Clinical effectiveness of amoxicillin on conditions of acute bacterial rhinosinusitis among young and old persons from organized collectives

Abstract

Full Text

ТЛнфекции верхних дыхательных путей ^/(ИвДП) - третья из распространенных причин обращения за амбулаторной помощью. Около трети этих обращений связано с острым риносинуситом (ОРС). В России из госпитализируемых в ЛОР-отделения стационаров доля пациентов с ОРС достигает 36%. Наиболее высокий уровень заболеваемости ОРС отмечается в организованных воинских коллективах. Согласно официальному отчету, частота острых ИВДП, в т. ч. ОРС, в 2006 г. составила 213,6%о. Наличие диагноза ОРС, вне зависимости от этиологии, часто служит основанием для назначения антибактериальной терапии (АТ) [11, 12]. В США применение антибактериальных препаратов (АБ) при ОРС достигает 80%, в Европе - 72-92%. В большинстве случаев ОРС является вирусной ИВДП, осложняя ее течение во взрослой популяции в 0,5-2% случаев. Особенности течения вирусного и в ряде случаев бактериального ОРС заключаются в том, что в 40-75% случаев симптомы заболевания разрешаются без применения АБ к 7-10-м суткам. Например, при аналогичной ОРС инфекции - остром среднем отите, вызванном пневмококком, гемофильной палочкой и мо-ракселлой, спонтанное разрешение к 2- 7-м суткам отмечается в 20, 50 и 80% случаев соответственно. Длительность симптоматики нетяжелого ОРС 7-10 сут является тем, хотя и небесспорным, пороговым значением, при преодолении которого вероятность спонтанного разрешения уменьшается. С этого момента возрастает роль бактериальной инфекции, при которой прове дение АТ целесообразно. В качестве средств выбора при нетяжелых формах острого бронхиального риносинусита (ОБРС) рекомендованы амоксициллин (АМО) и амоксициллин/клавуланат (ИЗА) [17]. Длительность АТ при максиллярном ОРС составляет 5-10 сут [3]. Но т. к. санирующий эффект АБ, достигающих высоких концентраций в полости синусов1, отмечается уже с 1-3-х суток приема, сокращенные до 5-7 сут режимы АТ [8] можно рассматривать как адекватные. Однако для каждой конкретной группы препаратов требуется подтверждение возможности сокращения длительности АТ. Рассматривая тактику АТ ОБРС, в первую очередь необходимо учитывать этиологию заболевания. Исследования последних лет, в т. ч. выполненные в России, подтверждают ведущую роль Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae [5]. Значение Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, β-гемолитических стрептококков не группы А, Streptococcus pyogenes и гра-мотрицательных энтеробактерий менее значимо. В то же время в некоторых российских исследованиях последние микроорганизмы упоминаются как ведущие, что затрудняет выработку единых рекомендаций по АТ ОБРС. Микроорганизмы обладают вариабельностью чувствительности к АБ. Основной проблемой является повсеместный рост устойчивости S. pneumoniae к макролидам и тетрациклину. В то же 1 Тканевая концентрация АМО 500 мг в слизистой оболочке синусов через 3 ч -1,1-2,5 мкг/г; 8 ч - 0,06-0,7 мкг/г обеспечивает фармакодинамический показатель 50% Т>МПК90 в России. 54 «Военно -медицинский журнал», 1’2009 время АМО с его мощным и быстрым бактерицидным эффектом сохраняет свои позиции в ряду наиболее активных антипневмококковых препаратов [2, 5]. Проблема резистентности не обошла и основного возбудителя ОБРС у лиц молодого возраста - H. influenzae. Однако устойчивость, связанная с продукцией β-лактамаз или изменением пеницил-линсвязывающих белков (BLNAR2 и BLPACR3 фенотипы) в РФ, тем более у лиц молодого возраста, не распространена (3-11% случаев) [1, 4-6]. Это позволяет рассматривать АМО как средство выбора при лечении нетяжелой гемо-фильной инфекции. Активность препарата сохраняется и в отношении актуального для лиц молодого возраста возбудителя ОБРС - S. pyogenes [7]. В то же время, благодаря практически универсальному синтезу β-лактамаз M. catarrhalis, а также высокой частоте синтеза инактивирующих ферментов S. aureus, незащищенные ингибиторами аминопенициллины не могут применяться при респираторных инфекциях, вызванных данными микроорганизмами. Географическая и популяционная неоднородность распространенности устойчивых возбудителей является причиной, с которой связана необходимость постоянного мониторинга эпидемиологии резистентности. Только на основе данных о структуре и профиле чувствительности возбудителей ОБРС, а также об эффективности различных схем АТ можно разработать оптимальные режимы АТ для конкретного региона и популяции. Цели исследования Первичная: оценка эффективности сокращенных до 5-7 сут режимов АТ диспергируемой формой амоксициллина. Вторичная: определение бактериальной этиологии и чувствительности «типичных» бактериальных возбудителей ОБРС; оценка частоты нежелательных реакций (НР) на АМО. 2 Бета-лактамазонегативные, устойчивые к АМО (BLNAR). 3 Бета-лактамазопозитивные, устойчивые к ИЗА (BLPACR). «Военно-медицинский журнал», 1’2009_ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ Материал и методы Пациенты В открытое, проспективное исследование, проводимое в Центральном федеральном округе с августа 2007 г. по декабрь 2008 г., включались ранее здоровые лица 16-30 лет с легкой и среднетяжелой формой острого, предположительно бактериального максиллярного риносинусита. Диагноз ОБРС основывался на следующих симптомах: гнойное отделяемое из носа и/или по задней стенке глотки, и/или из устья синуса при наличии как минимум 1 из 3 кардинальных симптомов ОРС (боль в проекции синуса, ощущение распирания, болезненность при пальпации/перкуссии), длящихся не менее 7 сут или двухфазное течение с ухудшением через 5 и более суток от начала заболевания. Дополнительно для включения в исследование требовалось как минимум 2 симптома: кашель, гипертермия, головная боль, отечность слизистой оболочки носа, носоглоточное отделяемое и лейкоцитоз. Исключались лица, указывающие на непереносимость АМО или анафилактическую реакцию на пенициллин; лица, принимавшие АБ в предшествующие 6 нед, принимающие кортикостероиды, а также имеющие аллергический ринит, тяжелую сопутствующую патологию или заболевания, способные повлиять на корректность постановки диагноза или оценку эффективности АТ. Оценка клинической эффективности Состояние пациентов и симптомы НР оценивались на момент поступления, а также на 3-и (Визит 1), 5-е (Визит 2), 10-е (Визит 3), 14-е (Визит 4) и 18-21-е (Визит 5) сутки. Симптомы ОРС (гнойное отделяемое при передней риноскопии, боль и болезненность при перкуссии над проекцией синуса, заложенность носа, гипосмия, отечность мягких тканей лица, головная боль) оценивались как 0 - отсутствующие, 1 - слабо выраженные, 2 - выраженные, 3 - сильно выраженные. Заключительная оценка клинической эффективности АТ выполнена на 5-й Визит в соответствии с руководством ESCMID, 1993 г. и CDC/CDER, 1997 г. Использованы следующие критерии: «Эффективен» (исчезновение или почти 55 ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ полное исчезновение всех субъективных и объективных признаков ОРС, возможность прекращения АТ с 5-х по 7-е сутки), «Неэффективен» (отсутствие эффекта через 3 сут АТ; персистенция, ухудшение первоначально выявленных симптомов на 7-е сутки АТ; появление новых симптомов - рецидив или реинфекция, потребовавших назначения альтернативного или дополнительного АБ; появление новых очагов инфекции) или «Невозможно оценить» (выход из исследования до получения достаточных для анализа данных). Симптомы НР учитывались повизитно до 4-го Визита. Проводимая терапия Амоксициллин в виде водорастворимых диспергируемых таблеток (Флемок-син Солютаб®) назначался в дозе 500 мг 3 раза в сутки от 5 до 7 сут под контролем среднего медицинского персонала. В случае отсутствия клинического эффекта АТ через 72 ч4, осуществлялся перевод на амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб®) 625 мг 3 раза в сут. В таком случае АТ расценивалась как неэффективная. При положительной динамике, но сохранении как минимум 1 признака: 1) гипертермия >37,2 °С, 2) отделение гнойного секрета из устьев пазух или при пункции, выполненной на 5-е сутки, 3) наличие болевого симптома/болезненности и 4) лейкоцитоз >10х1012/л на 5-е и 7-е сутки АТ - сокращенный курс АТ расценивался как неэффективный, пациент продолжал прием АМО до 10-14 сут. Дополнительная терапия: всем пациентам назначалась симптоматическая терапия адренергическими назальными дегонгестантами (ацетаминофен, псевдоэфедрин) и, при наличии трудно отделяемого секрета, - ацетилцистеин 600 мг/сут сроком до 5 сут. Нестероидные противовоспалительные препараты использовались в случае выраженного болевого симптома. При отделении гнойного секрета из устьев синусов на 3-и и 5-6-е сутки выполнялись 4 Сохранение без выраженной положитель ной динамики гипертермии, симптомов ОРС, отсутствие или незначительное, но превышающее норму, уменьшение лейко цитоза и/или палочкоядерного сдвига. повторные санационные пункции с промыванием синуса антисептиками (фурацилин и диоксидин). Методы этиологической диагностики Забор материала для бактериологического исследования осуществлялся посредством пункции максиллярного синуса и аспирации его содержимого. В течение до 2 ч материал доставлялся в лабораторию на транспортных средах (модифицированная среда Дорсэ и среда Трансгроу). Бактериологическое исследование выполнялось в соответствии с рекомендациями Комитета по клиническим лабораторным стандартам США (CLSI, 2007) диско-диффузионным методом в лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, г. Смоленск. Параклинические методы исследования Для дополнительного контроля эффективности оценивался на момент поступления, а при отсутствии клинической динамики - на 3-и, 7-е и на 10- 12-е сутки, состав лейкоцитарной формулы. Рентгенологическое исследование выполнялось до момента включения и, при неэффективности сокращенных курсов АТ, - на 10-е сутки. Статистическая обработка Пациенты с эффективной АТ отнесены в Гр-1, с неэффективной - в Гр-2. Описательная статистика проведена повизитно. Сравнение характеристик исходного состояния пациентов выполнялось с использованием критерия χ-квадрат или точного критерия Фишера для качественных характеристик, с использованием t-критерия Стьюдента или рангового критерия Вилкоксона для количественных характеристик. Этические нормы В связи с соответствием методов инвазивной диагностики и лечения общепринятым принципам ведения пациентов с ОРС одобрения этического комитета не требовалось. Результаты исследования Осмотрены 147 человек, жалобы которых могли быть обусловлены максил-лярным ОБРС. В исследование включены и завершили его 112 пациентов в возрасте (среднее; стандартное отклонение) 19,4; 2,0 года. 56 «Воєнно -медицинский журнал», 1’2009 Клиническая эффективность сокращенного до 5-7 сут курса АТ составила 89,3% (100 человек). Шесть случаев неэффективной АТ (Гр-2) было связано с H. influenzae, 2 - со S. pyogenes, 1 - с ПенУ S. pneumoniae, 1 - с Klebsiella pneumoniae и 1 - с Pseudomonas fluorescens. В 1 случае возбудитель, в т. ч. при повторной пункции на 3-и сутки АТ, не выделен. В 2 случаях ОБРС, ассоциированных с устойчивыми к АМО H. influenzae, констатирована ранняя неэффективность АТ, в остальных - лечение АМО продолжалось до 10 сут с эффектом, несмотря на связь в 2 случаях заболевания с нечувствительными к препарату микроорганизмами (K. pneumoniae и P. fluorescens). Пациенты, отнесенные в группы эффективной (Гр-1, n=100) и неэффективной (Гр-2, n=12) АТ, не различались по демографическим признакам, в т. ч. стажу табакокурения и наличию сопутствующей патологии ЛОР-органов. Нестероидные ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ противовоспалительные средства назначались 39 больным (34,8%) с 1-х суток терапии. Длительность их приема составила 2,4; 0,9 сут (от 1 до 5 сут, 3 квартиль 2 сут). Частота повторных санационных пункций составила в Гр-1 - 1,2; 0,7 (от 0 до 2, 3 квартиль 2) и в Гр-2 - 2 на пациента. Показатели динамики основных клинических проявлений ОБРС в группах представлены в таблице. Средняя длительность АТ в Гр-1 составила 5,3; 1,1 (3 квартиль = 5) сут, а среди всех исследуемых пациентов - 5,6; 1,5 (минимальная 3, максимальная 10) сут. Достоверных различий в динамике клинических проявлений ОРС, в группах эффективной и неэффективной АТ не выявлено, за исключением гипертермии на 3-и и 5-е сутки, а также гипосмии на 3-и сутки АТ. Не выявлено различий в клинических проявлениях на момент включения и динамике заболевания в бактериологически определенной группе при Динамика основных клинических проявлений ОБРС повизитно в группах эффективной и неэффективной АТ (среднее; стандартное отклонение) Г руппа В-0 В-1 (3 сут) В-2 (5 сут) В-3 (10 сут) В-4 (12 сут) Гр-1 (^=100) Температура, °С Фациальная боль Головная боль Болезненность Г ипосмия Ринорея Заложенность 37,2; 0,5 1,0; 9* 1,7; 0,7 0,9; 0,9 1,4; 0,9 2,1; 0,4 2,3; 0,5 36,8; 0,2* 0,2; 0,4 0,5; 0,5 0,3; 0,5 1,1; 0,7* 1,9; 0,4 1,5; 0,5 36,6; 0,2* 0; 0 0; 0 0; 0 0,6; 0,5 1,1; 0,4 0,6; 0,5 36,6; 0,1 0; 0 0; 0 0; 0 0; 0,2 0; 0,2 0; 0,2 36,6; 0,1 0; ОД 0; 0 0; 0 0; 0 0; 0 0; 0 Гр-2 («.=12) Температура, °С Фациальная боль Г оловная боль Болезненность Г ипосмия Ринорея Заложенность 37,5; 0,7 1,8; 0,4 1,9; 0,3 1,5; 0,8 2,2; 0,7 2,3; 0,5 2,4; 0,5 37,1; 0,3 1,1; 0,5 1,0; 0,4 1,3; 0,6 1,8; 0,4 2,3; 0,5 1,8; 0,4 37,1; 0,3 0,4; 0,6 0,3; 0,4 0,4; 0,5 1,2; 0,4 2,0; 0 1,2; 0,4 36,6; 0,1 0; 0 0,1; 0,3 0; 0 0,7; 0,8 0,5; 0,7 0,2; 0,4 36,6; 0,1 0; 0 0; 0 0; 0 0,2; 0,4 0,3; 0,4 0,3; 0,4 * P<0,05. «Военно-медицинский журнал», 1’2009_ _ 57 ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ стратификации по типу возбудителя, в т. ч. при включении смешанной гемофильной и пневмококковой инфекции в группу пневмококка и гемофильной палочки. Проведение повторных пункций не повлияло на динамику разрешения. Это подтверждается в сравнительном анализе 4х групп, в которых пункции не выполнялись или выполнены в количестве 1,2, или 1 и 2. Однако следует отметить, что для всех 4 сравнений мощность теста оказалась недостаточной для получения достоверного результата. Легкие НР выявлены у 11 (9,8%) пациентов. Общее количество НР - 16, количество НР на пациента с развившейся НР - 1,45. Из них: транзиторная, исчезнувшая на 4-е сутки АТ горечь во рту (связь сомнительная) в сочетании с урчанием в животе - у 1, урчание в животе - у 4, послабление стула - у 2, послабление и учащение стула до 2 раз в сут - у 2, урчание в животе в сочетании с послаблением стула - у 2. Реакции возникали со 2 до 4-х суток АТ, характеризовались как транзиторные, длительностью от 2 до 4 сут, не требовавшие отмены препарата. Серьезных НР не отмечено. Возбудители, как в монокультуре, так и в ассоциациях, выделены у 62 (55,4%) больных. Преобладали в монокультуре H. influenzae - 32 (28,6%) и S. pneumoniae -13 (11,6%); ассоциация данных возбудителей выявлена в 4 (3,6%) случаях, а сочетание H. influenzae с другими микроорганизмами - в 2 (1,8%) случаях. Чувствительность H. influenzae к АМО и ИЗА составила 94 и 100%, S. pneumoniae к ок-сациллину и эритромицину - 82 и 100%. Обсуждение результатов Амоксициллин рассматривается как средство выбора при нетяжелых формах ОБРС у лиц молодого возраста, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии и других факторов риска устойчивых возбудителей. Большинством руководств длительность АТ ОБРС определена в пределах 7-10 сут и основывается на опыте АТ острого тонзиллофарингита. В то же время убедительных доказательств, что сокращение сроков АТ до 5 сут снижает эффективность лечения, не существует. Именно сокращенным курсам АТ в по следнее время отводится ведущая роль в улучшении переносимости АБ, комп-лаентности пациентов и предотвращении распространения устойчивых возбудителей. Для достижения этой цели необходимо применение препаратов, характеризующихся оптимальными фармакодина-мическими параметрами. Именно исходя из этих положений нами была использована диспергируемая форма АМО, обеспечивающая максимально полную и предсказуемую (93%), в отличие от традиционной формы препарата (75-95%), биодоступность [15, 16]. Этиологическая структура инфекционного заболевания является основой выбора АБ. Представленная в подавляющем большинстве случаев чувствительными к АМО штаммами H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes этиология ОБРС определяет эффективность применения препарата в России [2, 3, 5]. В то же время в странах Европы, где частота выделения устойчивых к АМО штаммов H. influenzae достигает 25%, применение АМО нельзя рассматривать как оптимальное. Сохранение его эффективности, наблюдаемое в клинической практике, скорее всего связано со спонтанным разрешением заболевания. Исследование продемонстрировало сопоставимость эффективности 5-7 сут и описываемых в литературе 10-14 сут курсов АТ ОБРС. Скорость разрешения симптоматики соответствует приводимой в работе M.Desrosiers и соавт, оценивавших динамику излечения в группах лиц, принимавших ко-амоксиклав 10 сут [9]. По данным авторов, 50% снижение выраженности симптомов при применении первого наблюдалось к 5-м суткам АТ. В нашем исследовании к 3-м суткам АТ в Гр-1 общий балл выраженности симптомов ОРС на 3-и сутки АТ составил 57%, на 5-е сутки - 23% от начального значения, определенного на момент включения. Причина более быстрого выздоровления объясняется, на наш взгляд, не только молодым возрастом пациентов. Отметим, что в цитируемых нами работах не использовались повторные пункции синусов с обработкой полости растворами антисептика. Данный факт мог повлиять на полученные различия. 58 «Воєнно-медицинский журнал», 1’2009 Выводы, подтверждающие эффективность 5-7-дневных курсов, были получены при изучении телитромицина, цефало-споринов II-III поколения и респираторных фторхинолонов, характеризующихся более широким, чем АМО, спектром активности. В то же время отсутствие данных по сокращенным режимам АТ с использованием АМО и ИЗА не позволяет сравнивать полученные результаты с опытом других авторов. Оценивая достоверность полученных результатов, мы можем ориентироваться только на исследование цефалоспоринов. Последние характеризуются близкими фармакодинамическими показателями в отношении большинства выделенных нами патогенов, за исключением энтеробактерий и пенициллиноустойчивых S. pneumoniae [10]. По данным J.Polonovski и соавт, цеф-подоксим, принимаемый в течение 5 сут, обеспечивал выздоровление 90,6% пациентов при оценке на 25-30-е сутки [13]. Семисуточный прием цефуроксима в низкой дозе (250 мг х2) сопровождался выздоровлением пациентов с нетяжелым острым максиллярным риносинуситом в 95% случаев [14]. Помимо клинической эффективности, обязательной чертой современного АБ является хорошая переносимость, определяющая комплаентность и эффективность АТ. В исследовании показатель переносимости оказался высоким. При сравнении с другими формами амок-сициллина, частота НР оказалась сравнимой или меньшей, а их тяжесть менее выраженной. Полученные различия могут быть связаны как с высокой степенью абсорбции препарата и, следовательно, с меньшим влиянием на гастроинтестинальную флору, так и с особенностью изучаемой популяции. ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ К недостаткам исследования следует отнести отсутствие тестов на «атипичную» и вирусную инфекцию, а также повторного бактериологического исследования, что могло, в частности в бактериологически неопределенной группе, привести к завышению эффективности за счет спонтанного разрешения процесса. Плановые санационные пункции, возможно, оказывали влияние на разрешение процесса, а применение нестероидных противовоспалительных препаратов способствовало более быстрому купированию болевого симптома и параклинических признаков воспаления. Основываясь на результатах выполненного исследования, затруднительно оценить эффективность сокращенных курсов АТ в случае исключения инвазивных методов лечения. Для уточнения спорных вопросов требуется проведение контролируемого исследования диспергируемой формой АМО (1,0х2 раза в сут) 5 или 10 сут. Повторные же исследования этиологии ОРС в выполненном объеме в ближайшие годы не потребуются. В Ы В О Д Ы 1. Сокращенные до 5-7 сут курсы терапии диспергируемой формой АМО обеспечивают высокую клиническую эффективность терапии ОБРС у лиц молодого возраста из организованных воинских коллективов. 2. Основными возбудителями ОБРС в данной группе являются H. influenzae, S. pneumoniae и, в меньшей степени, S. pyogenes, чувствительные к АМО. 3. Препарат характеризуется хорошей переносимостью. Развивающиеся в 10% случаев легкие НР не требуют прекращения терапии. Литература