Скорость Na⁺/LI⁺- противотранспорта у больных с хронической сердечной недостаточностью и цереброваскулярной болезнью

Полный текст

Хроническая сердечная недостаточность (XCH) является одной из главных проблем современной кардиологии. В настоящее время количество госпитализаций, обусловленных ХСН, превышает число госпитализаций, связанных с инфарктом миокарда и стенокардией вместе взятых, и только в США составляет около 5% всех стационарных случаев среди взрослого населения. В целом по стране ХСН страдают не менее 1,5% взрослых американцев [4]. В странах Европейского сообщества оценка заболеваемости ХСН более разнородна и составляет от 0,4 до 2% во взрослой популяции [3].

Помимо широкого распространения ХСН характеризует высокий уровень инвалидизации и смертности: 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 5 лет с момента появления первых клинических симптомов. В меморандуме созданного в 2001 г. Общества специалистов по сердечной недостаточности отмечено, что в России имеется не менее 6 млн больных СН; ежегодный прирост составляет 0,5 млн случаев [2]. Ежегодно смертность при I функциональном классе (ФК) СН составляет в России — 10—12%, при II — 20%, при III — 40%, при IV — 66%; показатели сопоставимы с таковыми при онкологических заболеваниях.

За последние десятилетия в мире проведены тысячи рандомизированных эпидемиологических и клинических исследований, посвященных вопросам распространенности, эпидемиологии и лечения ХСН. Общим для исследований является вывод о резком повышении заболеваемости СН с увеличением возраста больных. Частично этот рост связан с более успешным лечением заболеваний, приводящих к развитию декомпенсации сердечной деятельности. Это относится к более правильному лечению больных с артериальной гипертензией (АГ) и острым инфарктом миокарда и с возрастанием числа своевременных операций у больных с клапанными пороками сердца.

Застойная сердечная недостаточность представляет собой финальную стадию большинства болезней сердечно-сосудистой системы [5]. В настоящее время доказано, что ИБС является основной этиологической причиной развития СН. Этот вывод можно сделать па основании анализа результатов специальных эпидемиологических исследований в популяциях, а также по оценке контингента больных, включенных в многоцентровые исследования по выживаемости больных ХСН. Так, в 10 таких исследованиях, проведенных в последние годы, ишемическая этиология декомпенсации была отмечена в среднем у 64% больных. В ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, также было выявлено, что ИБС в последние годы стала главной причиной СН [6, 7]. Не меньшее значение придается и АГ: по данным выборочных исследований, 25—30% населения России страдают АГ. Установлено, что повышение диастолического АД приводит к учащению возникновения инсультов и СН [8].

В зависимости от этиологии в основе клинического синдрома ХСН лежат различные патогенетические факторы: перегрузка миокарда давлением или объемом, некроз части миокарда, снижение его сократимости, нарушение диастолического наполнения желудочков [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15], прекапилярная легочная гипертония [17], аритмии [16]. Однако выделение различных патофизиологических вариантов развития ХСН в значительной степени условно, поскольку чаще встречается сочетанное воздействия нескольких факторов.

Диалектика наших представлений о приоритетных патогенетических механизмах, ответственных за развитие ХСН, завершила классическую эволюционную спираль, сегодня внимание вновь сосредоточено на расстройстве центральной гемодинамики. Однако если на заре патогенетических исследований основной причиной возникновения и развития ХСН считалось снижение систолической способности миокарда, то в последние годы речь идет уже о различном участии систолической и диастолической дисфункции (соответственно СД и ДД) в патогенезе заболевания, а также систоло-диастолических взаимоотношениях при СН. При этом нарушению диастолического наполнения сердца отводится не меньшая, а, может быть, даже большая роль, чем систолическим расстройствам. Исследования последних лет показали, что среди больных с СН значительную часть составляют лица с нормальной сократительной способностью миокарда. Развитие у них СН можно объяснить только нарушением диастолической функции сердца [19, 20]. Было установлено, что удельный вес пациентов этой группы составляет 25—40% [21, 22, 23].

В патогенезе СН важную роль играют электролитные расстройства. Физиологический Nа⁺/Н⁺-противотранспорт (ПТ) — клеточная мембранная система, участвующая в регуляции внутриклеточного pH, в процессах, приводящих к росту и репликации клеток, а также к реабсорбции Na⁺ в почках [28]. Установлено, что скорость Na⁺/H⁺-ПТ и содержание Ca²⁺ в эритроцитах больных с СН вне зависимости от основного диагноза или стадии заболевания достоверно выше, чем в клетках здоровых лиц. Это может объясняться наличием у подавляющего большинства больных с СН ионного, в частности, натриевого и кальциевого дисбаланса. Если рассматривать эритроциты в качестве модели гладкомышечных клеток сосудов, то катионный дисбаланс, обусловленный разобщенностью между функциональной активностью систем, ответственных за транспорт ионов Na⁺ и Ca²⁺, определяет в конечном итоге стабильный уровень сосудистого тонуса у больных с СН. Значение АГ в этиологии СН хорошо известно. Нарушение Na⁺/Li⁺-ПТ, обнаруженное при гипертонической болезни, может быть генетически обусловлено и распространено в клетках различного гистогенеза, включая эритроциты, гладкомышечные клетки сосудов и другие производные мезенхимы [29, 30].

Перегрузка ионами кальция кардиомиоцитов является ключевым звеном повреждений миокарда у больных с ХСН [31, 32]. Ионы Ca²⁺ играют важную роль в организме, обеспечивая сопряжение между электрическими и механическими процессами, участвуя в регуляции сокращения в скелетных и сердечной мышцах, процессах высвобождения нейромедиаторов [33]. СН тесно связана с нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинамическими сдвигами, структурной перестройкой в сердце — ремоделированием (дилатация и гипертрофия), нейроэндокринными нарушениями, которые первоначально имеют адаптационно-компенсаторное значение. Все эти изменения первоначально носят прогрессирующий характер, что находит свое выражение в динамике СН, оцениваемой клинически.

Одной из наиболее часто встречающихся причин развития СН является АГ, которую можно рассматривать как предтечу СН, поэтому теория мембранных нарушений при АГ, изученная Ю.В. Постновым, применима и к СН. Мембранная концепция патогенеза первичной гипертензии исходит из признания основой АГ нарушение структуры и ионотранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся недостаточностью функции мембран поддерживать в цитоплазме нормальный градиент концентраций ионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ по отношению к внеклеточной среде. В основе концепции, рассматривающей мембранные нарушения как источник АГ, лежат следующие положения:

1. Это генетическая детерминированность ионотранспортной функции плазматической мембраны клеток, причинносвязанные с изменениями ее структуры, физико-химическими и биологическими свойствами.
2. Мембранные нарушения затрагивают как сократительные элементы сердечно-сосудистой системы, так и другие типы клеток (то есть имеют широкое распространение).
3. Патогенетически значимым следствием мембранных нарушений является образование в цитоплазме клеток избыточных концентраций ионов Ca при физиологических нагрузках на механизмы обеспечения кальциевого гомеостаза клеток и сдвиг цитоплазматического pH в сторону более высоких его значений. С повышением концентрации свободного Ca в цитоплазме связывают изменения сократительных свойств гладких сосудистых мышц, а также возрастания выделения нейромедиаторов. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ и pH цитоплазмы в совокупности является фактором, инициирующим синтез ДНК, опосредуя тем самым роковое влияние на клетки.

В последние годы концепция мембранных нарушений при АГ находит новых сторонников. В популяционном исследовании было показано, что генетически детерминированное функционирование мембран клеток является одним из составляющих наследственной отягощенности АГ (Ослопов В.Н., 1995). Сделаны попытки оценки эффективности терапии АГ с учетом состояния противотранспорта ионов (Алексеев Г.В., Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., 2003). Выявлено различие в частоте осложнений инфаркта миокарда (Ахметзянов В.Ф., 1999), установлено влияние величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТ на распределение синдромов вегетативной дисфункции (Хасанова Д.Р., 1999) и гипертонической ангиоэнцефалопатии (Заббарова А.Т., 2002). Исследования скорости ионного транспорта через мембрану эритроцита у пациентов с ХСН, осложненной ишемией мозга, ранее не проводились. В то же время вне поля зрения остаются и как будто бы не имеют видимого отношения к гипертензии мембранные нарушения, выявленные в клетках многих других тканей. Ю.В. Постнов представляет значение последнего фактора с помощью схемы, показывающей, что система кровообращения с аппаратом нейрогуморальной регуляции играют роль промежуточного звена, поддерживающего функциональное равновесие между основными органами, ответственными за регуляцию гомеостаза на различных уровнях. Детерминантами, способными изменять равновесие в этой системе, являются клеточные мембраны и почка [37]. Между тем накопление новых фактов и ревизия устаревших данных дают основания утверждать, что нарушение ионотранспортной функции плазматической мембраны вызывает дисбаланс регулируемых ею констант и последующее развитие в клетке комплекта адаптивных изменений, так называемый клеточный ресетинг. На клеточном уровне ресетинг был хорошо продемонстрирован на примере клеток жировой ткани [38, 39, 40]. Было показано, что мембранные нарушения у лиц с АГ сопровождаются значительным увеличением пулов внутриклеточного обмениваемого кальция, снижением кальцийсвязывающей способности внутренней части плазматической мембраны и уменьшением аккумуляции кальция цитоплазматическим ретикулумом. Этими свойствами Ю.В. Постнов объясняет недостаточность мембранных систем в регуляции кальциевого гомеостаза клеток перманентным избытком свободного катиона, который усиленно депонируется в митохондриях, и делает предположение о том, что некоторые ткани, в том числе жировая, имеющие при первичной гипертензии характерные мембранные нарушения, обладают механизмом клеточной адаптации, предохраняющим и поддерживающим специфическую функцию клеток. Развитие клеточного ресетинга так или иначе должно затрагивать все кальцийрегулируемые системы клетки и в этом можно видеть главную причину дальнейшего ограничения пределов адаптационной способности клеток к различным воздействиям. Таким образом, исследования о нарушениях ПТ ионов при АГ позволило выдвинуть гипотезу о влиянии структурно-функционального состояния мембран клеток на особенности течения не только АГ, но и других заболеваний. Исследования скорости ионного транспорта через мембрану эритроцита у пациентов с ХСН и цереброваскулярной болезнью ранее не проводились.

Цель настоящего исследования: оценка скорости Na⁺/Li⁺-противотранспорта через мембрану эритроцитов (как маркера состояния клеточных мембран) у больных с ХСН, осложненной различными формами хронической ишемии мозга, с неодинаковыми вариантами дисфункции левого желудочка и с отличающимися этиологическими вариантами формирования ХСН.

Состояние ионотранспортной функции мембран эритроцитов изучалось у 191 пациента с верифицированным диагнозом ХСН, среди которых женщин было 100 (52,36%), мужчин — 91 (47,64%). Средний возраст больных составлял 58,6±9,5 года. Мужчин и женщин с ЦВБ было приблизительно одинаково: 44,35% и 55,65%. Большую часть пациентов с ХСН и с ЦВБ составили больные от 50 до 70 лет (68,75% мужчин и 68,63% женщин). Пациентов старше 70 лет было 13,91%, моложе 50 лет — 17,39%. Все пациенты были обследованы по совмещенному кардиологическому и неврологическому стандартам диагностики, разработанным в Межрегиональном клинико-диагностическом центре на основе рекомендаций рабочей группы по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (2001) и проекта национальных рекомендаций по диагностике ХСН Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (2003), а также классификации сосудистых поражений мозга Е.В. Шмидта [13].

Клиническая верификация ХСН включала оценку выраженности клинических симптомов сердечной недостаточности, электрокардиографию, эхокардиографию с обязательным исследованием трансмитральных потоков, тестирование физической нагрузкой. В зависимости от выраженности клинических нарушений нам представлялось целесообразным выделить следующие стадии хронической церебральной ишемии: начальные проявления недостаточности мозгового кровотока (НПНМК), дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭП) I, II и III стадий [5].

Диагностика хронической церебральной ишемии у больных с ХСН была основана на подробном неврологическом осмотре с оценкой клинических симптомов хронической церебральной ишемии, ультразвуковом исследовании артерий экстракраниального бассейна для исключения гемодинамически значимых стенозов, транскраниальной допплерографии с изучением скоростных параметров артериального кровотока в покое и при нагрузочных тестах. В тех случаях, когда необходимо было исключить очаговую патологию головного мозга, проводилась магнитно-резонансная томография головного мозга, ДЭП I, II и III. В результате обследования все больные с ХСН и цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) были разделены на группы, соответствовавшие одной из форм хронической ишемии мозга: НПНМК, ДЭП I, II и III, а также по этиологическому варианту развития и типу дисфункции миокарда. Для определения скорости Na⁺/Li⁺-ПТ через мембрану эритроцита была использована методика, разработанная M. Canessa et al. [15].

Статистическую обработку производили на персональном компьютере Pentium II в пакете программы MedCalm. Определяли стандартные статистические параметры: средние арифметические значения, стандартное отклонение при нормальном распределении с помощью t-распределения Стьюдента, при проверке гипотез для выборок, не имеющих нормального распределения с помощью теста Уилкоксона (Wilcoxon).

Среднее значение скорости Na⁺/Li⁺-ПТ у больных с ХСН составило 272,7±87,4 мкмоль Li⁺/л кл. в час (табл. 1).

 

Таблица 1. Скорость Na⁺/Li⁺-ПТ у больных с ХСН

Контингент больных	n	Скорость Na+/Li+-ПТ (мкмоль Li+/л кл. в час)
		Группы сравнения	n	I ФК ХСН	n	II ФК ХСН	n	III ФК ХСН
Мужчины	91	282,8±5,3	37	264,7±87,3	37	269,5±90,5	17	299,0±106,9
Женщины	100	217,0±71,9	46	264,2±77,0	37	261,8±85,0	17	365,4±121,4
Все больные с ХСН	191	272,7±87,4	83	264,4±81,3	75	262,7±83,8	33	317,3±99,0

 

В результате исследования было выявлено увеличение значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ по мере повышения ФК ХСН с достоверным различием показателей у пациентов с I и с III ФК (р<0,01), а также со II и III ФК ХСН (р<0,01). При сравнении с контролем скоростных показателей ПТ ионов у мужчин с ХСН (282,8±5,3 мкмоль Li⁺/л кл. в час) различий выявлено не было, однако у женщин (217,0±71,9 мкмоль Li⁺/л кл. в час) определялось их увеличение. Полученные результаты были ассоциированы с тяжестью сердечной недостаточности (ФК ХСН). Увеличение скоростных параметров Na⁺/Li⁺-ПТ наблюдалось у пациентов с III ФК ХСН при сравнении с аналогичными параметрами женщин с I (р<0,01) и II ФК ХСН (р<0,01).

Низкие скорости Na⁺/Li⁺-ПТ наблюдались у больных с ХСН, развившейся на фоне кардиомиопатии (256,0±44,3 мкмоль Li⁺/л кл. в час), высокие — у пациентов с клапанными пороками сердца (300,00±93,15 мкмоль Li⁺/л кл. в час). У больных с ХСН на фоне АГ и ИБС скорость Na⁺/Li⁺-ПТ существенно не различалась.

Средние значения скорости Na⁺/Li⁺-ПТ у больных с ДД (268,7±82,15 мкмоль Li⁺/л кл. в час) и СД (275,4±96,2 мкмоль Li⁺/л кл. в час) также не различались за исключением более высоких величин у больных с систолодиастолической дисфункцией левого желудочка (СДД ЛЖ) —337,9±123,6 мкмоль Li⁺/л кл. в час. Прослеживалось различие при сравнении изучаемых показателей у пациентов с ДД и СДД ЛЖ (р<0,001), а также с СД и СДД ЛЖ (р<0,001). В табл. 2 приведены средние значения скорости Na⁺/Li⁺-ПТ у больных с ХСН в сочетании с хронической церебральной ишемией. Варианты хронической ишемии мозга у больных с ХСН существенно не отражались на величинах скорости ионного противотранспорта. У мужчин с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения скорость Na⁺/Li⁺-ПТ была незначительно выше, чем у больных с ДЭП II.

 

Таблица 2. Средние значения скорости Na⁺/Li⁺-ПТ у больных с ХСН и ЦВБ (M±m)

Контингент больных	Скорость Na+/Li+-ПТ (мкмоль Li+/л кл. в час)
	у больных с НПНМК	у больных с ДЭП I	у больных с ДЭП II
Мужчины	302,2±77,1	282,7±60,8	274,8±87,6
Женщины	271,9±83,7	271,9±70,7	290,2±69,6
Все больные	269,1±77,4	274,4±48,8	287,0±81,7

 

Анализ средних значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ позволил выявить лишь общие тенденции в одной группе пациентов по отношению к другим группам. Для более подробного изучения состояния клеточных мембран у больных ХСН и ЦВБ был использован метод квантильного распределения скорости Na⁺/Li⁺-ПТ. На рис. 1 показано, как часто ХСН формируется у мужчин в разных интервалах значений скорости ПТ ионов. В I, II и III квартилях значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ мужчины с ХСН были приблизительно одинаково представлены (23%, 28,6%, 31,9%). В то же время в диапазоне более высоких величин скорости ПТ ионов (IV квартиль) мужчин было значительно меньше (16,5%), то есть сердечная недостаточность реже формировалась при повышенной активности ионотранспортных систем клеточных мембран.

 

Рис. 1. Распределение ХСН у мужчин в квартилях Na⁺/Li⁺-ПТ.

 

Табл. 3 демонстрирует частоту ХСН у мужчин в аспекте фоновых для развития ХСН и ЦВБ заболеваний.

 

Таблица 3. Распределение этиологических факторов ХСН у мужчин в квартилях значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ.

Квартиль скорости Na+/Li+-ПТ	n	АГ (n=19)		ИБС (n=46)		ИБС и АГ (n=20)		Клапанные пороки (n=3)		Кардиомиопатия (n=3)
		n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
I	21	4	21,1	11	23,9	5	25	—	—	1	33,3
II	26	7	36,8	10	21,7	5	25	2	66,7	2	66,7
III	29	7	36,8	14	30,4	7	35	1	33,3	—	—
IV	15	1	5,3	11	23,9	3	15	—	—	—	—

 

Мужчины с ХСН на фоне АГ чаще являлись носителями скорости Na⁺/Li⁺-ПТ, соответствующей II (36,8%) и III (36,8%) квартилям, реже — низких скоростей I квартиля (21,1%). Высокие же скорости ПТ ионов (IV квартиль) регистрировались только у 5,3% мужчин. ХСН редко развивалась у мужчин-гипертоников при достаточно высоких величинах скорости Na⁺/Li⁺-ПТ. У мужчин с ХСН на фоне ИБС наблюдалось иное распределение: высокие скорости Na⁺/Li⁺- ПТ прослеживались в 7 раз чаще (23,9%), чем у пациентов с АГ (5,3%), и почти в 3 раза чаще, чем у больных с сочетанием АГ и ИБС (15%). Ишемия миокарда в сочетании с повышенной активностью ПТ ионов была весьма неблагоприятна для формирования ХСН. Возможно, у мужчин с АГ и большими скоростями ПТ ионов, являющихся носителям определенного мембранного дефекта, имеется способность вырабатывать определенные меры борьбы (эндогенный фактор) в сложившейся ситуации и предотвращать тем самым формирование у них ХСН по сравнению с больными, носителями малых скоростей Na⁺/Li⁺-ПТ.

Эхокардиографическое тестирование мужчин с ХСН выявило значительную распространенность ДД ЛЖ (62,6%). Значительная часть из них имела скорости Nа⁺/Li⁺-ПТ в диапазонах I, II и III квартилей (22,8%, 24,5%, 38,6%). Носителей более высоких значений скорости ПТ ионов (IV квартиль) было только 14% из мужчин с ДД ЛЖ, как правило, лиц с АГ и функциональными расстройствами сердечной деятельности I и II ФК. СД ЛЖ имела место у 31,9% мужчин с ХСН, в основном у пациентов с ИБС; распределение данного клинического варианта ХСН в квартилях скорости Na⁺/Li⁺-ПТ было достаточно равномерным, с некоторым преобладанием мужчин во II квартиле (37,9%). Интересным, на наш взгляд, было обнаружение сочетания СД и ДД ЛЖ у мужчин с высокими величинами скорости Na⁺/Li⁺- ПТ IV квартиля (40%). В клиническом плане это были пациенты с выраженными симптомами ХСН II и III ФК. Анализ частоты хронической ишемии мозга и ее вариантов у мужчин с ХСН в пределах квартилей Na⁺/Li⁺-ПТ показал, что 30,3% мужчин являлись носителями высоких значений скорости Na^+/Li⁺-ПТ IV квартиля, 27,3% — низких (I квартиль), 24,2% — III квартиля и 18,2% — II квартиля. Как видно из рис. 2, мужчины с низкими значениями скорости Na⁺/Li⁺-ПТ (I квартиль) в большинстве случаев имели признаки ДЭП I (44,4%), в меньшей степени — ДЭП II (33,3%) и НПНМК (22,2%). У мужчин- носителей значений скорости ПТ II квартиля в 50% случаев определялся ДЭП I, в 12,5% —ДЭП II и в 37,5% -— НПНМК. Несколько иное распределение наблюдалось у мужчин с высокими значениями скорости Na⁺/Li⁺- ПТ: в III и IV квартилях у 50% мужчин диагностировались НПНМК, у остальных— ДЭП I (соответственно 16,67% и 30%) и ДЭП II (33,33% и 20%). Иными словами, начальные проявления энцефалопатии при ХСН сопутствуют в основном мужчинам с высокими значениями скорости ПТ ионов, в то время как клинически тяжелые случаи цереброваскулярных расстройств — мужчинам с меньшими значениями скорости Na⁺/Li⁺-ПТ. Создается впечатление, что высокие скорости Na⁺/Li⁺-ПТ являются защитным (адаптационным) механизмом, препятствующим развитию у гипертоников сердечной недостаточности и выраженной ишемии мозга.

 

Рис. 2. Встречаемость различных вариантов хронической церебральной ишемии у мужчин с ХСН в квартилях значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ.

 

Исследование функционального состояния клеточных мембран у больных с ХСН и ЦВБ, являясь продолжением предыдущих работ в направлении поиска контингентов лиц с риском развития наиболее распространенной сердечно-сосудистой и церебральной патологии, позволяет сделать следующие выводы:

1. Скорость Na⁺/Li⁺-ПТ у пациентов с ХСН и ишемией мозга по своему значению не отличается от величин групп сравнения, что свидетельствует о генетической устойчивости данного признака как маркера функционального состояния клеточных мембран.
2. Кардиомиопатия в качестве этиологического фактора ХСН чаще прослеживается у лиц с низкими значениями ПТ ионов, клапанные пороки сердца — при более высоких скоростных характеристиках.
3. Распределение ХСН в квартилях значений скорости Na⁺/Li⁺-ПТ обнаруживает у мужчин некоторые особенности: ХСН чаще прослеживается у носителей низких и средних значений, у мужчин с высокими скоростями ПТ ионов ХСН развивается реже.
4. Мужчины с АГ в качестве этиологического фактора ХСН чаще имеют низкие скорости Na⁺/Li⁺-ПТ и незначительную степень функциональных нарушений сердечной деятельности.
5. У мужчин с ХСН на фоне ишемической болезни сердца чаще обнаруживается высокая градация функциональных нарушений сердечной деятельности (III ФК ХСН), и они являются носителями высоких скоростей Na⁺/Li⁺-ПТ IV квартиля.
6. У мужчин с ХСН и ишемией мозга начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения чаще прослеживались у носителей высоких скоростей Na⁺/Li⁺-ПТ, ДЭП I и ДЭП II — при низких значениях ПТ ионов I и II квартилей.

Об авторах

О. В. Булашова

Казанский государственный медицинский университет; Межрегиональный клинико-диагностический центр

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань

В. Н. Ослопов

Казанский государственный медицинский университет; Межрегиональный клинико-диагностический центр

Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань

Т. В. Матвеева

Казанский государственный медицинский университет; Межрегиональный клинико-диагностический центр

Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань

Список литературы

Дополнительные файлы