THE ACTIVITY OF APOPTOSIS AND PREMATURE AGING IN YOUNGAND MIDDLE-AGED MAN WITH POLYMORBID CARDIOVASCULAR DISEASEAND NON-PSYCHOTIC MENTAL DISORDERS

Full Text

ВведениеУвеличение продолжительности и качества жизни человека является приоритетной зада- чей современной медицины [13]. На фоне про- грессивного увеличения доли пожилых людей в странах с развитой экономикой отмечается рост смертности по классу заболеваний сердеч- но-сосудистой системы, злокачественных ново- образований, болезней органов пищеварения и дыхания. В 2014 году Росстат опубликовал данные статистики смертности в РоссийскойФедерации за отчетный год. Всего в России за исследуемый период умерло 1,9 млн человек, из которых 1,1 млн от заболеваний сердечно-сосу- дистой системы и только 105 тысяч человек от старости [12].В развитии сердечно-сосудистых заболева- ний ведущее значение играют факторы риска, к которым принято относить дислипидемию, артериальную гипертензию, курение, сахарный диабет, ожирение, психосоциальный стресс. Результаты международных исследований сви-детельствуют о высоком риске кардиоваску- лярных осложнений в условиях острого и хро- нического психоэмоционального стресса [14, 18, 19]. У молодых лиц в возрасте от 23 до 35 лет, имеющих высокие баллы по шкале депрессии (16), достоверно чаще развивается артериаль- ная гипертензия, по сравнению с теми, у кого они низкие (7) [10]. Хронические стрессовые реакции провоцируют депрессию, сердечно-со- судистые катастрофы, сахарный диабет, пре- ждевременное старение [17].Немаловажную роль в ускорении возрастных изменений в органах и тканях играют некоторые соматические заболевания. Было отмечено, что больные ишемической болезнью сердца (ИБС) выглядят на 10 лет старше своих сверстников [1]. Согласно теории старения, предложенной акаде- миком РАН Скулачевым В.П., апоптоз является одним из основных механизмов, приводящих к за- программированной старости. Ряд исследований показали, что возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний тесно связано с нарушением механизмов реализации апоптоза [2], одним из наиболее изученных факторов кото- рого, является белок p53 - транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. Белок р53 является продуктом гена-супрессора опухо- ли ТР53, который экспрессируется во всех клет- ках организма, в ответ на повреждение дНК, запуская репарацию генома, а также участвуя в регуляции клеточного деления и в процессе апоптоза [3, 4, 15]. Таким образом, реализуются механизмы защиты генетической однородно- сти соматических клеток и их генетическая ста- бильность. В исследованиях И.А. Белолапенко [3] было отмечено, что с увеличением концен- трации белка р53 возрастает количество клеток с морфологическими признаками апоптотической гибели, что позволяет рассматривать данный бе- лок в качестве индуктора и маркера апоптоза.В последние десятилетия сформировались демографические особенности старения рос- сийского населения, связанные с увеличением доли пожилых людей и преждевременным ста- рением лиц формально не относящихся к кате- гории людей пожилого возраста [7, 8]. диагно- стика преждевременного старения основана на изучении биологического возраста (БВ) - спе- циальный расчетный показатель позволяет оце- нивать изменения органов и систем стареюще- го организма, состояния его здоровья и темпов ускоренного старения. На основе определения БВ можно объективно оценивать эффектив- ность способов увеличения продолжительностижизни, выявлять особенности процессов старе- ния и его механизмы [7, 8, 9].В связи с этим изучение фактора апоптоза - p53, как перспективного маркера преждевремен- ного старения, а также расчет БВ у пациентов молодого и среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией представляет научный и практический интерес.Ключевые слова: белок p53, апоптоз, пре- ждевременное старение, полиморбидная сер- дечно-сосудистая патология, стресс.Цель исследованияИзучить активность апоптоза и преждевремен- ного старения, у лиц среднего возраста с полимор- бидной сердечно-сосудистой патологией и непси- хотическими психическими расстройствами.Материалы и методыОбследовано 78 пациентов мужского пола с полиморбидной сердечно-сосудистой пато- логией (ИБС, гипертоническая болезнь, ме- таболический синдром с непсихотическими псхическими расстройствами тревожно-де- прессивного типа, средний возраст 45,19±5,3 г., ОТ=105,3±7,3 см, ИМТ=32,3±5,1 кг/м2), и20 условно здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 42,5±6,23 г., ОТ=81,54±4,25 см, ИМТ=21,76±1,34 кг/м2).Критериями исключения из исследования: возраст старше 55 лет, хронические заболевания в стадии обострения, инфекционные и онколо- гические заболевания.Пациентам разъяснялся экспериментальный характер исследования. Все пациенты в обяза- тельном порядке подписывали информирован- ное согласие на участие в исследовании.Больные были стратифицированы на три груп- пы в зависимости от проводимой схемы лечения полиморбидной сердечно-сосудистой патологии:1-я группа (n=28) - пациенты среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосуди- стой патологией (ИБС, стенокардия I-II ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС, ХПР) и НПР тревожно/депрессивного типа, которым проводилась стандартная терапия ИБС и ГБ кардиотропными препаратами и стандартная медикаментозная терапия НПР, средний воз- раст 49,08±3,54 г.,2-я группа (n=25) - пациенты среднего воз- раста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, стенокардия I-II ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС, ХПР) и НПР тре- вожно/депрессивного типа, которым проводиласьстандартная терапия ИБС и ГБ кардиотропными препаратами, стандартная медикаментозная тера- пия НПР и психотерапия в соответствии с релак- сационными методиками, 48,64±2,73 г.,3-я группа (n=25) - пациенты среднего возраста с полиморбидной сердечно-сосуди- стой патологией (ИБС, стенокардия I-II ФК., ГБ II стадии, степень 3, Риск 2-3, МС, ХПР) и НПР тревожно/депрессивного типа, которым проводилась стандартная терапия ИБС и ГБ кардиотропными препаратами, терапия НПР проводилась с использованием стандартной медикаментозной терапии, а также психофи- зиологической и психотерапевтической визу- ально-аудиальной коррекции, средний возраст 49,81±3,63 г.4-я группа (n=20) человек (группа контро- ля) - практически здоровые добровольцы, сред- ний возраст 48,53±3,57 г.диагностика ИБС и ГБ проводилась в со- ответствии с национальными клиническими рекомендациями по кардиологии [11], НПР в соответствии с национальным руководством по психиатрии [6].Стандартная терапия ИБС и ГБ II стадии включала:режим, диету (стол №10), метаболическую терапию;антиангианальные средства: нитраты (изосор- бидмононитрат), БКК (верапамил, амлодипин);гипотензивные средства: диуретики (фу- росемид, спиронолактон), ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) или АРА II (лозартан, валсартан), -блокаторы (метопролол, конкор);антитромботические средства: антиагреган- ты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел).гиполипидемические средства: статины (симвастатин, аторвастатин), фибраты (безафи- брат, фенофибрат);Стандартная терапия НПР тревожно/де- прессивного типа включала:транквилизаторы: атаракс, грандаксин;антидепрессанты: ингибиторы обратного захвата серотонина (коаксил, паксил);анксиолитики: афобазол.диагноз НПР тревожного/депрессивного типа устанавливался психиатром-консультан- том на основании жалоб, анамнеза заболевания и психологического тестирования (CES-d >18, HAdS >8). Пациентам 2-ой группы проводилась психотерапия релаксационного направления, включавшая аутогенные тренировки и поверх- ностную гипносуггестию. В комплексе терапев- тических мероприятий больным полиморбид-ной сердечно-сосудистой патологией (ПССП) и непсихотическими психическими расстрой- ствами (НПР) 3-ей группы проводилась визу- ально-аудиальная коррекция представляющая собой комплексную коррекцию НПР депрес- сивного/тревожного типа путем цвето-формо- воздействия специально отобранными реаль- ными изображениями и звуковыми эффектами с экрана монитора компьютера и звукового со- провождения (частота визуальной стимуляции: 0,5-50 Гц; аудиальной: 60-400 Гц). целевая про- грамма коррекции НПР тревожного/депрессив- ного типа «Визуальная и аудиальная коррек- ция» имеет сертификат соответствия № РОСС Ru.СП04.Н00113 от 13.05.2009 г.Определение БВ проводилось по методике, предложенной Киевским НИИ геронтологии с ис- пользованием стандартного набора маркеров [5].Определение концентрации белка р53 про- водилось методом иммуноферментного анали- за (ИФА) с помощью наборов BMS eBioscience BMS256 (BenderMedSystems).Статистическая обработка результатов ис- следования, оценка нормальности распределе- ния проводилась с использованием программ MicrosoftExcel 2007, Statsoft Statistica 8.0. При сравнении групп для выборок с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, а для непараметрических выборок - u-критерий Манна-Уитни. Наличие корреля- ционной связи между двумя количественными признаками определялось по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена.РезультатыВ работе были выявлены статистически зна- чимые отличия в исследуемых группах по по- казателям белка р53, БВ, а также функциональ- ным классам старения (табл. 1).В группе пациентов с ПССП уровень белка р53 составил 4,89 uI/мл, в контрольной группе 0,93 uI/мл. При сравнении показателей харак- теризующих темпы старения имелось статисти- чески значимое различие показателей биоло- гического возраста и функционального класса старения среди лиц, вошедших в контрольную группу (42,19; -10,41) и больных ПССП.На втором этапе нашего исследования боль- ные в случайном порядке были стратифици- рованы на три группы, в зависимости от схе- мы планируемого лечения. После завершения курса лечебных мероприятий, были повторно выполнены лабораторно-инструментальные ис- следования. У больных с ПССП были получе-Сравнительная характеристика показателей в исследуемых группахТаблица 1ПоказателиЭтап исследованияИсследуемые группыГруппа 1Группа 2Группа 3Группа 4Белок p53 (uI/мл)14,89*0,93*23,51*2,34*1,8*0,93*Календарный возраст (лет)49,0848,6449,8148,53Биологический возраст (лет)159,0559,2460,7842,19*256,5554,3248,38*Функциональные классы старения (лет)1+9,61+10,08+10,89-10,41*2+7,1*+5,16*-1,04*-10,41*Примечание: * - достоверность различия групп по показателю (р  0,05).ны статистически достоверные различия между группами обследования по всем показателям. В группе больных получающих стандартную те- рапию уровень белка р53 составил 3,51 uI/мл, в группе, включающей помимо стандартной те- рапии психотерапию - 2,34 uI/мл, в третьей группе, где использовалась методика психофи- зиологической и психотерапевтической визу- ально-аудиальной коррекции - 1,8 uI/мл. По- мимо этого имелись статистически значимые отличия показателей БВ и функционального класса старения, который не в одной из групп не соответствовал I (наилучшему) функцио- нальному классу. Во всех группах отмечался ускоренный темп старения в среднем на 10 лет, по сравнению с группой контроля.После проведенного курса лечения в обсле- дованных группах обращало на себя внимание снижение темпов преждевременного старения. В первой группе БВ составил 56,55 лет с пере- ходом больных из V наихудшего в IV функцио- нальный класс старения, во второй группе темп замедления старения соответствовал первой группе, где БВ составил 54,32 лет с переходом из V в IV класс, в третьей группе динамика за- медления темпов преждевременного старения после проведенного курса лечения с использо- ванием стандартной терапии и визуально-ауди- альной коррекции статистически значимо отли- чалась от двух предыдущих, где БВ составлял 48,38 лет, с переходом из V в III класс старения.При проведении корреляционного анализа на первом этапе исследования в общей когорте больных с ПССП выявлена сильная корреля- ционная связь белка р53 и БВ (r+0,69; р<0,05). На втором этапе исследования нами были полу- чены также сильные положительные корреля-ционные связи белка р53 и БВ в исследуемых группах (в первой группе r+0,48, во второй r+0,89, третьей r+0,47; р<0,05), что в совокуп- ности с высокими титрами белка р53 свидетель- ствует об усилении апоптоза и прогрессирова- нии преждевременного старения у лиц среднего возраста с ПССП.ОбсуждениеСущественное возрастание доли пожилых людей послужило причиной старта программы ООН по профилактике старения «Программа научных исследований по проблеме старения в ХХI веке», в которой концепция «здорового» старения отнесена к наиболее приоритетным направлениям научных исследований. Очевид- но, что разработка средств профилактики пре- ждевременного старения является ключевой в реализации этой программы. Обнаруженные в нашем исследовании сильные корреляционные связи между БВ и белком апоптоза р53, свиде- тельствуют о прогрессировании преждевремен- ного старения у лиц молодого и среднего воз- раста с полиморбидной сердечно-сосудистой патологии и непсихотическими психическими расстройствами. Используемые стандартные методы лечения не позволяют корректировать этот процесс в необходимой мере - сохранялся IV неблагоприятный функциональный класс старения. В нашем исследовании наряду со стандартной фармакотерапией ПССП проводи- лись сеансы психофизиологической и психоте- рапевтической визуально-аудиальной коррек- ции (3 группа), которая позволила замедлить интенсивность преждевременного старения на 2 класса, до III функционального класса старе- ния. В этой группе отмечалось статистическизначимое снижение концентрации белка р53 (1,8 Iu/мл), что свидетельствует о снижении интенсивности программируемой клеточной гибели - преждевременного старения.ЗаключениеУ больных с полиморбидной сердечно-со- судистой патологией отмечается повышение титра белка апоптоза р53, ускорение преждев- ременного старения на 7-10 лет.Обнаружена прямая корреляционная связь между белком р53 и биологическим возрастом (r+0,69; р<0,05).На фоне комплексной терапии с использо- ванием стандартной терапии с психофизиоло- гической и психотерапевтической визуально- аудиальной коррекцией отмечено снижение процессов преждевременного старения, по срав- нению с группами в которых использовалась стандартная терапия на 8-10 лет.

About the authors

A S Partsernyak

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

M A Aflitonov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

Y Sh Khalimov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

E B Kireeva

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

A N Mironenko

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

S A Partsernyak

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

References

Supplementary files