FOLATE METABOLISM GENETIC POLYMORPHISM MTHFR 677C> T AND CATATONIC SYMPTOMS OF SCHIZOPHRENIA

Full Text

Нарушения обмена фолатов в настоящее время изучаются во взаимосвязи с различными аспектами шизофрении [1, 10]. Показано, что они могут иметь отношение к выраженности негативных и отдельных когнитивных симптомов, а также играть роль в качестве фактора риска шизофрении в целом [11], особенно у пациентов мужского пола [2]. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677C>T является наиболее изученным в отношении связи с шизофренией генетическим фактором нарушений обмена фолатов [4, 6, 14, 16]. Носительство дефектного аллеля Т данного полиморфизма приводит к снижению эффективности работы фермента MTHFR. В результате субъект подвержен развитию определенных биохимических нарушений: повышению в плазме уровня гомоцистеина (гипергомоцистеинемии) и снижению уровня метионина. Гипергомоцистеинемия обладает широким спектром патологического действия, в том числе на нейрональную ткань. Дефицит метионина приводит к недостаточности синтеза ряда веществ, в частности, нейромедиаторов. Согласно исследованиям, и гипергомоцистеинемия, и дефицит метионина могут вносить независимый вклад в этиопатогенез шизофрении [2]. Дополнительный прием фолатов, витаминов В6 и B12 может скомпенсировать имеющиеся биохимические нарушения. Последнее придает актуальность изучению нарушений обмена фолатов в качестве фактора риска шизофрении и отдельных ее симптомов. В предварительном анализе взаимосвязи носительства полиморфизма MTHFR677C>T с различными особенностями клиники и течения шизофрении, авторами настоящей работы обнаружено, что у больных шизофренией, носителей данного полиморфизма, на момент манифестации заболевания диагноз кататонической формы шизо-френии устанавливался чаще: в 4 случаях из 77 по сравнению с 0 из 72 у носителей нормального генотипа. Исследований взаимосвязи нарушений обмена фолатов с кататоническими симптомами шизофрении в литературе не встречается. При этом имеются сообщения об отдельных клинических случаях манифестации кататонической шизофрении с лабораторно подтвержденным дефицитом фолатов в спинно-мозговой жидкости и наличием антител к рецепторам фолатов в головном мозге, а также дефицитом цианокобал-амина. В связи с этим актуальным представляется сравнительный анализ выраженности кататонической симптоматики в группах больных шизо-френией с носительством различных генотипов MTHFR С677Т на основе стандартизированной клинической оценки рейтинговыми шкалами, что и было целью данного исследования. Материалы и методы. У 150 пациентов с диагнозом шизофрения после письменного информированного согласия было проведено исследование венозной крови на наличие полиморфизма MTHFR677C>T. Молекулярная диагностика осуществлялась на базе проблемной научной лаборатории ПЦР-исследований НИИ профилактической медицины НижГМА методом ПЦР с аллель-специфичными праймерами и последующей детекцией в режиме реального времени. В исследование включались стационарные пациенты с установленным ранее диагнозом шизофрении в возрасте от 18 до 65 лет, способные понять цели исследования, не имеющие тяжелой соматической патологии и гемотрансмиссивных инфекций*. Ряд пациентов обследованы с помощью Шкалы для оценки позитивных и негативных синдромов шизофрении (PANSS; n=52), Шкалы для оценки негативных симптомов шизофрении (SANS; n=64), а также Шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS; n=62). Для измерения выраженности кататонии использовались пункты PANSS и SANS, которые, согласно источникам литературы, отражают наличие у пациента кататонической симптоматики [5, 8, 9]. Кроме того, в оценке результатов применялась «пирамидальная модель» шизофрении S.R. Kay и S. Sevy [7]. Распределение пациентов в группы сравнения проводилось по результатам лабораторной диагностики. Основную группу составили 77 пациентов с носительством полиморфизма MTHFR677C>T (11 - гомозиготные, генотип MTHFR677TT; 66 - гетерозиготные, генотип MTHFR677СТ). В группу сравнения вошли 73 пациента - носители нормального генотипа MTHFR677СС. После формирования групп сравнения, обследованные выборки были нормированы по полу, возрасту и длительности течения заболевания методом блоковой рандомизации. У всех пациентов проанализированы данные текущей и архивной медицинской документации об особенностях течения шизофрении. Статистический анализ осуществлялся на базе MS Excel и Statistica 6,0. При соответствии распределения критериям нормальности (W-тест Shapiro-Wilk, р>0,05) применялся двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями, двухсторонний вариант, в противном случае - непараметрический Mann-Whitney U-test. Для анализа качественных признаков применялся анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Результаты и их обсуждение. Martenyi F. et al. для оценки кататонической симптоматики использовали в своем исследовании пункты PANSS: G5 (манерность и поза), G7 (моторная заторможенность) и P4 (возбуждение) [9]. Как видно из рис. 1, в группе пациентов с носительством полиморфизма MTHFR677C>T (n=19) манерность и моторная заторможенность выражены больше, чем в группе сравнения (n=19). Различия по пункту G7 не достоверны (р=0,27), а по пункту G5 находятся на границе статистической значимости (р=0,0504). A. Kumar et al. в оценку «независимой кататонической дименсии» включают пункты PANSS G11 (нарушения внимания), G13 (нарушения воли) и также G5 [8]. У пациентов с носительством дефектного аллеля Т нарушения внимания и воли достоверно более выражены, чем в группе сравнения (соответственно р=0,0057 и р=0,025; рис. 1). Согласно V. Peralta и M.J. Cuesta (2001), наличие трех или более из 11 симптомов свидетельствует о диагнозе кататонического синдрома: обездвиженность/ступор, мутизм, негативизм, сопротивляемость, вычурные позы, каталепсия, автоматическая подчиняемость, эхо-феномены, ригидность, вербигерация и аутизм [13]. В связи с этим, оценка пунктов G8 (отказ от сотрудничества, негативизм) и G15 (загруженность психическими переживаниями, аутизм) может дать дополнительную информацию в суммарной оценке кататонической симптоматики. Как видно из рис. 1, негативизм (G8: р=0,0496) и аутизм (G15: p=0,025) у пациентов основной группы достоверно более выражены, чем в группе сравнения. Сумма баллов, отражающих наличие кататонических симптомов, согласно приведенным выше данным литературы (G5, G7, P4, G11, G13, G8, G15) в основной группе достоверно больше (26,0±7,8), чем в группе сравнения (20,3±4,1, р=0,013). В 1990 г. после факторного анализа PANSS S.R. Kay и S. Sevy предложили «пирамидальную модель» шизофрении, согласно которой пункты PANSS были сгруппированы в 5 компонентов (негативный, позитивный, возбуждения, депрессивный и когнитивный). Дальнейший анализ показал, что кататоническая форма шизофрении находится на условной грани пирамиды, сформированной негативным и депрессивным полюсами [3, 7], и ее описывают пункты PANSS: N1-4, N6, G1-3, G5-7, G11, G13, G15, G16. Среди них 5 пунктов согласуются с приведенными выше источниками (G5,7,11,13,15). Как видно из рис. 1, учитывая данные «пирамидальной модели» шизофрении, дополнительно выявлены достоверные различия выборок по пунктам N2 (эмоциональная отгороженность: р=0,023) и N4 (пассивно-апатическая социальная отгороженность: p=0,0029). По большинству остальных пунктов в основной группе симптомы более выражены, чем в группе сравнения, но не достоверно: N1 (уплощение аффекта: р=0,0708), N3 (некоммуникабельность: р=0,31), N6 (нарушения плавности общения: р=0,24), G1 (соматическая озабоченность: р=0,32), G16 (активная социальная отстраненность: р=0,067). И только по пунктам G2 (тревога: р=0,55), G3 (чувство вины: р=0,44), G6 (депрессия: р=0,61), группы практически не различаются. Суммарная оценка PANSS кататонических симптомов в соответствии с «пирамидальной моделью» в основной группе достоверно более выражена (58,2±15,0), чем в группе сравнения (46,4±9,6, p=0,0064). Согласно Bonnot O. et al [5], а также Ugurad I.K. et al [15] выраженность аффективного уплощения, измеренная SANS, достоверно ассоциирована с наличием кататонической симптоматики у пациента. У носителей полиморфизма MTHFR677C>T (n=34) больше, чем в группе сравнения (n=20) выражены все симптомы (рис. 2) и суммарная оценка (23,5 балла против 20,7) раздела SANS аффективное уплощение. Различия не достоверны, но по пунктам 1 (застывшее выражение лица, р=0,057) и 3 (бедность экспрессивных жестов, р=0,075) приближаются к границе статистической значимости. Ugurad I.K. et al. [15] выявили достоверную ассоциацию кататонической симптоматики у больных шизофренией с выраженностью алогии и суммой всех баллов SANS. По результатам проведенного исследования в группе пациентов с носительством полиморфизма MTHFR 677C>T достоверно более выражены по сравнению с группой контроля бедность содержания речевой продукции (пункт 10 SANS: 3,68±1,31 баллов против 2,70±1,17, р=0,0092), а также сумма баллов алогии (13,21±4,82 баллов против 10,50±4,02, р=0,045). Общая сумма баллов SANS также достоверно больше в основной группе пациентов: 88,75±25,73 баллов против 73,30±24,54 в группе сравнения (р=0,042). Выраженность депрессии, измеренная с помощью CDSS, в основной (n=35) и контрольной (n=27) группах достоверно не различалась (6,94±6,15 и 6,26±4,74 баллов соответственно, р=0,62). Это согласуется со сравнимой выраженностью пунктов G2, G3 и G6 PANSS в обеих группах (рис. 1) и исключает возможное влияние депрессии на результаты обследования. Анализ медицинской документации показал, что у 35 пациентов из 150 хотя бы раз в жизни имелись указания на наличие кататонических симптомов: у 19 пациентов основной группы и 16 пациентов контрольной (p=0,84). Вопросы дифференциальной диагностики негативных и кататонических симптомов при шизофрении, в том числе измеренных с помощью PANSS и SANS, остаются до сих пор актуальными и продолжают обсуждаться в литературе [3, 12]. Отдельной проблемой является вторичная кататония, а также нейролептический синдром. Наиболее надежными для измерения кататонической симптоматики шизофрении считаются специально разработанные инструменты, например, шкала Bush-Francis для оценки кататонии (BFCRS) или модифицированная шкала Rogers (MRS) [13]. Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о необходимости изучения ассоциации нарушений обмена фолатов (в том числе полиморфизма MTHFR677C<T) с кататонической симптоматикой шизофрении с использованием одной из этих шкал. Кататоническая форма шизофрении является менее благоприятной, чем параноидная. В связи с этим, учитывая большую выраженность кататонических симптомов у носителей полиморфизма MTHFR677C>T, возможно, данный генетический фактор способствует неблагоприятному прогнозу заболевания, что требует дальнейшего изучения. Заключение. Полученные с помощью PANSS и SANS результаты свидетельствуют о возможной взаимосвязи носительства генетического полиморфизма MTHFR677C>T с кататонической симптоматикой шизофрении, что необходимо подтвердить в специальных исследованиях с использованием стандартизированных рейтинговых шкал для оценки кататонии.

About the authors

Tatiana V Zhilyaeva

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: bizet@inbox.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Angelika V Sergeeva

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: bizet@inbox.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Anna S Blagonravova

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: bizet@inbox.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Elena V Akimova

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: bizet@inbox.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Lala N Kasimova

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: bizet@inbox.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

References

Supplementary files