Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности патогенеза, клинической картины, диагностики и освидетельствования граждан

Полный текст

Проблема гастроэзофагеальной реф- люксной болезни (ГЭРБ) в последние годы привлекает к себе повышенное внимание, т. к. отмечается отчетливая тенденция к увеличению заболеваемости, в т. ч. и среди военнослужащих. Масштабные эпидемиологические исследования показывают, что симптомы ГЭРБ различной степени тяжести испытывают около 20% пациентов, хотя более половины обследуемых с клиническими проявлениями ГЭРБ имеют эндоскопически неизмененную или только гиперемированную слизистую оболочку пищевода [8, 11]. Проведение эпидемиологических исследований по проблеме ГЭРБ до последнего времени было затруднено в связи с отсутствием единого понимания термина «изжога». Именно поэтому Научное общество гастроэнтерологов России (НОГР), с учетом Генвальских и Монреальских рекомендаций, приняло национальное определение изжоги, получившее одобрение VII съезда НОГР (2007): «Изжога - чувство жжения за грудиной и/или “под ложечкой”, распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных либо неалкогольных напитков или акта табакокурения» [10]. ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем - цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта) [5]. ГЭРБ - многофакторное заболевание. Ведущим патогенетическим механизмом его возникновения является патологический гастроэзофагеальный рефлюкс [2, 6]. Кислое содержимое желудка, а также желчные кислоты и ферменты из двенадцатиперстной кишки в результате дуоденогастроэзофагеального рефлюкса достигают слизистой оболочки пищевода. Частый и длительный контакт рефлюксата со слизистой оболочкой пищевода приводит к воспалительным изменениям, развитию эрозий и язв (наиболее часто изменения касаются дистального отдела пищевода). На фоне длительно существующего дуоденогастроэзофагеального рефлюкса возможны возникновение рубцовых изменений в терминальном отделе пищевода и кровотечений, а также развитие грозного осложнения ГЭРБ - пищевода Барретта (замена плоского неороговевающего эпителия слизистой оболочки на цилиндрический). Специфических клинических признаков пищевод Барретта не имеет и проявляется обычными симптомами рефлюкс-эзофагита. На развитие ГЭРБ и ее осложнений влияют свойства рефлюксата. При кислотном рефлюксе повреждающее действие на слизистую оболочку обусловлено действием пепсина и соляной кислоты (выраженность повреждений зависит от уровня PH пищевода в течение суток), при щелочном рефлюксе - желчных кислот и ферментов поджелудочной железы. В основном пищевод Барретта ассоциирован с щелочным или смешанным (кислотно-щелочным) рефлюксом. В результате повреждения слизистой оболочки пищевода стимулируется локальная выработка факторов роста, усиливающих пролиферацию эпителия и вызывающих развитие метаплазии, что в свою очередь значительно повышает риск развития аденокарциномы пищевода. Важную роль в развитии заболевания играют недостаточность запирательного механизма кардии, снижение пищеводного клиренса, уменьшение резистентности слизистой оболочки пищевода. В основе нормального функционирования запирательного механизма кардии лежит состояние нижнего пищеводного сфинктера (НПС). У здорового человека давление в зоне НПС составляет 20,8±3 мм рт. ст., у больного ГЭРБ - 8,9±2,3 мм рт. ст. На тонус НПС воздействует множество экзогенных и эндогенных факторов. Давление НПС снижается под влиянием ряда гастроинтестинальных гормонов - глюкагона, соматостатина, холецистокинина, секретина и др. Некоторые широко применяемые лекарственные препараты оказывают негативное воздействие на запирательную функцию кардии (седативные и снотворные средства, b-блокаторы, нитраты). Тонус НПС снижают такие продукты питания, как шоколад, цитрусовые, томаты, а также вредные привычки - курение, алкоголь. Согласно мнению Р.Янга, продукты играют важную роль в развитии ГЭРБ. «Закисляющие» продукты вызывают прогрессирование заболевания, и наоборот, «защелачивающие» способствуют регрессии симптомов [16]. Негативное влияние на нормальное функционирование НПС оказывают хирургические и иные вмешательства (длительное присутствие назогастрального зонда, бужирование пищевода), а также большая физическая нагрузка, беременность и роды, избыточный вес, способные вызвать грыжу пищеводного отверстия диафрагмы. Пищеводный клиренс - это своего рода защитный механизм, который определяет скорость убывания химического раздражителя (рефлюксата) из пищевода. Он обеспечивается за счет активной перистальтики органа, а также ощелачивающего компонента слюны и слизи. При ГЭРБ происходит замедление пищеводного клиренса, связанного, прежде всего, с ослаблением перистальтики пищевода и дисфункцией антирефлюксного барьера. Резистентность слизистой оболочки пищевода обусловливается защитной системой, состоящей из трех основных частей: - преэпителиальная защита (слюнные железы, железы подслизистой оболочки пищевода, муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландины, эпидермальный фактор роста); - эпителиальная защита - связана с особенностью строения и функций клеточных структур и пролиферации клеток эпителия; - постэпителиальная защита (нормальный кровоток и нормальный тканевый кислотно-щелочной баланс) [19, 22]. Механизм преэпителиальной защиты является основным в предохранении слизистой оболочки от агрессивных факторов. Преэпителиальная защита осуществляется за счет буферного слоя слизи, покрывающего слизистую оболочку пищевода и предназначенного адсорбировать основные повреждающие вещества (кислоту, пепсин, желчь). Роль буферного слизистого слоя заключается также в частичной нейтрализации водородных ионов, диффундирующих по направлению к эзофагеальной слизистой оболочке, замедлении диффузии водородных ионов, пепсина путем его нейтрализации находящимися в слизи субстратами и ингибировании диффузии желчных кислот и других компонентов рефлюксата [27]. В последнее время активно изучается роль микрофлоры пищевода в патогенезе ГЭРБ. На сегодняшний день результаты исследований позволяют с уверенностью утверждать, что состав микрофлоры пищевода здорового человека и пищевода больного ГЭРБ существенно отличается. Микробиота нормальной слизистой оболочки пищевода (исследование биоптатов методом ПЦР 16S рибосомальной РНК) представлена 95 видами, в т. ч. 6 типами (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и TM 7). Наиболее часто встречались Streptococcus - 39%, Prevotella - 17% и Veilonella - 14%. Выявлен также ряд интересных закономерностей: появление при патологических изменениях слизистой оболочки пищевода Fusobacteria; существенное снижение Streptococcus и увеличение Veillonella при пищеводе Барретта; резкое увеличение обсеменения слизистой оболочки пищевода Campylobacter concisus при ГЭРБ и пищеводе Барретта; в образцах, колонизирумых Campylobacter concisus, наблюдалось значительное увеличение экспресии провоспалительных цитокинов IL-18 [7, 18, 23, 28]. A.H.Zaidi et al. (2016) установили, что Streptococcus pneumoniaе был обнаружен в большем количестве при ГЭРБ и пищеводе Барретта (50-70%), чем при дисплазии и аденокарциноме пищевода (20-30%). Кишечная палочка была выделена у лиц с пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода, но отсутствовала у пациентов с дисплазией эпителия пищевода и ГЭРБ. У более чем половины пациентов с аденокарциномой пищевода обнаруживались Candida albicans и Candida glabrata [34]. По результатам исследований были введены понятия: микробиом I типа - микрофлора с преобладанием грамположительных микроорганизмов (типа Firmicutes, самые частые из них - Streptococcus), характерная для нормальной гистологической картины пищевода; микробиом II типа - микрофлора с преобладанием грамотрицательных микроорганизмов (Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria и Spirochaete), ассоциированная с эзофагитом и пищеводом Барретта [28, 32]. II тип является биологически более разнообразным (62 рода микроорганизмов против 47 в I типе). Полагается, что II тип микробиома может быть первичным (унаследован от родителей, сформирован под воздействием стресса, антибиотиков, нерационального питания и других неблагоприятных факторов) и служить основным или синергическим механизмом в развитии желудочного рефлюкса, т. к. липополисахариды, продуцируемые грамотрицательными бактериями, вызывают патологическое расслабление нижнего пищеводного сфинктера с помощью активации индуцибельной синтазы окиси азота (INOS). Также II тип микробиома может быть вторичным по отношению к изменениям, вызванным желудочным рефлюксом, т. к. кислота и желчь вызывают глобальное изменение микрофлоры. Воздействие измененного микробиома пищевода на иммунную систему осуществляется через толл-подобные рецепторы (TLR3, TLR4, TLR5, TLR9), которые выделяются микроокружением слизистой оболочки пищевода и рассматриваются как медиаторы воспалительных изменений и канцерогенеза. В результате их активации запускается продукция циклооксигеназы-2, интерлейкинов (ИЛ-8, ИЛ-18), ядерного фактора кB, оксида азота и других биологических медиаторов [17, 18]. Особое значение придается регулирующему экспрессию генов - координаторов воспаления, иммунного ответа, процессов дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток ядерному фактору кB, который дополнительно может активироваться липополисахаридом грамотрицательных бактерий, пептидогликаном грамположительных бактерий и цитокинами (фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1b) [31]. Изучалась также роль Helicobacter pylori при патологических изменениях в пищеводе. Исследования свидетельствуют о неоднозначной роли инфекции Helicobacter pylori при ГЭРБ и ее осложнениях - от причинного, без взаимного влияния, до антагонистического влияния. При этом авторы V Маастрихтского консенсуса указывают, что наличие ГЭРБ не должно изменять тактику эрадикационной терапии Helicobacter pylori у пациента [20, 21, 24, 25, 30]. Важным на сегодня представляется изучение роли микрофлоры кишечника в патогенезе ГЭРБ. Микробиота реализует свои функции в составе микробно-тканевого комплекса (МТК), образованного микроколониями бактерий и продуцируемыми ими экзополисахаридами, слизью, эпителиальными клетками слизистой оболочки и их гликокаликсом, а также клетками стромы слизистой оболочки. Структурная связь бактерий пристеночных колоний и кишечного эпителия реализуется посредством специфических рецепторов на клетках слизистой оболочки, к каждому из которых адгезируются определенные виды бактерий. Последние содержат на своей поверхности лектины, ответственные за специфическую адгезию к эпителию. Своеобразие рецепторов генетически детерминировано у каждого индивидуума. В пределах МТК между микроорганизмами и эпителиальной выстилкой кишечника происходит постоянный обмен генетическим материалом, регуляторными молекулами, фрагментами структурных генов, плазмидами, что обеспечивает не только формирование индивидуального варианта нормальной кишечной микрофлоры, но и регуляторное взаимодействие организма человека с кишечным микробиоценозом в целом [3]. Большое значение уделяется исследованию эффективности средств коррекции МТК желудочно-кишечного тракта, таких как про-, пребиотики и пищевые волокна [13, 26, 29]. На данный момент известно, что выраженное изменение процессов ферментации в толстой кишке может само по себе провоцировать возникновение транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и гастроэзофагеального рефлюкса. Активно изучается роль цитокинов в развитии эзофагита и его осложнений, свидетельствующая о том, что эзофагит вызывается не прямым химическим повреждением слизистой оболочки кислотой, а цитокин-индуцированными механизмами. При этом хорошо известно, насколько сильно повышение проницаемости эпителия и бактериальная колонизация различных отделов ЖКТ стимулируют образование провоспалительных цитокинов [4]. Классификационные подходы к ГЭРБ достаточно разработаны. В МКБ-10 ГЭРБ представлена следующими рубриками. K 21. Гастроэзофагеальный рефлюкс. К 21.0. Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом (рефлюкс-эзофагит). К 21.9. Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита (что соответствует неэрозивной форме заболевания). При этом с ГЭРБ не следует смешивать воспалительные и эрозивно-язвенные поражения пищевода иной, нерефлюксной, природы. На этот счет в МКБ-10 предусмотрены другие рубрики, а именно: К 20. Эзофагит (в т. ч. химический, пептический); К 22.1. Язва пищевода (в т. ч. пептическая, вызванная химическими веществами и лекарственными средствами, грибковая). Классификация, предложенная Монреальским соглашением 2005 г., делит проявления ГЭРБ на пищеводные и внепищеводные. Среди эзофагеальных синдромов выделяют типичный рефлюксный синдром (изжога, регургитация, отрыжка, дисфагия, одинофагия и др.), синдром рефлюксной боли в грудной клетке, а также синдромы с поражением пищевода (рефлюкс-эзофагит, пептическая стриктура пищевода, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода). Внепищеводные проявления подразделяются на синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена (кашель, ларингит, бронхиальная астма, эрозии зубной эмали), и синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается (фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит) [31]. Изжога считается основным симптомом ГЭРБ. Она бывает различной степени интенсивности и продолжительности, усиливается при наклонах туловища и при горизонтальном положении тела, как правило, возникает в результате длительного контакта кислого содержимого желудка со слизистой пищевода. Наряду с изжогой при развитии дуоденогастрального рефлюкса у больных нередко появляется чувство горечи, чаще обусловленное регургитацией богатого желчью дуоденального содержимого в просвет пищевода. Боли, появляющиеся за грудиной и других отделах грудной клетки, чаще всего в ее левой половине, нередко рассматриваются как «стенокардические». Боли в грудной клетке при ГЭРБ могут локализоваться не только за грудиной или несколько левее ее, но нередко могут распространяться и на другие области груди. У ряда больных ГЭРБ возможно появление различных по интенсивности болей в грудной клетке, локализующихся лишь в ее задней части, на уровне грудины, нередко возникающих после выкуренной сигареты или в положении лежа, особенно по ночам. Прием антацидных препаратов, изменение положения тела (переход из горизонтального в вертикальное) оказывают положительное действие (больные отмечают исчезновение или уменьшение интенсивности болей); в подобных случаях прием валокордина или корвалола не дает эффекта. Боли за грудиной и/или в других отделах грудной клетки при ГЭРБ отличаются от коронарогенных болей и отсутствием связи с физическим и эмоциональным напряжением, неэффективностью применения более эффективных коронарорасширяющих средств, включая нитроглицерин, уменьшением (исчезновением) болей после прекращения физической нагрузки. Отрыжка - также один из наиболее частых симптомов ГЭРБ, как правило, меньше беспокоящий больных. Отрыжка часто усиливается после приема пищи, особенно во второй половине дня, и употребления газированных напитков. Иногда отрыжка сочетается со срыгиванием пищи, особенно при физическом напряжении, наклонах туловища, в положении лежа. Одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу) и дисфагия (нарушение движения пищевого комка по глотке и пищеводу) на ранних стадиях ГЭРБ обычно не характерны и в значительной степени связаны с нарушением моторики пищевода. Дисфагия также может сопровождаться появлением болей. Быстро прогрессирующая дисфагия в сочетании со снижением массы тела - один из признаков уже появившейся и развившейся аденокарциномы пищевода. Оценка частоты и выраженности клинических симптомов ГЭРБ, их динамика на фоне проводимого лечения позволяют изучить взаимосвязь клинических проявлений заболевания с различными патогенетическими факторами, коррелировать клиническую картину с эндоскопическими изменениями слизистой пищевода, помогает оценить эффективность тех или иных лекарственных препаратов. Установлено, например, что интенсивность клинических проявлений практически не связана с эндоскопическими изменениями: у многих больных с признаками эрозивного эзофагита, подтвержденного эндоскопически, отсутствует изжога; больные с эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ предъявляют одинаковые жалобы. Довольно часто клинические симптомы ГЭРБ сочетаются с функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника [15]. При диагностике ГЭРБ используются следующие методы: эндоскопическое исследование с биопсией участков слизистой оболочки, хромоэндоскопия, флюоресцентная эндоскопия, эндосонография, оптическая когерентная томография, конфокальная микроэндоскопия, эндоцитоскопия, эзофагеальная капсульная эндоскопия, эзофагоманометрия, суточная PH-метрия, внутрипросветный импеданс-мониторинг, комбинированный многоканальный импеданс-PH-мониторинг, сцинтиграфия, билиметрия (амбулаторная спектрофотометрия), позитронно-эмиссионная томография, тест с ингибиторами протонной помпы, альгинатный тест, тест Берштейна и Бейкера, молекулярно-генетическая диагностика [6, 11, 12]. В постановлении Правительства РФ от 25.02.2003 г. № 123 «Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе» ГЭРБ как самостоятельная нозологическая единица не была представлена, что вызвало сложности в определении категории годности к военной службе при освидетельствовании граждан с данной патологией. С 1 января 2014 г. вступило в силу постановление Правительства РФ от 4.07.2013 г. № 565 «Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе». В статье 57 расписания болезней (приложение к Положению о ВВЭ) указаны экспертные критерии, используемые при освидетельствовании граждан с ГЭРБ [14]. При освидетельствовании граждан с целью определения категории годности к военной службе оцениваются частота рецидивирования и степень тяжести рефлюкс-эзофагита, наличие осложнений. Степень тяжести рефлюкс-эзофагита определяется по классификации, приведенной в таблице. К пункту «а» статьи 57 расписания болезней относится рефлюкс-эзофагит, осложненный формированием стриктур или рубцовых сужений, требующих систематического бужирования, балонной дилятации и хирургического лечения. К пункту «б» статьи 57 расписания болезней относятся: часто рецидивирующая (2 или более раза в течение года) язва пищевода; язва пищевода, осложненная кровотечением с развитием постгеморрагической анемии, перфорацией пищевода; длительно не рубцующаяся (более 2 мес) язвенная форма рефлюкс-эзофагита; рецидив язвы пищевода, рефлюкс-эзофагита II-III степени тяжести, возникший после хирургического лечения рефлюкс-эзофагита; пищевод Барретта, стриктура пищевода при удовлетворительных результатах консервативного лечения. К пункту «в» статьи 57 расписания болезней относится часто рецидивирующий (2 и более раза в год) рефлюкс-эзофагит II-III степени тяжести. К пункту «г» статьи 57 расписания болезней относятся: рефлюкс-эзофагит II-III степени тяжести с редкими рецидивами, рефлюкс-эзофагит I степени тяжести. Пищевод Барретта характеризуется изменением эпителия дистальной части пищевода любой длины, видимым эндоскопически и представляющим собой метаплазию, подтвержденную результатами биопсии [1, 9]. Метаплазия эпителия дистальной части пищевода может быть представлена эпителием переходного типа, желудочным эпителием фундального отдела, кишечным эпителием со специализированными бокаловидными клетками. Кишечная метаплазия подразделяется на полную (тонкокишечную - 1-й тип), представленную эритроцитами с хорошо выраженной щеточной каймой, бокаловидными клетками и клетками Панета, и неполную (толстокишечную) метаплазию, состоящую из цилиндрических промежуточных и бокаловидных клеток, секретирующих сиаломуцин (2-й тип) или сульфомуцин (3-й тип). Основанием для установления диагноза «Пищевод Барретта» и применения пункта «б» статьи 57 при освидетельствовании является обязательное выявление кишечной метаплазии, которая обладает злокачественным потенциалом. При освидетельствовании граждан с неэрозивной формой ГЭРБ статья 57 расписания болезней не применяется. Заключение В настоящее время ГЭРБ характеризуется высокой распространенностью в популяции. Активно исследуются патогенетическое значение микробиоты желудочно-кишечного тракта, ее влияние на клиническую симптоматику, риск развития осложнений и прогноз заболевания. Рациональное применение существующих диагностических подходов и грамотная интерпретация клинических данных обеспечивают совершенствование организационно-методологических подходов в интересах проведения военно-врачебной экспертизы.

Об авторах

В. Б Гриневич

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

Email: grinevich_vb@mail.ru
заслуженный врач РФ, профессор, полковник медицинской службы запаса Санкт-Петербург

А. Л Чаплюк

Главный центр военно-врачебной экспертизы МО РФ

Email: esculap1@rambler.ru
заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук, полковник медицинской службы Москва

О. Н Петрова

Главный центр военно-врачебной экспертизы МО РФ

Email: olga.petrova@mail.ru
подполковник медицинской службы Москва

И. А Бакушкин

Главный центр военно-врачебной экспертизы МО РФ

Email: ig.bakushkin@yandex.ru
кандидат медицинских наук, подполковник медицинской службы Москва

Ю. А Кравчук

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

Email: kravchuk2003@mail.ru
кандидат медицинских наук, полковник медицинской службы запаса Санкт-Петербург

Л. А Бритвина

Лечебно-диагностический центр «Оника»

Email: bla1974@yandex.ru
Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы