Possibilities of a modern antiviral therapy for lymphoproliferative diseases associated with a chronic HCV infection

Full Text

В течение многих лет внимание ис- следователей и клиницистов было направлено на проблему «печеночных» проявлений HCV-инфекции, а именно хронического гепатита С и его грозных осложнений - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Однако после открытия вируса гепатита С (1989) были описаны случаи смешанной криоглобулинемии (СКГ) у инфицированных больных [6], а в дальнейшем была продемонстрирована не только гепато-, но и лимфотропность этого вируса [4, 13]. Помимо «печеночных» манифестаций, существует значительная группа так называемых «внепеченочных» проявлений, развитие которых связано с инфицированием HCV. К ним относится СКГ, клиническим проявлением которой являются криоглобулинемический васкулит (КГВ) и В-клеточная не-Ходжкинская лимфома (ВКНХЛ), а также HCV-ассоциированные заболевания почек (мембранопролиферативный гломерулонефрит), щитовидной железы (тиреоидит и папиллярный рак), инсулинорезистентность (сахарный диабет II типа), сердечно-сосудистая патология и некоторые другие [1, 2, 5, 14, 16-18]. СКГ, в особенности II типа, является наиболее ранним и частым проявлением процессов лимфопролиферации и в 80-90% случаев связана с хронической HCV-инфекцией [11]. Этот тип СКГ рассматривается как относительно благоприятная форма лимфопролиферативного заболевания, обусловленного клональной В-клеточной экспансией в условиях длительной стимуляции В-лимфоцитов белками HСV. Существующие в этих условиях риски возникновения генетических аберраций и активации протоонкогенов могут реализоваться развитием более злокачественного варианта лимфопролиферативного процесса - ВКНХЛ [12, 22]. Противовирусная терапия (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия (ППД) направлена на эрадикацию вируса для предотвращения развития осложнений хронической HCV-инфекции. Критерием эффективности лечения является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), а именно отсутствие вируса в крови через 12 нед (УВО 12) после окончания терапии при условии применения высокочувствительных методов детекции. Как известно, в геноме HCV идентифицировано несколько структурных и неструктурных генов на единственной рамке считывания (core, E1, E2, NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В). Кодируемые неструктурными генами белки, к числу которых относятся фермент протеаза (NS3/NS4А), белки NS5А и NS5В (РНК-зависимая РНК-полимераза), играют решающую роль в процессе вирусной репликации. В частности, белок NS3 представляет собой сериновую протеазу, которая образует комплекс с белком NS4A (ко-фактор) и осуществляет т. н. полипротеиновый процессинг, расщепляя посттрансляционный HCV-полипротеин на отдельные структурные и неструктурные белки. NS5A являтся основой репликативного комплекса NS5А-NS5B, в котором NS5B - РНК-полимераза - отвечает за копирование новых нитей вирусной мРНК [20, 21]. Действие современных препаратов ППД направлено на подавление важных этапов жизненного цикла HCV и препятствие образованию новых вирусных частиц. В зависимости от характера мишеней выделяют несколько групп этих лекарственных средств (см. таблицу). Важной особенностью лечения хронической HCV-инфекции препаратами ППД является необходимость их комбинации с учетом воздействия на различные точки приложения. В некоторых клинических ситуациях их действие может быть усилено добавлением рибавирина. В Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты: симепревир (Совриад®), асунапревир (Сунвепра ®), нарлапревир (Арланса®), даклатасвир (Даклинза®) и софосбувир (Совальди®), а также комбинация препаратов паритапревир, усиленный ритонавиром, + омбитасвир + дасабувир (Викейра-Пак®). В США и в Европейском союзе также зарегистрированы комбинации препаратов ледипасвир + софосбувир (Harvony®); велпатасвир + софосбувир (Epclusa®), гразопревир + элбасвир (Zepatier®). Асунапревир в сочетании с даклатасвиром применяется только у пациентов с 1b генотипом HCV. Викейра-Пак (в сочетании с рибавирином или без него), симепревир в сочетании с софосбувиром, ледипасвир+софосбувир (Harvony®) и гразопревир + элбасвир (Zepatier®) назначаются как при 1a так и при 1b генотипах вируса. Софосбувир с даклатасвиром, а также велпатасвир+софосбувир (Epclusa®) представляют собой универсальную (пангенотипичную) комбинацию, которая может применяться при всех генотипах HCV. В стадии регистрации находятся препараты глекапревир и пибрентасвир, также обладающие пангенотипичностью, которые в отличие от софосбувир-содержащих схем могут без ограничений назначаться пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Внедрение препаратов ППД в клиническую практику позволило добиться УВО у 95-100% больных ХГС без цирроза печени. В настоящее время в мире уже имеется достаточно большое число наблюдений за пациентами с «печеночными» манифестациями хронической HCV-инфекции, получавшими лечение препаратами ППД. Одновременно происходит накопление опыта по применению этих средств у пациентов с «внепеченочными» проявлениями, однако исследуемые группы пока еще малочисленны. Наиболее заметным оказалось исследование, в котором были проанализированы результаты противовирусной терапии софосбувир-содержащими схемами 44 больных с КГВ, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией [15]. У 29 больных был II, у 15 - III тип СКГ. Клиническими проявлениями васкулита были слабость (77%), пурпура (73%), артралгии (59%), периферическая нейропатия (63%), феномен Рейно (в 32% случаев), сухой синдром (41%), кожные язвы (14%) и поражение почек (9%). У 23 пациентов определялся 1-й (в подавляющем большинстве случаев 1b) генотип HCV, у 18 пациентов - 2-й и 3-й генотипы. Софосбувир с рибавирином получали 18 больных, софосбувир+симепревир - 12 больных (в половине случаев с рибавирином), софосбувир+даклатасвир - 4 (1 с рибавирином), софосбувир+ледипасвир - 10 больных (3 с рибавирином). У всех пациентов была достигнута авиремия, сохранявшаяся через 12 и 24 нед после окончания ПВТ (УВО 12 и УВО 24). При этом у 34% больных произошло полное обратное развитие клинических признаков васкулита, у 32% - уменьшение выраженности всех клинических симптомов заболевания, у 27% пациентов наблюдалось исчезновение или уменьшение проявлений по крайней мере половины симптомов. Наконец, 7% больных были отнесены к группе так называемых клинических «неответчиков», у которых уменьшилась выраженность менее половины симптомов. Авторы констатировали статистически достоверное снижение активности васкулита: показатели Бермингемской шкалы уменьшились с уровня 5,41 на момент начала лечения до 1,39 и 1,27 через 12 и 24 нед после его окончания. Также значимо снизилась величина криокрита - с уровня 7,2 до величины 2,5 и 1,8% соответственно. Тем не менее исчезновение криоглобулинов к 12-й неделе после окончания ПВТ наблюдалось только у 32% больных, частичное уменьшение их уровня - у 39, а отсутствие положительной динамики - у 29% пациентов. Более того, среди больных с полной клинической ремиссией васкулита у половины продолжали определяться криоглобулины. Авторы отмечают отсутствие связи выраженности криоглобулинемии на момент начала лечения с регрессией клинической симптоматики. Сывороточный уровень С4 компонента комплемента через 12 нед после окончания лечения восстановился лишь у 45% больных. Показатели ревматоидного фактора статистически достоверно снизились через 12 и 24 нед после окончания терапии по сравнению с их уровнем на момент ее начала - 131,2, 66,2 и 39,0 МЕ/мл соответственно. Авторы не обнаружили связи между клинической активностью васкулита и характером ответа на терапию с типом криоглобулинемии (II или III). Имеющаяся тенденция к дальнейшему уменьшению выраженности клинической симптоматики в интервале от 12 до 24 нед после окончания ПВТ, по их мнению, свидетельствует о медленном нарастании клинического и иммунологического ответов после эрадикации вируса. Еще в одном исследовании [8] наблюдались 64 больных с СКГ, из которых у 35 был диагностирован КГВ, а у 29 - асимптоматическая смешанная криоглобулинемия. У подавляющего большинства (60 пациентов) определялся 1-й генотип HCV, из них 1b генотип - в 83% случаев. Более чем у половины больных, включенных в исследование (59%), были выявлены признаки цирроза печени. Авторы применили следующие схемы ПВТ: Викейра-Пак получали 20 больных, комбинации софосбувира с ледипасвиром, симепревиром и даклатасвиром - 25, симепревир с даклатасвиром - 4, гразопревир с элбасвиром - 3, сочетанные схемы препаратов ППД с пег-интерфероном - 10, редкие варианты препаратов ППД - 2 пациента. Частота УВО 12 не различалась между больными с КГВ и асимптоматической СКГ, составив 93 и 94% соответственно. По результатам терапии отмечалось статистически достоверное снижение показателей Бермингемской шкалы активности васкулита в среднем с уровня 9 в начале ПВТ до уровня 3 на момент ее окончания. У 71% больных был достигнут полный клинический ответ, а у 48% - полный иммунологический ответ. Важно, что наличие цирроза печени не влияло на частоту развития клинической ремиссии КГВ. Улучшение всех иммунологических показателей отмечалось как у больных васкулитом, так и при асимптоматической СКГ, однако циркулирующие криоглобулины стали неопределяемыми лишь у 45% пациентов КГВ и у 62% пациентов с бессимптомной криоглобулинемией. Нормализация показателей С4 компонента комплемента и ревматоидного фактора была достигнута соответственно у 42 и 29% больных васкулитом. Каждый из этих параметров стал нормальным у 33% пациентов с асимптоматической СКГ. Обращает на себя внимание, что иммунологический ответ в 73% случаев сопровождался клинической ремиссией, тогда как иммунологические показатели нормализовались лишь у 37% больных с клиническим ответом. Как и в предыдущем исследовании, переносимость противовирусной терапии была хорошей. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Персистирование криоглобулинемии у значительного числа пациентов после успешного курса лечения препаратами ППД свидетельствует о сохраняющейся продукции антител с активностью ревматоидного фактора, образующих криоглобулинемический комплекс даже в условиях прекращения стимуляции В-лимфоцитов вирусными частицами или вирусными белками, т. е. о прохождении некой «точки невозврата» в процессе лимфопролиферации. По мнению ряда авторов [9, 19], теряется антигензависимость лимфопролиферации и она становится антигеннезависимой. Это определяет необходимость накопления опыта применения ПВТ для оптимизации лечения КГВ. Уточнение частоты активации васкулита в случаях персистирования криоглобулинемии может потребовать изменения лечебной тактики, в частности дополнительного назначения препаратов (таких, как ритуксимаб), тормозящих пролиферацию В-лимфоцитов. Опубликованы первые результаты применения препаратов ППД у больных с HCV-ассоциированными ВКНХЛ. В первом серийном, хотя и весьма малочисленном исследовании [10], софосбувирсодержащие схемы лечения HCV-инфекции в качестве терапии первой линии (без последующего использования иммунохимиопрепаратов) были назначены 2 пациентам с лимфомой маргинальной зоны. Еще трое больных - один с лимфомой маргинальной зоны после лечения ритуксимабом и двое с диффузной В-крупноклеточной лимфомой после курса химиотерапии получали софосбувир в комбинации с симепревиром или с даклатасвиром. У всех пациентов были достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия ВКНХЛ. В публикации французских авторов [3] терапию современными противовирусными препаратами получали 10 больных с ВКНХЛ, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией. Среди них было 7 пациентов с лимфомой маргинальной зоны и 3 - с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Назначение софосбувир-содержащих схем (комбинации с ледипасвиром, симепревиром, даклатасвиром и рибавирином) позволило достичь УВО 24 в 90% случаев. У 9 больных была достигнута полная, а у 1 - частичная ремиссия лимфопролиферативного заболевания. Серьезных нежелательных явлений не было. Однако следует подчеркнуть, что противовирусные препараты в качестве терапии первой линии были назначены лишь у одного больного, тогда как у 3 пациентов такому лечению предшествовало назначение ритуксимаба, а у остальных - комбинированная иммунохимиотерапия. Наиболее значимое исследование, посвященное роли и месту противовирусной терапии в лечении HCV-ассоциированных ВКНХЛ, было представлено большой интернациональной группой авторов [7]. Под их наблюдением находились 46 пациентов с индолентными В-клеточными лимфомами или хронической лимфоцитарной лейкемией. Распределение по гистотипам оказалось следующим: 37 больных с лимфомой маргинальной зоны, 2 - с лимфоплазмоцитарной лимфомой, 2 - с фолликулярной лимфомой, 4 - с хронической лимфоцитарной лейкемией/мелколимфоцитарной лимфомой и еще 1 - с низкоградуированной не-Ходжкинской лимфомой с неопределяемым типом. Лимфома маргинальной зоны селезенки встречалась у 17 больных, нодальная лимфома маргинальной зоны - у 1, экстранодальная - у 15 и лейкемическая форма лимфомы маргинальной зоны - у 4 пациентов. Почти 2/3 больных (63%) имели 1-й генотип HCV, у 23% был 2-й генотип, а у остальных определялись 3-й и 4-й генотипы вируса. 39 пациентов получали софосбувирсодержащие режимы ПВТ (13 в комбинации с симепревиром, 15 - с рибавирином, 8 - с даклатасвиром и 3 - с ледипасвиром). 6 больных лечились препаратом Викейра-Пак и еще 1 - редким сочетанием противовирусных средств. В качестве терапии первой линии препараты ППД были использованы у 36 больных, 10 получали предшествующую химиотерапию. УВО 12 был достигнут у 45 пациентов (98%). Полная гематологическая ремиссия наблюдалась у 12 (26%), а частичная - у 19 (41%) больных. Течение болезни оставалось стабильным у 11 (24%) пациентов и прогрессировало у 4 больных. У всех пациентов (за исключением одного) клиническое улучшение совпало с элиминацией вируса. Позитивный клинический ответ был связан с гистотипом лимфомы: он наблюдался у 73% больных с лимфомой маргинальной зоны и только у 44% - с иными субтипами лимфопролиферативного заболевания. Показатель отсутствия прогрессирования в течение одного года после окончания лечения в исследуемой группе составил 75%, а общая выживаемость за этот период - 98%. На основании полученных результатов авторы делают вывод об эффективности современной противовирусной терапии у больных с HCV-ассоциированными ВКНХЛ и особенно лимфомами маргинальной зоны, в т. ч. при ее применении в качестве терапии первой линии. Таким образом, препараты прямого противовирусного действия демонстрируют широкие возможности лечения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией. В то же время необходимо дальнейшее накопление опыта для определения схем и места их применения в алгоритме лечебной тактики криоглобулинемического васкулита и ВКНХЛ, в частности в аспекте возможной комбинации с иммунохимиопрепаратами.

About the authors

V. I Chervinko

Yu. V Ovchinnikov

E. V Kryukov

E. P Selkova

T. A Semenenko

M. L Zubkin

Email: m-zubkin@yandex.ru

References

Supplementary files