологиче- ских изменений в печеночной ткани, определяе- мых с помощью Стеатоскрина.выводыСтеатоскрин является информативной не- инвазивной методикой для скрининговой диа- гностики патологических изменений (стеатоза и фиброза) в печеночной ткани у пациентов с АО и различными формами НАЖБП.Метаболические нарушения отмечаются у абсолютного большинства обследованных с раз- личными формами НАЖБП. Среди лиц со стеа- тозом печени дислипидемию имели 72,7%, нару- шения углеводного обмена - 36,3%, ИР - 45,4%; при НАСГ - 77,7%, 22,2% и 88,8% пациентов со- ответственно, причем, как правило, они носили сочетанный характер и нарастали по частоте и выраженности при прогрессировании НАЖБП.Повышение активности трансаминаз пече- ни отмечается чаще у обследованных с НАСГ, од- нако нормальные показатели трансаминаз (45% обследованных) не исключают вероятность су- ществования фиброзных изменений в печени.Большинство обследованных с различны- ми формами НАЖБП имели ИР (69,3%) и дру- гие компоненты «смертельного квартета», что позволяет рассматривать НАЖБП как возмож- ный компонент МС.Выявлена взаимосвязь выраженности ожирения с синдромом цитолиза у пациентов с различными формами НАЖБП.

About the authors

N V Denisov

Military Medical Academy named after Kirov

V B Grinevich

Military Medical Academy named after Kirov

E V Chernetcova

Military Medical Academy named after Kirov

L A Kornouchova

Northwest Medical Center

U A Kravchuk

Military Medical Academy named after Kirov

S A Partsernyak

City hospital №15

A N Mironenko

City hospital №15

References

Supplementary files