Clinical-and-pathological and molecular factors of portal cholangiocarcinoma prognosis

Full Text

Воротная холангиокарцинома (опухоль Клатскина) представляется собой злокачественное новообразование внепеченочных желчных протоков и составляет на сегодняшний день от 50 до 70% всех случаев холангиоцеллюлярного рака. При отборе больных для хирургического лечения до сих пор не учитываются биомолекулярные и морфологические характеристики опухоли, что, по нашему мнению, важно с точки зрения отдаленного прогноза заболевания. Таким образом, отдельного рассмотрения требует проблема поиска и выбора прогностически значимых факторов воротной холангиокарциномы, обусловливающих течение заболевания в послеоперационный период и характеризующих биологические свойства опухоли. Изучение закономерностей течения опухолевого процесса с учетом комплексной оценки клинико-патологических и молекулярных факторов опухоли, а также выявление их корреляции с клиническими данными могут стать определяющими для составления математико-прогностических моделей индивидуального прогноза течения заболевания, что позволит более эффективно прогнозировать отдаленные результаты хирургического лечения. Нами проведено исследование в целях определения роли клинико-патологических и молекулярных параметров опухоли в аспекте отдаленных результатов хирургического лечения больных воротной холангиокарциномой. Проведен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 36 пациентов с воротной холангиокарциномой, госпитализированных с 2011 по 2015 г. в Институт хирургии им. А.В.Вишневского. Обследование пациентов с воротной холангиокарциномой осуществлялось по стандартному протоколу с учетом рекомендаций NCCN (The National Comprehensive Cancer Network). Мужчины составили 66,7% (n=24), женщины - 33,3% (n=12), средний возраст - 57,1±11,3 года (от 30 до 70 лет). В соответствии с классификацией Bismuth-Corlette тип II выявлен у 5,6% пациентов, тип III - у 27,7% (IIIa - у 11,1%, IIIb - у 16,6%), тип IV - у 66,7%. В зависимости от стадии опухолевого процесса (AJCC, 2010) больные были распределены следующим образом: ст. I выявлена в 2,8% случаев, ст. II - в 25%, ст. IIIa - в 27,8%, ст. IIIb - в 16,7%. У 27,7% больных диагностирована IV ст. заболевания (IVa - 19,4% больных, IVb - 8,3%). Хирургическое лечение проводилось после билиарной декомпрессии. Преимущественно проводили гемигепатэктомии (у 41,7% больных) и расширенные резекции печени (у 23,1% пациентов) с резекцией желчных протоков, резекция SI печени выполнена в 39,7% случаев; в 2,7% наблюдений проведена изолированная резекция внепеченочных желчных протоков с конфлюэнсом долевых печеночных протоков. У 11% больных резекция печени сочеталась с резекцией воротной вены с последующим протезированием. К клинико-патологическим факторам, определявшим адекватный выбор объема хирургического вмешательства, были отнесены: стадия опухолевого процесса (TNM), тип распространения опухоли по классификации Bismuth-Corlette, степень дифференцировки клеток опухоли, наличие сосудистой и периневральной инвазии, «позитивный» край резекции. К молекулярным факторам, которые исследовались как значимые для прогноза течения заболевания, отнесены N-cadherin, Ki-67, Muc 1, 2, 5AC и 6, CK7, CK20, экспрессию перечисленных маркёров определяли у 10 больных. Анализ выживаемости пациентов после оперативного лечения проведен по методу Каплана-Мейера. Для выявления факторов риска и оценки прогноза был выполнен моно- и полифакторный регрессионный анализ Кокса. Корреляция между зависимыми переменными определена с помощью индекса корреляции Спирмена. Различия были признаны статистически достоверными при p<0,05. Анализ результатов лечения показал, что за счет расширенного объема резекции печени R0-резекция достигнута у 41,7% пациентов, несмотря на преобладание в исследовании больных с IV типом распространения опухоли. Хирургическое лечение у больных с IV типом распространения опухоли, несмотря на стремление выполнить расширенный объем резекции, носило в основном условно-радикальный характер (R1-резекция). В этой группе больных резекция R0 была достигнута в 37,5% случаев, R1 - в 54,2%, R2 - в 8,3%. Резекция воротной вены проведена в 16,7% случаев, при этом R0-резекция достигнута в 4,17%, R1 - в 12,5% случаев (что связано с распространением опухоли на сегментарные протоки остающейся паренхимы печени и невозможностью их удаления во время операции). Общая 1-, 2-, 3-, 5-летняя выживаемость составила 77,9, 63,4, 31,7, 21,1% соответственно (медиана общей выживаемости - 30,07 месяца). При монофакторном анализе наиболее важными предикторами выживаемости являются стадия заболевания (pTNM) - p=0,028, степень дифференцировки клеток опухоли (p=0,00003), наличие периневральной (p=0,0114) и сосудистой инвазии (p=0,038), радикальность оперативного вмешательства (край резекции) - p=0,0219. Такие факторы, как тип распространения опухоли (p=0,94), резекция воротной вены (p=0,3701) и SI печени (p=0,327), не имеют достоверной связи с общей выживаемостью при монофакторном анализе (p>0,05). При этом следует отметить, что вышеуказанные факторы являются определяющими для выполнения радикального оперативного вмешательства и обусловливают выбор окончательного объема операции и технической возможности ее проведения. Полифакторный анализ выявил, что низкую общую выживаемость обусловливают: инвазия в SI печени, данное обстоятельство определяет необходимость сегментэктомии SI (p=0,0137), и степень дифференцировки клеток опухоли - низкодифференцированная аденокарцинома является фактором плохого прогноза течения заболевания (p=0,0011). Полученные данные подтверждают, что протоки хвостатой доли печени впадают непосредственно в область конфлюэнса, правый и левый печеночные протоки, вследствие чего протоки SI печени оказываются инфильтрированы опухолью практически в 100% случаев. В процессе исследования молекулярных факторов опухоли: CK7, CK20, N-cadherin, Ki-67, Muc 1, 2, 5AC и 6 было установлено, что между экспрессией N-cadherin (фактор, характеризующий степень выраженности эпителиально-мезенхимального перехода) и общей выживаемостью выявлена умеренная степень корреляции, связь между исследуемыми признаками (степень экспрессии и продолжительность жизни) - прямая (зависимость признаков статистически значима, p=0,032). С уровнем экспрессии остальных маркёров корреляция слабая (p>0,05), однако посредством последних возможна окончательная верификация типа клеток опухоли. Полученные результаты указывают на то, что высокий уровень мембранно-цитоплазматической экспрессии N-cadherin в клетках опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором. Корреляционная связь между Ki-67 и продолжительностью жизни - обратная, связь - слабая, зависимость признаков статистически не значима (p>0,05). Таким образом, важную роль в патогенезе воротной холангиокарциномы играют клинико-молекулярные параметры опухоли. Проведенное иммуногистохимическое исследование подтверждает, что степень выраженности эпителиально-мезенхимального перехода имеет большое значение в биологии заболевания и, соответственно, может использоваться в качестве маркёра прогноза. В проведенном исследовании выявлено, что независимыми факторами, определяющими прогноз заболевания, являются степень дифференцировки клеток воротной холангиокарциномы и расширение объема операции резекцией хвостатой доли печени. Молекулярный маркёр N-кадгерин является прогностически значимым и может быть использован в качестве предиктора при определении исхода заболевания. Комплексная оценка статистически значимых клинико-морфологических и молекулярных факторов опухоли с учетом значимости каждого из них позволит построить математическо-прогностические модели для прогнозирования отдаленных результатов лечения этой группы больных.

About the authors

Yu. O Zharikov

Email: deadmaster_89@mail.ru

Yu. A Kovalenko

Email: kovalenkoya@rambler.ru

A. V Chzhao

Email: chzhao(@ixv.ru

References

Supplementary files