KETAMINE IN DEPRESSION THERAPY (overview of modern data)

Abstract

Various aspects of the clinical use of ketamine for the treatment of depression, including mechanisms of its pharmacological and psychedelic effects, frequently used protocols and tolerability characteristics are presented in the brief literature overview. The purpose of the review is to expand the evidence base for making informed clinical decisions and improving the response to the treatment of depressive disorders.

Full Text

Антидепрессивные свойства анестетика кетамина известны с 70-х годов прошлого века [54, 92]. Однако страхи и предубеждения в отношении психоделических эффектов галлюциногенов долгое время оставались препятствием для терапевтического использования этой группы психоактивных веществ [18]. C начала XXI века после снятия запрета на исследования психофармакологических свойств кетамина отмечается значительный рост числа публикаций посвященных использованию препарата для терапии депрессивных расстройств [20, 125, 151, 170, 198]. В то же время многочисленные исследования в этой области до сих пор не дают четких и обоснованных рекомендаций, отвечающих практическим запросам клинической практики. Систематический обзор результатов исследований эффективности кетамина в терапии депрессий затруднен не только ограниченным количеством имеющихся данных, но и уровнем их достоверности [126]. Между тем надежность выводов такого исследования зависит от объема доказательств пригодных для анализа. Для составления данного обзора, посвященного клиническому применению кетамина в терапии депрессий, были использованы материалы, опубликованные преимущественно на PubMed.gov и cochranelibrary.com до апреля 2018 года, а также коллективные сборники статей авторов, имеющих многолетний опыт психоделической терапии. Поскольку представленный материал является не мета-анализом, а литературным обзором, кроме результатов рандомизированных контролируемых исследований, в нем использовались данные открытых испытаний, а также публикации посвященные серии случаев и несколько отчетов об отдельных наблюдениях. Библиография, собранная практически целиком из иностранных публикаций отражает отсутствие российских исследований по изучению антидепрессивных свойств кетамина1. Возможности традиционных антидепрессантов. Появление в середине прошлого века антидепрессантов значительно расширило возможности лечения депрессивных расстройств. В попытках терапевтического противодействия нарушениям аффективной сферы было синтезировано значительное количество лекарственных средств основным механизмом действия которых являлось повышение концентрации моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в синаптической щели [114]. Возможности современных антидепрессантов достаточно хорошо изучены. Даже при положительном отклике на терапию, улучшение наступает обычно через 2-3 недели регулярного приема препаратов [60]. Такие отсроченные эффекты заметно ухудшают приверженность лечению. При этом в течение первой недели терапии возможно повышение суицидальных рисков в связи с оживлением поведенческой активности из-за неравномерной редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома, особенно в случае смешанных состояний [21, 83]. Поскольку молекулярное лекарственное воздействие антидепрессантов происходит незамедлительно механизм значительного запаздывания ожидаемого эффекта остается не в полной мере выявленным. Обычно эта задержка объясняется временем необходимым для формирования устойчивых нейроадаптационных сдвигов в межклеточных сигнальных каскадах, возникающих после многократного ингибирования обратного захвата моноаминов и повышения их синаптической доступности [122, 201]. Результативность использования антидепрессантов при большом депрессивном расстройстве у взрослых в целом выглядит достаточно умеренной [29]. При этом во многих случаях терапия антидепрессантами оказывается вовсе неэффективной. По данным STAR*D2 лишь у 1/3 пациентов удалось получить ремиссию после 12 недель лечения антидепрессантом первой линии; 1/3 не достигала ремиссии, даже после четырех последовательных попыток разноуровневого лечения [56]. В качестве причин недостаточной эффективности антидепрессантов приводятся различные гипотезы, в частности предполагается, что фармакодинамические характеристики используемых препаратов не конгруэнтны нейрохимическим механизмам наблюдаемой депрессии или проблема в том, что достижение «антидепрессивного порога» блокируется нарастающими побочными эффектами [161]. Рефрактерность депрессий к воздействию антидепрессантов часто рассматривается как доказательство ограниченной ценности моноаминергической теории, лежащей в основе механизма действия подавляющего большинства препаратов этой группы. При этом в качестве конкурирующей предлагается теория глутаматергической патофизиологии депрессивного расстройства, сфокусированная на характеристиках активности NMDA и AMPA рецепции [63, 90, 117, 137, 167, 192, 201]3. Высказывалось также предположение, что существуют различные подтипы депрессий, обусловленные нарушениями преимущественно моноаминергической или глутаматергической медиации [70, 176, 177]. Кетамин в качестве антидепрессанта. Результатом сдвига парадигматических представлений относительно моноаминового происхождения депрессии стал активный поиск препаратов, способных приводить к изменениям в системе глутаматергической активации [47, 65, 66, 147, 149, 165, 167, 176]. Целенаправленные исследования показали, что одним из наиболее перспективных фармакологических агентов в этой области является кетамин [2, 93, 111, 119, 198]. По физико-химическим свойствам кетамин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров R-кетамина и S-кетамина, при этом второй обладает большим анестезирующим эффектом чем R-кетамин и быстрее элиминируется. Данные по соотношению их диссоциативных характеристик носят противоречивый характер, прямых сравнений между S-кетамином и R-кетамином или рацемическим кетамином в клинических условиях не проводилось, поэтому невозможно сделать обоснованный выбор в пользу одного из энантиомеров или рацемата для терапии депрессии [14]. Фармакологические механизмы воздействия. Кетамин напрямую обеспечивает изменение пропускной способности глутаматергических рецепторов в то время как моноаминергические антидепрессанты действуют в этом отношении значительно менее активно и опосредованно, что также может являться причиной отсроченности их терапевтического эффекта [159]. Сохраняются представления о том, что различная продолжительность терапевтических эффектов кетамина обусловлена неравномерным сохранением активности метаболитов NMDA-рецепторов из-за индивидуальных генетических и ситуационных различий в скорости их инактивации, как это бывает при других видах психофармакологического лечения [79]. Известно, что пероральный способ введения кетамина по сравнению с парентеральным сопровождается более высоким соотношением норкетамина и кетамина вследствие пресистемного метаболизма. Исследования последних лет связывают быстрые антидепрессивные эффекты кетамина с его метаболитом гидроксиноркетамином, который активирует один из типов глутаматного рецептора АМРА и характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем сам кетамин [7, 205]. В то же время P. Sos с коллегами, не обнаружили корреляции между уровнями норкетамина/кетамина в плазме с и ожидаемыми антидепрессивными эффектами терапии [181]. Преклинические и клинические исследования показывают, что эффекты кетамина опосредуются избытком глутамата, который приводит к каскаду событий, связанных с синаптогенезом, что ведет к ослаблению проявлений дистресса [3, 89, 106, 130]. В частности установлено, что кетамин быстро увеличивает количество синаптических образований в префронтальном кортексе, временно снижая их дефицит, вызванный хроническим стрессом [46]. Возможно этим можно объяснить так называемый «кумулятивный терапевтический эффект», ведущий к относительно устойчивым трансформациям в течение нескольких сеансов за короткий период (например, за две недели). Таким образом физическое ремоделирование мозга посредством дендритных преобразований оптимизирует церебральную нейродинамику, обеспечивая позитивные сдвиги психической деятельности при аффективных и поведенческих расстройствах [6, 73, 145]. В то же время быстрота действия кетамина указывает на то, что основные симптомы депрессии могут нивелироваться без существенной структурной перестройки нейрональных цепей [88, 129]. На молекулярном уровне кетамин можно рассматривать как своеобразный пластификатор эффектов глутаматных рецепторов, участвующих в эмоциональном научении [138]. При этом, не меняя церебрального метаболизма в целом, кетамин влияет на активность молекулярных процессов в отдельных участках мозга [146], в частности активирует метаболизм глюкозы [100, 101, 146]. Вместе с тем глутаматергические механизмы антидепрессивного действия кетамина все еще ставятся под сомнение, поскольку многие другие антагонисты NMDA не оказывают тимолептического воздействия [81, 124] или проявляют эффективность лишь в части случаев [65, 85, 140, 200]. Возможно это объясняется тем, что терапевтические эффекты кетамина связаны не столько с ингибированием NMDA рецепторов сколько с ранней активацией АМРА рецепторов его метаболитом гидроксиноркетамином [9, 118, 197]. Психоделические компоненты воздействия. Невосприимчивость значительной части больных к рутинной фармакотерапии послужило основанием для предположения о том, что ориентация исключительно на химико биологическое воздействие не соответствует природе и клиническому разнообразию депрессивного расстройства. При этом терапевтические свойства кетамина стали связывать преимущественно с его психоделическими эффектами [44, 116]. Сама возможность терапевтического воздействия психической диссоциации представляется тем более вероятной, что психоделические эффекты сопровождаются сдвигами церебрального метаболизма [101, 146]. Указанная диссоциация отражает уникальный механизм действия кетамина, отсутствующий у обычных антидепрессантов. При этом естественным кажется вопрос о том каков механизм взаимосвязи между диссоциативными и антидепрессивными эффектами? Измененное восприятие собственной аутентичности под воздействием кетамина может сопровождаться качественно новым самовосприятием после прояснения сознания. Возможно этим объясняется то, что антагонисты NDMA лишенные психоактивных эффектов не проявляют антидепрессивного действия. Так, например, в обзоре T. McCloud и соавторов не отмечено антидепрессивных свойств мемантина и цитидина - антагонистов NMDA-рецепторов не обнаруживающих диссоциативных эффектов [126]. При этом важно избегать отождествления духовно-тематических трансперсональных переживаний, возникающих под диссоциативным воздействием кетамина и психотомиметических эффектов, лишенных духовного содержания [123]. На неправомерность подобного лингвистического редукционизма указывает, в частности, J. Becker [19]. Опыт клинического применения показывает возможность некоторого повышения толерантности при повторных введениях кетамина в отношении диссоциативных эффектов, к антидепрессивным эффектам нарастания толерантности не отмечено [105]. Предполагается, что выраженность интрапсихического воздействия психоделической диссоциации при курсовом лечении обеспечивает относительную устойчивость результата посредством новых нейропластических характеристик церебральных процессов [144]. Подобные трансформации, по-видимому, позволяют менять глубинную концептуализацию переживаний. То что прежде в личностном контексте воспринималось «внутренним адом» преобразовывается в иные содержания. Новый опыт ослабляет патогенные психичес-кие конструкты и они утрачивают свою актуальность в качестве неизбежных и неотъемлемых компонентов самовосприятия. Вместо этого они могут ощущаться как непостоянные и менее значимые [193]. Это кажется вполне вероятным, даже при том, что аффективные сдвиги имеют химически опосредованные механизмы формирования, поскольку нейробиологические процессы не снижают значимость психогенных и личностных аспектов возникновения депрессии. В индивидуальном опыте кетамин становится дверью в область иного мировосприятия и бытия в целом. В одних случаях трансформационная способность кетамина концептуализируется в рамках долгосрочного и управляемого психодуховного процесса выздоровления, в других - применение кетамина в повторных сеансах рассматривается как результат непосредственного фармакологического воздействия без дополнительного медитативного психологического компонента [120]. При этом сопутствующая психотерапевтическая поддержка улучшает результаты лечения и способствует их стабилизации при любой концепции кетаминового воздействия [189]. Клинические аспекты применения. На первом этапе антидепрессивные эффекты кетамина связывались с остаточным постпсиходелическим свечением («psychedelic afterglow»), которое описывалось как ощущение внутреннего благополучия, дополнительной уверенности в себе, умиротворенности и глубинного просветления [91, 92, 196]. Само «послесвечение» сохранялось обычно несколько дней (иногда несколько недель) и приписывалось нейрохимическим характеристикам препарата4. Представления стали меняться после появления работ, указывающих на эффективность субанестетических доз кетамина, способных вызывать глубинные личностные и трансперсональные переживания [20, 96, 97]. Радикальное и разностороннее переосмысление произошло уже в этом веке, после прицельных исследований возможностей кетамина в терапии фармакорезистентных депрессий [1, 40, 135, 187, 198, 199]. В целом клинические данные для различных способов введения указывают на то, что 70% ответов и 30-40% ремиссий достижимы для пациентов, которые не отвечали на целый ряд современных методов лечения, включая психотерапию, а в некоторых случаях и ЭСТ [2, 70, 198]. Было установлено, что пациенты с тяжелой терапевтически устойчивой депрессией примерно в 70% обнаруживают положительный отклик после однократной инфузии кетамина. Однако эффект этот ограничен во времени и через две недели симптоматика рецидивирует также примерно в 70% случаев [94]. В то же время польские авторы не обнаружили преимуществ кетаминовой монотерапии перед мультимодальной терапией депрессий, допуская, однако, что на результат могли повлиять высокая степень соматизации расстройств и гетерогенность исследуемой группы в целом [59]. Уникальность основных свойств кетамина определяется его механизмом действия - функциональной диссоциацией устойчивых связей таламо-кортикальных и лимбических структур мозга. Именно этим обстоятельством объясняется отсутствие последовательного дозозависимого эффекта препарата. Диссоциативные эффекты, предшествующие глубокой специфической седации, проявляются в достаточно узкой переходной зоне, примерно 1-1,5 мг/кг в/м или 0,5-0,75 мг/кг в/в [12, 95]. В пределах этих доз состояние может сопровождаться сенсорной изоляцией, когда пациент не реагирует на обращения и болевые раздражители. Более низкие дозы препарата характеризуются преобладанием поверхностных анестетических и анксиолитических эффектов [82]. При повторном введении кетамина наблюдается некоторое снижение интенсивности диссоциативных переживаний без заметного прогрессирующего их снижения в ходе последующих инфузий [175]. При этом увеличение дозы на 50% [0,75мг/кг против 0,5 мг/кг] не приводит к заметному увеличению диссоциативных эффектов [35]. Однако в другом исследовании было отмечено дозозависимое увеличение диссоциативных симптомов при последовательном [в течение 2-5 минут] в/венном введении 0,1-0,2-0,3-0,4 мг/кг кетамина [99]. Несмотря на то что дозозависимый эффект кетамина в психоделическом диапазоне не имеет линейных корреляций с массой тела, терапевтические дозы препарата рассчитываются на килограмм веса, поскольку масса тела все же имеет значение. Кроме фармакокинетических характеристик, связанных с действующей концентрацией лекарственного вещества, диссоциативные эффекты часто являются результатом предшествующего опыта и могут не совпадать у разных пациентами с одинаковой дозой препарата на килограмм веса. Другими словами важнейшей составляющей выраженности психоделических эффектов являются фармакодинамические характеристики кетамина. Это характерно для многих психоактивных веществ. К тому же на особенности психоделических переживаний и конечный антидепрессивный эффект влияют дополнительные условия, называемые установкой и окружением («set and setting»), то есть психологическая готовность к позитивным ощущениям и сами условия проведения сеанса [84]. Например, процедуры проводимые в неблагоприятных условиях [большие помещения с посторонними людьми или воздействие иных отвлекающих факторов] характеризовались наименее удовлетворительными результатами [39]. Ценным свойством кетамина является его способность благотворно воздействовать на суицидальную направленность мышления и редуцировать суицидальную активность в целом [13, 17, 41, 113, 207]. При этом нет единого мнения относительно того являются ли эти эффекты результатом прицельного воздействия на суицидальные когниции или отражают общее снижение интенсивности депрессивных переживаний [75, 103, 136, 155, 188]. Кроме того, удалось показать, что антиангедонические эффекты проявляются вне зависимости от ослабления депрессивных симптомов [100], то есть кетамин обладает собственным антиангедоническим потенциалом отдельно от свойств антидепрессанта [101]. Известно, что антидепрессивные эффекты кетамина хоть и проявляются очень быстро (часто уже после первой процедуры) при однократном введении сохраняются непродолжительное время, обычно сутки-двое, реже несколько дней [126]. Повторные введения, как правило, увеличивают продолжительность антидепрессивного действия, кумулируя терапевтический эффект без соответствующей кумуляции самого препарата в организме [35, 163, 172, 175, 187]. Однако именно повторное использование кетамина представляется некоторым авторам наиболее проблематичным, поскольку злоупотребление психоактивными веществами часто сопутствует депрессивным расстройствам [141, 203]. В протоколах клинических испытаний эффективности кетамина для терапии депрессий сопутствующее злоупотребление алкоголем или наркотиками, как правило, относится к критериям исключения. При этом в качестве обоснования обычно высказываются опасения, связанные с риском возникновения пристрастия к препарату [22, 23, 107, 168, 195]. Кроме того что предопределенность подобного сценария опровергается данными специальных исследований [96], исключение таких пациентов из исследовательских программ снижает их ценность для реальной клинической практики, поскольку депрессивные и аддиктивные расстройства характеризуются высоким уровнем коморбидности [5, 152, 184]. Более того, наличие алкоголизма среди членов семьи депрессивного пациента оказалось положительным предиктором терапевтических эффектов кетамина [153]. Эти наблюдения нашли подтверждение и в других исследованиях [41, 115, 143]. Наличие тревожного компонента депрессии также предполагает дополнительную пользу от назначения кетамина, поскольку такие пациенты часто обнаруживают более длительные периоды ослабления симптоматики [74, 76]. Это не удивительно, поскольку сами тревожные расстройства, такие как ПТСР и ОКР, демонстрируют хороший отклик на кетамин [50, 160]. Показания к назначению кетамина также могут распространяться и на психотические депрессии. В частности, da Frota Ribiero с соавторами приводит два случая клинического улучшения при депрессивно-бредовом и шизоаффективном расстройствах, рефрактерных к обычному фармакологическому воздействию [36]. Кроме того, по некоторым данным, кетамин проявляет активность в отношении поведенческих компульсий в сфере пищевого поведения [128], а также в отношении расстройств аутистического спектра [190]. Терапевтические возможности кетамина, наряду с другими глутаматергическими агентами, рассматриваются также при когнитивных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера [110]. Еще одним примером успешного применения кетамина, в дополнение к его анальгетическим свойствам, в условиях паллиативной помощи пациентам находящимся в терминальной стадии онкологического заболевания, является умиротворяющее воздействие на тягостные переживания, связанные с приближающейся смертью [72, 76, 77, 156]. Важной для дальнейшего изучения представляется также возможность акселерации терапевтических эффектов при назначении традиционных антидепрессантов после разового введения кетамина [68]. Неясным остается вопрос оптимальной длительности воздействия препарата в процессе самой терапии. Несмотря на то что обычная продолжительность сеанса внутривенного введения составляет не более 40 минут, в ряде случаев делались попытки пролонгировать сеанс от нескольких часов [128] до нескольких дней [32]. По данным двухмесячного катамнеза, сравнительная эффективность пролонгированного (96 часов) внутривенного введения кетамина не выявила преимуществ перед 40-минутным терапевтическим сеансом [104]. Отдельные наблюдения указывают на возможность стойких эффектов после однократного введения [16, 55]. По совокупным данным примерно у трети пациентов с депрессивными расстройствами однократная инфузия субанестетической дозы кетамина поддерживает редукцию симптоматики не более 24 часов, в то время как две трети испытуемых сохраняют ремиссию от двух дней до двух недель [150, 198]. Продолжительность терапевтического воздействия кетамина, после проведенного сеанса, существенно варьирует не только от одного пациента к другому, но и при последующих курсах лечения у одного и того же пациента. В то время как в одном случае терапевтический эффект сохраняется один-два дня, в другой раз редукция симптомов наблюдается в течение одной-двух недель и даже месяца [15, 87]. Отдельные исследования показывают, что продолжительность антидепрессивного эффекта однократных инфузий кетамина в значительной степени определяется первичным диагнозом - около суток при большом депрессивном расстройстве и до 7 дней при депрессиях в рамках биполярного расстройства [34]. По другим данным устойчивость терапевтических результатов обусловлена не столько формальной нозологической принадлежностью расстройства, сколько клиническими характеристиками состояния [150]. Кетамин чаще всего используется в дозе 0,5 мг/кг, но некоторые пациенты реагируют на дозы не превышающие 0,1 мг/кг, в то время как для других может потребоваться до 0,75 мг/кг. Дозу препарата обычно вводят в течение 30-40 минут, однако, достаточные безопасность и эффективность были продемонстрированы на сессиях различной продолжительности от 20 до 100 минут. Пациенты участвуют в однократной сессии или проходят курс лечения, который, для поддержания устойчивых результатов, может растягиваться на несколько недель и даже лет. При таком подходе оптимальная частота индивидуализируется таким образом, чтобы кетамин вводился в преддверии угасания эффекта предыдущей сессии [193]. Даже в случаях несомненного эффекта терапии остается неясным какова оптимальная доза, частота, продолжительность и количество инфузий, а также каким образом протокол может быть индивидуализирован. Необходимо признать, что наиболее часто используемая доза 0,5 мг/кг для внутривенного введения является довольно произвольной, поскольку эффективными часто оказываются и более низкие дозы. Также остаются неустановленными минимальная эффективная доза и наличие связи частота и выраженности побочных эффектов от дозы. Кроме того не следует забывать, что часть пациентов вовсе не реагирует на кетаминовую терапию [183], а в других случаях указывается на возможность развития толерантности [23]. С другой стороны, отмечены случаи клинически выраженного улучшения после повторного лечения, когда первоначальный курс оказывался неэффективным [64]. Несмотря на то, что у части пациентов редукция симптомов депрессии сохраняется достаточно долго, для улучшения результатов рекомендуется проводить курс кетаминовой терапии, обычно из 6 сессий в течение 2-3 недель [35, 175]. Повторные инфузии кетамина показали, что существует кумулятивный эффект дозы подобный ЭСТ, когда для получения максимального эффекта и достижения полноценной ремиссии необходимо проведение серии воздействий [135, 175]. Таким образом, многократные терапевтические сессии демонстрируют заметное увеличение длительности антидепрессивного эффекта кетамина, в том числе при фармакорезистентных состояниях [1, 12, 39, 158]. Для оценки продолжительности последующей ремиссии терапию часто начинают с внутривенного введения. Если пациент демонстрирует, к примеру, неделю стабильной ремиссии рекомендуется поддерживающее лечение с повторным внутримышечным введением малых доз препарата (0,5 мг/кг) раз в две недели [86]. Дискуссионным остается вопрос о необходимости присутствия анестезиолога при внутривенном введении субанестетических доз кетамина. По мнению K. Rasmussen с коллегами введения 50 мг препарата в течение 100 минут (30 мг/час) позволяет проводить процедуру без участия анестезиолога [158]. Особенно если психиатр имеет дополнительную подготовку в области оказания неотложной помощи (Basic Life Support Training) и возможность вызова реанимационной бригады [209]. Альтернативным способом преодоления фармакорезистентных депрессий, как известно, является ЭСТ, которая имеет свои ограничения и противопоказания. При этом пациенты не получившие ожидаемого эффекта от ЭСТ могут положительно реагировать на кетаминовую терапию [71]. В целом кетамин оказался более эффективным средством при лечении большого депрессивного расстройства, чем ЭСТ, как по выраженности так и по скорости наступления антидепрессивного эффекта [57]. Одновременно использование кетамина в качестве анестезии при ЭСТ в ряде исследований улучшало результаты лечения [52, 185]. Хотя в других исследованиях преимуществ ЭСТ в присутствии кетамина подтвердить не удалось [4, 11, 202]. Для того чтобы катализатор трансформационных психических изменений имел широкое клиническое применение, необходимо учитывать его экономическую эффективность. Другими словами кетаминовая терапия должна находиться в пределах финансовой доступности нуждающихся в этом лечении. Также имеют значение и временные затраты, связанные с работой медперсонала. Например, применение МДМА и псилоцибина требуют от четырех до восьми часов специализированной помощи. В этом смысле кетамин является недорогим и удобным для применения препаратом, а расширение терапевтической практики (в том числе в домашних условиях без участия медицинских работников), предполагает уменьшение расходов [69, 95]. Побочные эффекты кетаминовой терапии. Возникающие после кетаминовой анестезии реакции возбуждения с дезориентировкой и отдельными перцептивными нарушениями, затруднениями в осмыслении окружающей обстановки, неустойчивостью внимания, неясностью восприятия, непоследовательностью высказываний, эмоциональной лабильностью и неосознаваемым поведением в отношении окружающих, принято называть «делирием пробуждения» или «постнаркозным делирием» [61]. Состояния эти проходят самостоятельно в течение 10-15 минут, более нейтральное их название - «феномены пробуждения» [42]. Фиксируемые психометрическими инструментами, непсихотические диссоциативные эффекты кетамина полностью редуцируются после терапевтического сеанса в течение 1,5-4 часов и, при правильной психологической подготовке пациента, редко оставляют тягостный след в сознании [162]. Наиболее частыми побочными проявлениями внутривенного введения кетамина являются транзиторные тахикардия и артериальная гипертензия, реже тошнота и рвота [173]. Некоторые авторы не рассматривают сопутствующие гемодинамические сдвиги в качестве побочных (считая их ожидаемой физиологической реакцией), но для их смягчения (в частности артериальной гипертензии) рекомендуют использовать клонидин, который оказывается эффективным даже при длительном применении значительных доз кетамина [104]. Риски возникновения тошноты и рвоты могут быть сведены к минимуму путем воздержания от приема пищи за четыре-шесть часов до сеанса или предшествующим приемом ондансетрона [48]. Эти побочные эффекты обычно хорошо переносятся и редко ведут к прекращению лечения [12]. Дизурических проявлений (т.н. симптомов нижнего отдела мочевыводящих путей), часто отмечаемых у лиц систематически злоупотребляющих кетамином [141, 171, 191, 196], даже при курсовом лечении большинством исследователей не наблюдалось [1, 158, 175]. Безопасность кетаминовой терапии. За многолетнюю историю применения кетамина в анестезиологии опубликовано более 10 тысяч исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность в широком диапазоне доз у пациентов разного возраста [10, 37, 82]. Даже в хирургической практике, когда дозы в 10 раз превышают используемые для лечения депрессии, кетамин остается безопасным препаратом. В обзоре более 70 000 отчетов по кетаминовой анестезии сообщается только об одном смертельном случае у пациента с серьезными соматическими проблемами [181]. Вместе с тем предполагается, что краткосрочное применение кетамина по своим последствиям может значительно отличаться от его длительного и многократного использования, а с учетом относительно кратковременных антидепрессивных эффектов препарата, необходимость его использования на регулярной основе выглядит вполне вероятной. В этой связи часто приводится аналогия с эпизодическим употреблением алкоголя и хронической алкоголизацией. Подобно кетамину алкоголь является антагонистом NMDA рецепторов нейропластическая роль которых в когнитивных [в том числе мнестических] процессах является доказанной [51]. Предварительные данные свидетельствуют о том, что долгосрочное употребление кетамина, по крайней мере у части потребителей, может вызывать нейродегенеративные изменения в мозге. Лабораторные исследования, проведенные на приматах, показали, что кетамин при хроническом использовании способен индуцировать, как апоптотическую, так и некротическую гибель нейронов [178, 182]. В клинических исследованиях с использованием методов нейровизуализации микроструктурная основа когнитивных нарушений в виде распространенной деструкции белого вещества в различных участках мозга также нашла подтверждение [49, 108]. Несмотря на то, что когнитивные нарушения, вероятно, являются обратимыми, поскольку у бывших потребителей кетамина они не обнаруживаются, специальное эпидемиологическое исследование показало, что частое употребление кетамина коррелирует с нарушениями памяти, снижением функциональной активности и ухудшением психологического благополучия в целом [133]. На этом фоне сохраняется известный скепсис в отношении долгосрочных терапевтических эффектов кетамина и озабоченность по поводу возможности злоупотребления препаратом [23, 58, 79, 80, 131, 134]. В специальной литературе приводится перечень многочисленных социальных проблем, связанных с зависимостью от кетамина [78, 109, 132, 206]. Поэтому, для снижения риска злоупотребления, отдельными авторами предлагается не использовать кетамин для поддерживающего лечения чаще, чем раз в две недели и не выдавать препарат на дом для интраназального или перорального употребления [95]. С другой стороны опыт многолетнего использования кетамина при хронических болевых синдромах более чем у 200 пациентов не выявил симптомов болезненного пристрастия [77]. Точно также внутримышечное введение кетамина (0,5 мг/кг) у 120 пациентов с аффективными расстройствами в течение 8 лет (всего более тысячи инъекций) не выявили ни одного случая последующей зависимости или злоупотребления [48]. В одном из наблюдений южнокорейских исследователей пациентка, получавшая кетамин в течение 10 месяцев (в общей сложности 36 процедур), устойчиво сохраняла показатели 50% снижения тяжести состояния и не проявляла никаких признаков болезненного пристрастия к препарату [98]. Многолетний опыт терапевтического применения кетамина не выявил нейрокогнитивных побочных эффектов, которые описываются в случаях злоупотребления препаратом [162]. Безопасность многократного использования кетамина подтверждается и другими исследователями [1, 105]. Несмотря на то что кетамин, в связи с его психоактивными эффектами, потенциально способен провоцировать злоупотребление и вызывать привыкание, подобные случаи отражены лишь в единичных наблюдениях при самолечении [23]. Внутривенное введение является наиболее часто используемым, однако безопасность и эффективность его применения были установлены и для других способов введения, включая оральный [62, 169], сублингвальный [28, 77], трансмукозальный [142], интраназальный [102, 190], внутримышечный [27, 48], и подкожный [32, 55]. Несмотря на растущие доказательства перспективности альтернативных путей введения препарата, фактические данные, подтверждающая безопасность и эффективность их использования, по мнению некоторых исследователей, все еще недостаточно надежны [111]. В то же время большая группа английских экспертов, основываясь на текущих данных, приходит к выводу, что использование для преодоления фармакорезистентных депрессий субанестетических доз кетамина соответствует этическим нормам, является безопасной и эффективной терапией. Подчеркивается лишь, что в условиях отсутствия установленных протоколов особую важность приобретает необходимость документирования терапевтических процедур и последующего наблюдения за пациентами [174]. Заключение. Существующая более полувека моноаминовая гипотеза депрессивных расстройств предполагает широкий спектр нейрональных изменений, которые опосредуют клинические характеристики расстройств настроения. Однако, несмотря на наличие нескольких классов лекарственных средств воздействующих на механизм моноаминовой передачи, значительное количество пациентов не может достичь стойкой редукции симптомов депрессии [8, 30]. Широкая база экспериментальных и клинических данных свидетельствуют о том, что патофизиология депрессий в значительной степени обусловлена нарушениями в системе глутаматергической передачи с соответствующим дендритным ремодулированием в определенных областях мозга [167]. Поэтому глутаматергическая нейропластичность может выступать общим механизмом антидепрессивного действия различных лекарственных средств, включая кетамин. В сочетании с предполагаемой ролью нейротрофических факторов выяснение фармакодинамических механизмов тимолептического действия кетамина важно не только для понимания патологической физиологии депрессии, но и для поиска новых эффективных средств терапии [47, 66, 81, 157]. Клинические преимущества кетамина, выступающего в качестве вводного агента новых подходов к исследованию нейробиологии депрессии, даже с учетом временного характера терапевтического эффекта, определяют интерес к этому препарату среди клиницистов и исследователей [2, 35, 38, 87, 126, 151, 204]. Дискуссионной остается взаимосвязь диссоциативных и антидепрессивных эффектов кетамина. Несмотря на то что существование прямых и устойчивых корреляций между этими характеристиками все еще требует доказательств [200], сами психоделические переживания, по-видимому, обладают определенным терапевтическим потенциалом [73, 116, 179]. В частности, первичным психоделическим терапевтическим эффектом кетамина, вероятно, является его способность переносить новый уровень осознавания из одного фиксированного психического состояния в другое. При этом радикальный сдвиг самовосприятия сам по себе может благотворно воздействовать на депрессивные переживания [193]. Похоже, некоторые вещества с диссоциативным действием обладают недооцененными терапевтическими эффектами, способными обеспечить позитивные трансформационные сдвиги психического состояния. Унификация теоретических представлений, преодолевающая конкурирующие гипотезы, представляется чрезвычайно важной и тот факт, что фармакологические эффекты кетамина могут вызывать мощный сдвиг глубинного осознавания объединяет современную биологическую психиатрию с юнгианской и трансперсональной психологией [19]. Консолидированным в настоящее время является представление о многофакторном антидепрессивном воздействии кетамина, хотя сам механизм терапевтического влияния остается недостаточно изученным [25, 166, 180, 186, 208]. Основной проблемой является пролонгирование антидепрессивных эффектов кетамина [38, 113]. При этом критика краткосрочности терапевтического эффекта однократной дозы представляется не вполне корректной. Ограниченные временные рамки воздействия кетамина не отличают его от других видов лечения депрессии, включая психотерапию и ЭСТ. Пациенты, которые не получают выгоду после первоначальной дозы, могут выиграть при серийном дозировании или при более высоких дозах препарата [12]. Для оценки эффективности терапии у конкретного пациента требуется более одной инфузии кетамина, возможно, не менее трех [39, 158]. Хотя использование кетамина остается в психиатрии экстраординарным терапевтическим выбором, соотношение рисков и преимуществ этого подхода определяет растущий к нему интерес, особенно в случаях, когда не удается добиться результата рутинными методами [203]. При этом долгосрочное использование кетамина для лечения депрессии нуждается в дополнительных доказательствах его эффективности, включая всестороннюю критическую оценку его переносимости. При планировании исследований необходим более широкий перечень критериев эффективности, включающий воздействие на суицидальную активность, влияние на познавательные процессы, оценку качества жизни, затраты на медицинские услуги и отсев в связи с отсутствием результатов [24]. Для подтверждения безопасности долгосрочной кетаминовой терапии необходимы рандомизированные контролируемые испытания, хотя психотомиметические эффекты препарата затрудняют обеспечение требований по ослеплению. Одновременно важно решить, в какой степени использование кетамина необходимо контролировать и в каком виде он может использоваться психиатрами для лечения фармакорезистентных депрессий [164]. В последнем случае кетаминовая психоделическая терапия выглядит более привлекательной, чем применяемая в подобных обстоятельствах ЭСТ. Таким образом, несмотря на множественные исследования подтверждающие эффективность и безопасность применения кетамина для терапии депрессивных расстройств, в том числе резистентных к лечению антидепрессантами [33, 43, 53, 94, 139] настоятельной признается необходимость проведения последующих систематических испытаний [24, 45, 125, 157, 170]. Концептуализация антидепрессивных свойств кетамина в качестве клинически обоснованной практики требует оценки эффективности альтернативных путей введения препарата (внутримышечного, орального, интраназального) и доказательств долгосрочной безопасности такого применения [67, 94]. При этом часто возникает вопрос - можно ли использовать кетамин в условиях амбулаторной помощи? Рандомизированные клинические испытания, доказавшие безопасность интраназального введения, привели к изменениям протокола, пациентов стали отпускать через четыре часа после приема лекарственных доз [102]. В нескольких отчетах о случаях использования внутримышечного и других, альтернативных внутривенному, путей введения, описывается успешное долгосрочное амбулаторное лечение [48, 95, 105]. В случае домашнего лечения, все же приходится учитывать риск злоупотребления [15, 23]. Вероятно, существуют сложные взаимодействия между дозой кетамина, продолжительностью сеанса, способом и частотой его введения. Для определения факторов, которые бы наилучшим образом способствовали выздоровлению, потребуются дополнительные исследования [13]. Пока не будет проведено тщательное сравнение различных протоколов кетаминовой терапии, универсальные рекомендации вряд ли возможны. Что касается диссоциативных эффектов препарата - они ограничены во времени, обычно хорошо переносятся и, по-видимому, ослабевают в интенсивности при повторных введениях. Субанестетические дозы, применяемые для лечения депрессии, могут сопровождаться значительными гемодинамическими сдвигами, которые не всегда требуют медикаментозной коррекции, но всегда требуют готовности к ее проведению. Многочисленные исследования показали, что, несмотря на временные психотомиметические эффекты, применение кетамина не влечет за собой устойчивых психотических сдвигов или продолжительных аффективных нарушений [127], а также привыкания к препарату, даже при сопутствующей зависимости от алкоголя или наркотиков [96]. Сопутствующая зависимость от ПАВ (за исключением злоупотребления самим кетамином) не является противопоказанием к проведению психоделической терапии, однако использование психоделических технологий у этих пациентов должно иметь более строгое обоснование. При таком подходе нежелательные последствия вмешательства могут быть сведены к минимуму. Наиболее часто упоминаемые осложнения, связанные с употреблением кетамина (нейрокогнитивные и уропатические), относятся к случаям злоупотребления, где доза и частота намного превышают используемые в клинических протоколах [26, 134, 141, 191, 194]. Однако распространенность этих расстройств среди уличных потребителей требует должного мониторирования в период проведения кетаминовой терапии. Принято считать, что альтернативные пути введения будут способствовать уменьшению побочных эффектов препарата [31, 112]. В целом опасения связанные с вопросами безопасности применения кетамина должны быть скорректированы с учетом фактических результатов его использования и настоятельной потребности в эффективном лечении [48, 111, 163, 173]. Исследования, проведенные к настоящему времени показывают, что кетамин способен оказывать быстрое антидепрессивное действие и в краткосрочной перспективе хорошо переносится, хотя оптимальный способ его доставки еще предстоит определить. Краткосрочные эффекты кетамина открывают потенциальные возможности стимулирующего воздействия на терапевтический результат, инициируя ускоренный ответ, который в последующем может поддерживаться традиционными антидепрессантами [121]. Другими словами кетамин может использоваться в качестве временной меры, предоставляя дополнительные возможности для поиска и осуществления альтернативных методов лечения. Предполагается, что данные приведенного обзора будут способствовать расширению доказательной базой для принятия обоснованных клинических решений, направленных на улучшение результатов лечения депрессии.