Possibilities of a modern antiviral therapy for lymphoproliferative diseases associated with a chronic HCV infection

Abstract

The authors present the characteristics of modern antiviral drugs and the assessment of their use in patients with lymphoproliferative disorders associated with chronic HCV infection. The appearance of direct antiviral agents significantly increased the efficacy and safety of treatment of chronic HCV infection. An important advantage of new drugs was the possibility of their use in far-advanced stages of liver and kidney disease, as well as the absence of a risk of exacerbation of autoimmune processes and the activation of the rejection reaction of solid organ transplants. The effect of these drugs is aimed at suppressing important stages of the life cycle of HCV, preventing the formation of new viral particles. Depending on the nature of the targets, several groups of these drugs are isolated. An important feature of the treatment of chronic HCV infection with PPD drugs is the need for their combination, taking into account the impact on different points of the application. In some clinical situations, their effect can be enhanced by the addition of ribavirin.

Full Text

В течение многих лет внимание ис- следователей и клиницистов было направлено на проблему «печеночных» проявлений HCV-инфекции, а именно хронического гепатита С и его грозных осложнений - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Однако после открытия вируса гепатита С (1989) были описаны случаи смешанной криоглобулинемии (СКГ) у инфицированных больных [6], а в дальнейшем была продемонстрирована не только гепато-, но и лимфотропность этого вируса [4, 13]. Помимо «печеночных» манифестаций, существует значительная группа так называемых «внепеченочных» проявлений, развитие которых связано с инфицированием HCV. К ним относится СКГ, клиническим проявлением которой являются криоглобулинемический васкулит (КГВ) и В-клеточная не-Ходжкинская лимфома (ВКНХЛ), а также HCV-ассоциированные заболевания почек (мембранопролиферативный гломерулонефрит), щитовидной железы (тиреоидит и папиллярный рак), инсулинорезистентность (сахарный диабет II типа), сердечно-сосудистая патология и некоторые другие [1, 2, 5, 14, 16-18]. СКГ, в особенности II типа, является наиболее ранним и частым проявлением процессов лимфопролиферации и в 80-90% случаев связана с хронической HCV-инфекцией [11]. Этот тип СКГ рассматривается как относительно благоприятная форма лимфопролиферативного заболевания, обусловленного клональной В-клеточной экспансией в условиях длительной стимуляции В-лимфоцитов белками HСV. Существующие в этих условиях риски возникновения генетических аберраций и активации протоонкогенов могут реализоваться развитием более злокачественного варианта лимфопролиферативного процесса - ВКНХЛ [12, 22]. Противовирусная терапия (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия (ППД) направлена на эрадикацию вируса для предотвращения развития осложнений хронической HCV-инфекции. Критерием эффективности лечения является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), а именно отсутствие вируса в крови через 12 нед (УВО 12) после окончания терапии при условии применения высокочувствительных методов детекции. Как известно, в геноме HCV идентифицировано несколько структурных и неструктурных генов на единственной рамке считывания (core, E1, E2, NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В). Кодируемые неструктурными генами белки, к числу которых относятся фермент протеаза (NS3/NS4А), белки NS5А и NS5В (РНК-зависимая РНК-полимераза), играют решающую роль в процессе вирусной репликации. В частности, белок NS3 представляет собой сериновую протеазу, которая образует комплекс с белком NS4A (ко-фактор) и осуществляет т. н. полипротеиновый процессинг, расщепляя посттрансляционный HCV-полипротеин на отдельные структурные и неструктурные белки. NS5A являтся основой репликативного комплекса NS5А-NS5B, в котором NS5B - РНК-полимераза - отвечает за копирование новых нитей вирусной мРНК [20, 21]. Действие современных препаратов ППД направлено на подавление важных этапов жизненного цикла HCV и препятствие образованию новых вирусных частиц. В зависимости от характера мишеней выделяют несколько групп этих лекарственных средств (см. таблицу). Важной особенностью лечения хронической HCV-инфекции препаратами ППД является необходимость их комбинации с учетом воздействия на различные точки приложения. В некоторых клинических ситуациях их действие может быть усилено добавлением рибавирина. В Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты: симепревир (Совриад®), асунапревир (Сунвепра ®), нарлапревир (Арланса®), даклатасвир (Даклинза®) и софосбувир (Совальди®), а также комбинация препаратов паритапревир, усиленный ритонавиром, + омбитасвир + дасабувир (Викейра-Пак®). В США и в Европейском союзе также зарегистрированы комбинации препаратов ледипасвир + софосбувир (Harvony®); велпатасвир + софосбувир (Epclusa®), гразопревир + элбасвир (Zepatier®). Асунапревир в сочетании с даклатасвиром применяется только у пациентов с 1b генотипом HCV. Викейра-Пак (в сочетании с рибавирином или без него), симепревир в сочетании с софосбувиром, ледипасвир+софосбувир (Harvony®) и гразопревир + элбасвир (Zepatier®) назначаются как при 1a так и при 1b генотипах вируса. Софосбувир с даклатасвиром, а также велпатасвир+софосбувир (Epclusa®) представляют собой универсальную (пангенотипичную) комбинацию, которая может применяться при всех генотипах HCV. В стадии регистрации находятся препараты глекапревир и пибрентасвир, также обладающие пангенотипичностью, которые в отличие от софосбувир-содержащих схем могут без ограничений назначаться пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Внедрение препаратов ППД в клиническую практику позволило добиться УВО у 95-100% больных ХГС без цирроза печени. В настоящее время в мире уже имеется достаточно большое число наблюдений за пациентами с «печеночными» манифестациями хронической HCV-инфекции, получавшими лечение препаратами ППД. Одновременно происходит накопление опыта по применению этих средств у пациентов с «внепеченочными» проявлениями, однако исследуемые группы пока еще малочисленны. Наиболее заметным оказалось исследование, в котором были проанализированы результаты противовирусной терапии софосбувир-содержащими схемами 44 больных с КГВ, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией [15]. У 29 больных был II, у 15 - III тип СКГ. Клиническими проявлениями васкулита были слабость (77%), пурпура (73%), артралгии (59%), периферическая нейропатия (63%), феномен Рейно (в 32% случаев), сухой синдром (41%), кожные язвы (14%) и поражение почек (9%). У 23 пациентов определялся 1-й (в подавляющем большинстве случаев 1b) генотип HCV, у 18 пациентов - 2-й и 3-й генотипы. Софосбувир с рибавирином получали 18 больных, софосбувир+симепревир - 12 больных (в половине случаев с рибавирином), софосбувир+даклатасвир - 4 (1 с рибавирином), софосбувир+ледипасвир - 10 больных (3 с рибавирином). У всех пациентов была достигнута авиремия, сохранявшаяся через 12 и 24 нед после окончания ПВТ (УВО 12 и УВО 24). При этом у 34% больных произошло полное обратное развитие клинических признаков васкулита, у 32% - уменьшение выраженности всех клинических симптомов заболевания, у 27% пациентов наблюдалось исчезновение или уменьшение проявлений по крайней мере половины симптомов. Наконец, 7% больных были отнесены к группе так называемых клинических «неответчиков», у которых уменьшилась выраженность менее половины симптомов. Авторы констатировали статистически достоверное снижение активности васкулита: показатели Бермингемской шкалы уменьшились с уровня 5,41 на момент начала лечения до 1,39 и 1,27 через 12 и 24 нед после его окончания. Также значимо снизилась величина криокрита - с уровня 7,2 до величины 2,5 и 1,8% соответственно. Тем не менее исчезновение криоглобулинов к 12-й неделе после окончания ПВТ наблюдалось только у 32% больных, частичное уменьшение их уровня - у 39, а отсутствие положительной динамики - у 29% пациентов. Более того, среди больных с полной клинической ремиссией васкулита у половины продолжали определяться криоглобулины. Авторы отмечают отсутствие связи выраженности криоглобулинемии на момент начала лечения с регрессией клинической симптоматики. Сывороточный уровень С4 компонента комплемента через 12 нед после окончания лечения восстановился лишь у 45% больных. Показатели ревматоидного фактора статистически достоверно снизились через 12 и 24 нед после окончания терапии по сравнению с их уровнем на момент ее начала - 131,2, 66,2 и 39,0 МЕ/мл соответственно. Авторы не обнаружили связи между клинической активностью васкулита и характером ответа на терапию с типом криоглобулинемии (II или III). Имеющаяся тенденция к дальнейшему уменьшению выраженности клинической симптоматики в интервале от 12 до 24 нед после окончания ПВТ, по их мнению, свидетельствует о медленном нарастании клинического и иммунологического ответов после эрадикации вируса. Еще в одном исследовании [8] наблюдались 64 больных с СКГ, из которых у 35 был диагностирован КГВ, а у 29 - асимптоматическая смешанная криоглобулинемия. У подавляющего большинства (60 пациентов) определялся 1-й генотип HCV, из них 1b генотип - в 83% случаев. Более чем у половины больных, включенных в исследование (59%), были выявлены признаки цирроза печени. Авторы применили следующие схемы ПВТ: Викейра-Пак получали 20 больных, комбинации софосбувира с ледипасвиром, симепревиром и даклатасвиром - 25, симепревир с даклатасвиром - 4, гразопревир с элбасвиром - 3, сочетанные схемы препаратов ППД с пег-интерфероном - 10, редкие варианты препаратов ППД - 2 пациента. Частота УВО 12 не различалась между больными с КГВ и асимптоматической СКГ, составив 93 и 94% соответственно. По результатам терапии отмечалось статистически достоверное снижение показателей Бермингемской шкалы активности васкулита в среднем с уровня 9 в начале ПВТ до уровня 3 на момент ее окончания. У 71% больных был достигнут полный клинический ответ, а у 48% - полный иммунологический ответ. Важно, что наличие цирроза печени не влияло на частоту развития клинической ремиссии КГВ. Улучшение всех иммунологических показателей отмечалось как у больных васкулитом, так и при асимптоматической СКГ, однако циркулирующие криоглобулины стали неопределяемыми лишь у 45% пациентов КГВ и у 62% пациентов с бессимптомной криоглобулинемией. Нормализация показателей С4 компонента комплемента и ревматоидного фактора была достигнута соответственно у 42 и 29% больных васкулитом. Каждый из этих параметров стал нормальным у 33% пациентов с асимптоматической СКГ. Обращает на себя внимание, что иммунологический ответ в 73% случаев сопровождался клинической ремиссией, тогда как иммунологические показатели нормализовались лишь у 37% больных с клиническим ответом. Как и в предыдущем исследовании, переносимость противовирусной терапии была хорошей. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Персистирование криоглобулинемии у значительного числа пациентов после успешного курса лечения препаратами ППД свидетельствует о сохраняющейся продукции антител с активностью ревматоидного фактора, образующих криоглобулинемический комплекс даже в условиях прекращения стимуляции В-лимфоцитов вирусными частицами или вирусными белками, т. е. о прохождении некой «точки невозврата» в процессе лимфопролиферации. По мнению ряда авторов [9, 19], теряется антигензависимость лимфопролиферации и она становится антигеннезависимой. Это определяет необходимость накопления опыта применения ПВТ для оптимизации лечения КГВ. Уточнение частоты активации васкулита в случаях персистирования криоглобулинемии может потребовать изменения лечебной тактики, в частности дополнительного назначения препаратов (таких, как ритуксимаб), тормозящих пролиферацию В-лимфоцитов. Опубликованы первые результаты применения препаратов ППД у больных с HCV-ассоциированными ВКНХЛ. В первом серийном, хотя и весьма малочисленном исследовании [10], софосбувирсодержащие схемы лечения HCV-инфекции в качестве терапии первой линии (без последующего использования иммунохимиопрепаратов) были назначены 2 пациентам с лимфомой маргинальной зоны. Еще трое больных - один с лимфомой маргинальной зоны после лечения ритуксимабом и двое с диффузной В-крупноклеточной лимфомой после курса химиотерапии получали софосбувир в комбинации с симепревиром или с даклатасвиром. У всех пациентов были достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия ВКНХЛ. В публикации французских авторов [3] терапию современными противовирусными препаратами получали 10 больных с ВКНХЛ, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией. Среди них было 7 пациентов с лимфомой маргинальной зоны и 3 - с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Назначение софосбувир-содержащих схем (комбинации с ледипасвиром, симепревиром, даклатасвиром и рибавирином) позволило достичь УВО 24 в 90% случаев. У 9 больных была достигнута полная, а у 1 - частичная ремиссия лимфопролиферативного заболевания. Серьезных нежелательных явлений не было. Однако следует подчеркнуть, что противовирусные препараты в качестве терапии первой линии были назначены лишь у одного больного, тогда как у 3 пациентов такому лечению предшествовало назначение ритуксимаба, а у остальных - комбинированная иммунохимиотерапия. Наиболее значимое исследование, посвященное роли и месту противовирусной терапии в лечении HCV-ассоциированных ВКНХЛ, было представлено большой интернациональной группой авторов [7]. Под их наблюдением находились 46 пациентов с индолентными В-клеточными лимфомами или хронической лимфоцитарной лейкемией. Распределение по гистотипам оказалось следующим: 37 больных с лимфомой маргинальной зоны, 2 - с лимфоплазмоцитарной лимфомой, 2 - с фолликулярной лимфомой, 4 - с хронической лимфоцитарной лейкемией/мелколимфоцитарной лимфомой и еще 1 - с низкоградуированной не-Ходжкинской лимфомой с неопределяемым типом. Лимфома маргинальной зоны селезенки встречалась у 17 больных, нодальная лимфома маргинальной зоны - у 1, экстранодальная - у 15 и лейкемическая форма лимфомы маргинальной зоны - у 4 пациентов. Почти 2/3 больных (63%) имели 1-й генотип HCV, у 23% был 2-й генотип, а у остальных определялись 3-й и 4-й генотипы вируса. 39 пациентов получали софосбувирсодержащие режимы ПВТ (13 в комбинации с симепревиром, 15 - с рибавирином, 8 - с даклатасвиром и 3 - с ледипасвиром). 6 больных лечились препаратом Викейра-Пак и еще 1 - редким сочетанием противовирусных средств. В качестве терапии первой линии препараты ППД были использованы у 36 больных, 10 получали предшествующую химиотерапию. УВО 12 был достигнут у 45 пациентов (98%). Полная гематологическая ремиссия наблюдалась у 12 (26%), а частичная - у 19 (41%) больных. Течение болезни оставалось стабильным у 11 (24%) пациентов и прогрессировало у 4 больных. У всех пациентов (за исключением одного) клиническое улучшение совпало с элиминацией вируса. Позитивный клинический ответ был связан с гистотипом лимфомы: он наблюдался у 73% больных с лимфомой маргинальной зоны и только у 44% - с иными субтипами лимфопролиферативного заболевания. Показатель отсутствия прогрессирования в течение одного года после окончания лечения в исследуемой группе составил 75%, а общая выживаемость за этот период - 98%. На основании полученных результатов авторы делают вывод об эффективности современной противовирусной терапии у больных с HCV-ассоциированными ВКНХЛ и особенно лимфомами маргинальной зоны, в т. ч. при ее применении в качестве терапии первой линии. Таким образом, препараты прямого противовирусного действия демонстрируют широкие возможности лечения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией. В то же время необходимо дальнейшее накопление опыта для определения схем и места их применения в алгоритме лечебной тактики криоглобулинемического васкулита и ВКНХЛ, в частности в аспекте возможной комбинации с иммунохимиопрепаратами.
×

References

  1. Adinolfi L.E., Restivo L., Guerrera B. et al. Chronic HCV infection is a risk factor of ischemic stroke // Atherosclerosis. - 2013. - V. 231, N 1. - P. 22-26.
  2. Adinolfi L.E., Zampino R., Restivo L. et al. Chronic hepatitis C virus infection and atherosclerosis: clinical impact and mechanisms // World Journ Gastroenterol. - 2014. - N 20. - P. 3410-3417.
  3. Alric L., Besson C., Lapidus N. et al. Antiviral Treatment of HCV-Infected Patients with B-Cell non-Hodgkin Lymphoma: ANRS HC-13 Lympho-C Study // PLoS One. - 2016. - V. 11, N 10. - e0162965. doi: 10.1371/journal.pone. 0162965.
  4. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P. et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C virus infection // Thyroid. - 2006. - V. 16, N 6. - P. 563-572.
  5. Antonelli A., Ferri C., Ferrari S.M. et al. Endocrine manifestations of hepatitis C virus infection // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. - 2009. - V. 5, N 1. - P. 26-34.
  6. Antonelli A., Ferri C., Pampana A. et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C // The American Journal of Medicine. - 2004. - V. 117, N 1. - P. 1-13.
  7. Arcaini L., Besson C., Frigeni M. et al. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection // Blood. - 2016. - V. 128, N 21. - P. 2527-2532.
  8. Bonacci M., Lens S., Londono M.C. et al. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients With Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2017. - N 4. - P. 575-583.
  9. Cacoub P., Comarmond C., Domont F. et al. Cryoglobulinemia Vasculitis // The American Journal of Medicine. - 2015. - V. 128, N 9. - P. 950-955.
  10. Carrier P., Jaccard A., Jacques J. et al. HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas and new direct antiviral agents // Liver International. - 2015. - V. 35, N 10. - P. 2222-2227.
  11. Dammacco F., Racanelli V., Russi S., Sansonno D. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review // Clinical and Experimental Medicine. - 2016. - V. 16, N 3. - P. 233-242.
  12. de Sanjose S., Benavente Y., Vajdic C.M. et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the international lymphoma epidemiology consortium // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - V. 6, N 4. - P. 451-458.
  13. Ferri C., Antonelli A., Mascia M.T. et al. B-cells and mixed cryoglobulinemia // Autoimmunity Reviews. - 2007. - V. 7, N 2. - P. 114-120.
  14. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Hepatitis C virus syndrome: A constellation of organ- and non-organ specific autoimmune disorders, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, and cancer // World Journal of Hepatology. - 2015. - V. 7, N 3. - P. 327-343.
  15. Gragnani L., Visentini М., Fognani Е. еt al. Prospective Study of Guideline-Tailored Therapy With Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C Virus-Associated Mixed Cryoglobulinemia // Hepatology. - 2016. - N 64. - P. 1473-1482.
  16. Hsu Y-C., Ho H.J., Huang Y.T. et al. Association between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients with hepatitis C virus infection // Gut. - 2015. - V. 64, N 3. - P. 495-503.
  17. Mao X.R., Zhang L.T., Chen H. et al. Possible factors affecting thyroid dysfunction in hepatitis C virus-infected untreated patients // Experimental and therapeutic medicine. - 2014. - V. 8, N 1. - P. 133-140.
  18. Maruyama S., Koda M., Oyake N. et al. Myocardial injury in patients with chronic hepatitis C infection // Journal of Hepatology. - 2013. - V. 58, N 1. - P. 11-15.
  19. Negro F., Forton D., Craxм A. Reviews in basic and clinical gastroenterology and hepatology // Gastroenterology. - 2015. - V. 49, N 6. - P. 1345-1360.
  20. Pawlotsky J.M., Chevaliez S., McHutchison J.G. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies // Gastroenterology. - 2007. - V. 132, N 5. - P. 1979-1998.
  21. Shah N., Pierce T., Kowdley K.V. Review of direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2013. - V. 22, N 9. - P. 1107-1121.
  22. Zignego A.L., Gragnani L., Piluso А. еt al. Virus-driven autoimmunity and lymphoproliferation: the example of HCV infection // Expert Review of Clinical Immunology. - 2015. - V. 11, N 1. - P. 15-31.

Copyright (c) 2017 Eco-Vector

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 01975 от 30.12.1992.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies