Clinical and epidemiological characteristics of hemorrhagic fever with renal syndrome in the North-West region of Russia

Full Text

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая вирусная природно-очаговая болезнь, характеризующаяся лихорадкой, общей интоксикацией, своеобразным поражением почек и развитием геморрагического синдрома. Данное заболевание регистрировалось на Дальнем Востоке еще в 1913 г., а в 1935 г. впервые описано В.А.Тарганской как эндемический геморрагический нефрозонефрит. Описание клиники и патологической анатомии ГЛПС в 1941 г. дал А.В.Чурилов. В 1944 г. профессор А.А.Смородинцев с сотрудниками установил вирусную природу ГЛПС [7]. В природе резервуаром возбудителя ГЛПС служат мышевидные грызуны. Заражение человека происходит аэрогенным (воздушно-пылевым и воздушно-капельным) путем, при вдыхании высохших испражнений инфицированных грызунов. Передача вируса возможна также через поврежденную кожу при соприкосновении с грызунами или инфицированными объектами внешней среды (хворост, солома, сено и т. п.). Возможно заражение человека алиментарным путем - при употреблении загрязненных грызунами продуктов, которые не подвергались термической обработке (капуста, морковь и др.). Передачи инфекции от человека к человеку не происходит. Изменения климата привели к массовым миграциям грызунов-носителей и потере сезонности ГЛПС, в связи с чем вспышки и спорадические случаи этого заболевания наблюдаются повсеместно и круглогодично в Европейской части России, в т. ч. и Северо-Западном регионе (СЗР). В процессе многолетнего эпидемиологического наблюдения установлены подъемы заболеваемости ГЛПС каждые 3-4 года, обусловленные в основном цикличностью эпизоотического процесса среди рыжих полевок (Myodes glareolus) в очагах вируса Puumala. За последние 16 лет, начиная с 2000 г., случаи ГЛПС зарегистрированы в 58 из 83 субъектов Российской Федерации [1-3]. Наибольшему риску заражения ГЛПС подвержены лица, работающие в лесистой и сельской местности (сельскохозяйственные рабочие, охотники, особенно на пушных зверей и крупных грызунов), а также военнослужащие вследствие специфики их военно-профессиональной деятельности [1, 3, 7, 8]. Интенсивный показатель заболеваемости ГЛПС составляет в среднем по стране на 100 тыс. населения - 6,3, а в СЗР - 0,7 случая, летальность - 0,5% по России и 0,6% в СЗР [2]. В Вооруженных Силах РФ число больных ГЛПС в 2014 г. возросло в 3,5 раза по сравнению с 2013 г. и составило 160 военнослужащих, из них проходящих службу по призыву - 58, по контракту - 102 человека, летальных исходов в 2014 г. не было. В 2015 г. заболели ГЛПС 165 военнослужащих (по призыву - 82, по контракту - 83), при этом умер один военнослужащий по контракту в Центральном военном округе [3]. Таким образом, актуальность проблемы ГЛПС, в т. ч. и для военной медицины, обусловлена расширением ареалов природных очагов инфекции, ростом заболеваемости, высоким риском заражения для мужчин трудоспособного возраста и военнослужащих, наличием неблагоприятных осложнений, трудностью ранней диагностики и лечения заболевания. Цель исследования Изучить современные клинико-эпидемиологические особенности ГЛПС в Северо-Западном регионе России. Материал и методы Проведен ретроспективный анализ эпидемиологических данных, клинической картины и лабораторных показателей у 25 пациентов (средний возраст 37,7±2,7 года; из них мужчин - 19, женщин - 6), находившихся в 2013-2015 гг. на стационарном лечении по поводу ГЛПС в ВМедА им. С.М.Кирова и Клинической инфекционной больнице им. С.П.Боткина. Верификация диагноза ГЛПС проводилась на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных, с обязательным серологическим подтверждением методом флюоресцирующих антител при нарастании титра специфических антител в 4 и более раз в парных сыворотках или обнаружении антител класса IgM с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Периоды болезни разделяли на начальный (в среднем 1-7 дней), разгара (олигурический) (в среднем 6-12 дней), восстановления (полиурический) (в среднем 6-14 дней) и реконвалесценции (в среднем с 14 дня) [1]. В связи с отсутствием у многих пациентов олигурии и полиурии соответствующие временные интервалы относили к периодам разгара и восстановления. Всем пациентам проведен расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI. Острое повреждение почек (ОПП) оценивалось согласно практическим клиническим рекомендациям Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 г. [6, 12]. В большинстве случаев у пациентов с подозрением на ОПП исходные уровни концентрации креатинина в сыворотке крови (Scr) и СКФ не были известны. Поэтому «базальные» значения Scr в мкмоль/л рассчитывались для каждого пациента в зависимости от пола и возраста по таблице должных исходных величин. В качестве заданного уровня СКФ принимали значение 75 мл/мин [11]. Результаты исследования были обработаны с применением стандартных пакетов программы Statistica 10.0 и SPSS для Windows 19.0. Учитывая малый объем выборки, статистическая обработка клинико-лабораторных данных, включавшая определение и сравнение средних и относительных величин, корреляционный анализ, производилась преимущественно с помощью методов непараметрической статистики (pЈ0,05). Согласованность между критериями диагностики ОПП KDIGO и традиционными критериями диагностики острой почечной недостаточности (ОПН) оценивали по коэффициенту каппа Коэна (К). Если К>0,75, согласованность считали высокой, в случае 0,4<КЈ0,75 - хорошей, при меньших значениях К - плохой. Результаты и обсуждение Заболеваемость ГЛПС в 2013-2015 гг. в СЗР имела круглогодичный характер с сезонным пиком, зарегистрированным в августе, - 11 (44%) случаев. В остальные месяцы отмечались единичные случаи заболевания: в июле заболели ГЛПС 4 пациента, в сентябре - 3, в июне и октябре - по 2 пациента, а в феврале, мае и ноябре - по одному. Инфицирование хантавирусом происходило в различных условиях: - 7 человек (28%) связывали заражение с посещением леса на рыбалке, охоте, прогулках (лесной тип); - 5 пациентов (20%) отмечали земляной или пылевой характер работ (хозяйственно-огородный тип); - 3 человека (12%) проживали в домах рядом с лесом (бытовой тип); - 3 пациента (12%) указывали на лагерные условия инфицирования; - у 2 человек (8%) имелся так называемый производственный тип (буровые, нефтепроводы, работа в лесу); - у остальных 5 пациентов (20%) условия инфицирования не установлены. Важно отметить, что у военнослужащих (n=7) инфицирование ГЛПС происходило, как правило, вне пунктов постоянной дислокации: 4 военнослужащих заразились в период полевых учений, два - при наведении порядка в помещениях, где имелись экскременты грызунов, и у одного военнослужащего вероятные условия заражения не установлены. Предположительно, у всех военнослужащих заражение происходило воздушно-капельным путем при вдыхании экскрементов инфицированных грызунов. Заболевание чаще протекало в среднетяжелой форме - у 18 (72%) пациентов. Тяжелое течение ГЛПС наблюдалось у 5 (20%) больных, легкое - у 2 (8%) пациентов. Сроки пребывания в стационаре колебались от 10 до 40 сут, в среднем 19,1±2,0 сут. Смертельных исходов в изучаемой группе пациентов не было. Возрастной состав пациентов был различным - от 19 до 77 лет. Чаще других (90%) болели мужчины трудоспособного и активного возраста (от 20 до 50 лет). В структуре предварительных диагнозов превалировали болезни органов дыхания (68%), в частности грипп или другие ОРЗ, пневмонии, бронхиты. Болезни почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, нефропатия) и урологическая патология (почечная колика, и др.) диагностировались в 20% случаев, диагноз гастро-энтерологической и абдоминальной патологии, болезней суставов и соединительной ткани устанавливался соответственно в 4% случаев и только у одного пациента (4%) была диагностирована ГЛПС. Клинические симптомы и синдромы, наблюдавшиеся у пациентов в разные периоды заболевания, представлены в табл. 1. Наиболее часто в начальный период ГЛПС наблюдались симптомы интоксикации - у 25 (100%) - и повышение температуры тела - у 24 (96%) больных, проявлявшиеся в головной боли, ломоте во всем теле, слабости и утомляемости. Кроме этого, хотя бы один из пациентов предъявлял одну из перечисленных жалоб: першение в горле, боли в суставах, снижение остроты зрения, потливость, жидкий стул, боль в животе, тошнота, боли в поясничной области, сухость во рту. Во время разгара заболевания (олигурический период, с 3-6-го по 8-14-й день болезни) повышение температуры тела регистрировалось уже у всех пациентов и значительно увеличилось количество больных, у которых имелись боли в поясничной области, с 3 (12%) до 16 (64%) соответственно. Снижение объема выделяемой мочи отмечали всего 9 (36%) пациентов. Артериальная гипертензия и периферические отеки выявлялись у 5 (20%) и 2 (8%) пациентов. Важно отметить, что характерный для ГЛПС геморрагический синдром в виде геморрагической сыпи в области лица, шеи, боковых поверхностей туловища, на слизистой оболочке мягкого нёба, отмечался всего у 2 (8%) пациентов. Характерные жалобы на снижение остроты зрения («мушки, туман и/или двоение перед глазами»), боли в глазных яблоках определялись лишь у 3 (12%) пациентов. Динамика основных лабораторных показателей у пациентов с ГЛПС показана в табл. 2. В период разгара ГЛПС лейкопения отмечалась всего в 2 (8%) случаев, у 12 (48%) пациентов наблюдался лейкоцитоз, у 10 (40%) с палочкоядерным сдвигом. Абсолютное количество лейкоцитов в половине случаев составляло 8,6 (4,5-12,8)·109/л. Анемия регистрировалась всего у 1 (4%) пациента, у многих выявлялось увеличение СОЭ до 20-40 мм/ч. У 19 (76%) пациентов содержание тромбоцитов в периферической крови снижалось до 90,5 (55,5-122,7)·109/л с последующим восстановлением до уровня 324,0 (295,5-422,2)·109/л. При этом отмечалась значимая корреляция между содержанием тромбоцитов и гемоглобина в крови (r=0,36, р<0,05). Способность хантавирусов вызывать тромбоцитопению и повышение проницаемости стенки капилляров описывается во многих литературных источниках [1, 2, 7, 13]. При биохимическом исследовании крови в период разгара ГЛПС отмечалось значимое увеличение содержания мочевины - 8,9 (5,0-16,0) ммоль/л, в период восстановления его значение снизилось до 5,8 (3,9-14,0) ммоль/л, Содержание креатинина в период разгара было 145,0 (90,0-249,6), в период восстановления - 90,0 (70,0-197,7) мкмоль/л. Гипербилирубинемия регистрировалась в 6 (24%) случаях, повышение ЛДГ МЕ/л - в 4 (16%), также отмечалось транзиторное повышений уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, g-глутамилтранспептидаза). Отмечалось значимое снижение относительной плотности мочи у 12 (48%) пациентов в полиурический период, наличие в период разгара у 18 (72%) пациентов протеинурии - от следового уровня до 8 г/л при среднем уровне 0,8 (0,1-2,1) г/л и сохранении его в период восстановления у 4 (16%) пациентов. В период разгара регистрировалась также гематурия - 3,5 (2,0-9,7) в п/зр - и лейкоцитурия на уровне 6,0 (3,0-15,0) в п/зр. Бактериурия отмечалась у 1 (4%) пациента в период восстановления как результат развившегося осложнения - острого пиелонефрита. В целом мочевой синдром отмечался у 23 (92%) пациентов с ГЛПС. Выявлена значимая корреляция между мочевым синдромом и болями в поясничной области (r=1,0, р<0,01), уровнем гемоглобина крови (r= - 0,43, р<0,05). По данным ультразвукового исследования почек при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС выявлялось симметричное увеличение размеров почек и диффузные изменения эхоструктуры их паренхимы. Острая почечная недостаточность диагностировалась традиционными методами у 10 (40%) пациентов. Принимая во внимание, что острое повреждение почек - понятие, вошедшее в медицинский лексикон сравнительно недавно и повсеместно заменившее известный термин - острая почечная недостаточность, мы провели ретроспективную оценку по системе критериев KDIGO ОПП у обследуемых пациентов. Рассчитанный исходный «базальный» уровень Scr составил 97,8±3,1 мкмоль/л. В период разгара ГЛПС значения Scr в мкмоль/л и расчетной СКФ в мл/мин/м2 составили соответственно 259,1±56,8 и 52,6±7,3, в период восстановления - 147,9±22,5 и 68,6±7,6. В результате ОПП определялось у значимо большего количества пациентов - 17 (68%) против 10 (40%) при традиционной диагностике ОПН. Причем из них у 9 (52%) отмечалась неолигурическая форма ОПП. При стратификации тяжести ОПП признаки 1-й стадии выявлены у 8 (32%) пациентов, 2-й и 3-й стадии - у 5 (20%) и 4 (16%) больных соответственно. Установлена значимая корреляция между степенью тяжести ГЛПС и стадиями ОПП (r=0,57, р=0,01). Также выявлена тесная корреляция между ОПП и концентрацией гемоглобина (r=0,33, р<0,05), Scr (r=0,58, р<0,05), протеинурией (r=0,70, р<0,05), наличием болей в поясничной области (r=-0,30, р<0,05), глазными симптомами (r=0,35, р<0,05), геморрагическим синдромом (r=0,35, р<0,05). Согласованность между критериями диагностики ОПП KDIGO и традиционными критериями диагностики ОПН, оцененная по коэффициенту каппа Коэна, была хорошая (К=0,47). Таким образом, ведущий синдром госпитального периода ГЛПС у взрослых больных - острое повреждение почек, которое в значительной степени определяет тяжесть течения, прогноз и исход заболевания. Наряду с этим у пациентов с ГЛПС имеется достаточно выраженный мочевой синдром, чаще всего в виде различной степени выраженности протеинурии и гематурии. Характерно снижение относительной плотности мочи, объясняемое отеком интерстиция и нарушением ее нормального концентрирования. При этом у половины пациентов с ГЛПС уровень креатинина растет в первые же дни заболевания независимо от наличия олигурии и даже на фоне полиурии. Развитие полиурии на фоне креатининемии объясняется нарушением процессов канальцевой реабсорбции, что характерно для острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН) [5]. Известно, что одним из патогенетических механизмом ОТИН является блокада микроциркуляции за счет отека интерстиция, развития тромботической микроангиопатии [6, 7]. Однако у половины пациентов с ГЛПС, наоборот, падение диуреза совпадало с повышением уровня креатинина пропорционально продолжительности олигоанурии. Также у части пациентов присутствовали признаки острого нефритического синдрома (периферические отеки, артериальная гипертензия, олигурия, уровень протеинурии более 1 г/л, гематурия), а у одного пациента даже признаки развернутого нефротического синдрома, что свидетельствовало о наличии гломерулопатии. Сочетание геморрагического синдрома с «пентадой» клинических синдромов (тромбоцитопения, анемия, неврологические нарушения, ренальная дисфункция, лихорадка) у части пациентов, по-видимому, отражало развитие острого микроваскулярного синдрома как проявления вторичной тромботической микроангиопатии вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, являющегося, по мнению многих авторов, одной из причин поражения почек при ГЛПС [1, 6, 7, 9, 13]. В пользу данного предположения также свидетельствует присутствие у ряда пациентов лабораторных маркёров гемолиза, повышенного уровня лактатдегидрогеназы крови и гипербилирубинемии. Ответить на поставленные вопросы в рамках данного ретроспективного исследования без выполнения нефробиопсии невозможно. Необходимо проведение дальнейших хорошо спланированных клинических исследований. Очевидно, что мониторинг уровня креатинина крови, расчетной СКФ и объема выделяемой мочи являются надежными инструментами оценки ренальной дисфункции у пациентов с ГЛПС. В Ы В О Д Ы 1. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Северо-Западном регионе России имеет распространенность преимущественно среди мужчин трудоспособного возраста и характеризуется круглогодичной заболеваемостью с пиком в августе. Преобладают среднетяжелые формы заболевания с острым началом в виде повышения температуры тела и синдрома общей интоксикации, последующим развитием поражения почек и тромбоцитопении. Заболевание редко сопровождается специфическим системным геморрагическим синдромом и транзиторными расстройствами зрения. 2. Поражение почек при ГЛПС клинически проявляется преимущественно в форме острого тубулоинтерстицального нефрита. 3. Внедрение концепции острого повреждения почек позволяет улучшить эффективность диагностики и стратификации тяжести ренальной дисфункции у пациентов с ГЛПС.

About the authors

Yu. V Rudakov

V. A Shelukhin

M. K Shishkin

S. I Popov

E. A Kann

K. V Zhanzharov

O. A Mal’tseva

A. A Konushkaliev

Email: karakalpak64@rambler.ru

References

Supplementary files