USE OF PSYCHEDELIC SUBSTANCES FOR THERAPEUTIC PURPOSES: IATROGENIC PROBLEM OR JUSTIFIED NECESSITY? PART 1

Full Text

В последние годы отмечается рост синтетических аналогов контролируемых веществ, которые производятся и распространяются в обход законодательных ограничений. В литературе данный класс ПАВ обозначается как «дизайнерские наркотики» (ДН) или «новые психоактивные вещества» (НПАВ), т.е. вещества с психоактивным действием, которые распространяют с целью рекреационного употребления, используя недостатки существующего законодательства. Основный тренд продвижения НПАВ - мифическая безвредность и высокий аддиктивный потенциал «копируемого» вещества [4]. Не исключено, что в ближайшее время нелегальный рынок будет наводнен новыми ДН, копирующими эффект описанных в настоящем обзоре веществ [4]. С каждым годом в научной литературе появляется большое число работ, указывающих на возможность использования данных веществ в терапевтических целях. В настоящем обзоре представлены современные литературные данные по нескольким классам галлюциногенов, терапевтическое применение которых максимально документировано. Большинство классификаций галлюциногенов основаны на фармакологических механизмах действия и химической структуре [97, 114]. К галлюциногенам относятся: 1) агонисты серотониновых рецепторов типа 2А(5-НТ2АR)-диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), псилоцибин и N,N-диметилтриптамин (DMT), часто называемые «классическими» галлюциногенами или психоделиками; 2) смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина, т.н. релиз-вещества, такие как 3,4-метилендиокси-N-метамфетамин (MDMA), - эмпатогены или энтактогены [96]; 3) антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как кетамин и декстрометорфан (DXM), - диссоциативные анестетики [95]. К «атипичным» галлюциногенам принято относить агонисты каппа-опиоидных рецепторов (KOR): сальвинорин А, ибогаин, являющийся индол-алкалоидом, т. е. те вещества, которые воздействуют сразу на несколько нейротрансмиттерных систем. Некоторые исследователи галлюциногенов к группе «атипичных» веществ относят антихолинергические средства (атропин и дурман), также известные как делирианты [29]. В литературе можно встретить упоминание каннабиса как галлюциногенного вещества [75], однако лишь в историческом контексте, поэтому каннабис описан в настоящем обзоре очень кратко. Ряд природных галлюциногенов имеет давнюю историю использования человеком при религиозных обрядах, датируемых сотнями, а в некоторых случаях и тысячами лет [33, 53, 82]. На сегодняшний день психоделики и каннабиноиды относятся к контролируемым веществам в большинстве стран мира, включая Россию. Недавние исследования продемонстрировали, что психоделики и каннабиноиды имеют более низкий риск в отношении вреда здоровью потребителя и общества в целом, чем другие доступные (разрешенные государством и законом) в настоящее время ПАВ, такие как алкоголь и табак [16, 38, 99, 139, 140]. В возобновленных клинических исследованиях несколько галлюциногенов оказались эффективными при терапии хронической боли; кластерной головной боли; посттравматического стрессового расстройства (ПТСР); аффективных нарушений; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; острой реакции на стресс и ряда других заболеваний [138]. Психоделики С самого начала исследования галлюциногенных эффектов веществ, являющихся агонистами 5-HT2AR, большинством исследователей отмечались «противоречивые» эффекты, связанные с применением веществ данной группы. На заре исследований агонистов 5-HT2AR ученые пытались создать идеальные лабораторные условия, в которых можно было бы максимально точно описать их действие [102, 116]. Практически все исследователи были заинтригованы «психозоподобным» действием этих соединений. Isbell et al. [67] описывал LSD как «самый эффективный и безопасный агент для индуцирования экспериментального, обратимого психоза у психически здоровых субъектов». Другие авторы исследовали психоактивные эффекты веществ, заключающиеся в различной степени глубины «духовных переживаниях», «усилении фантазий и грез» [81, 131], «психоделических» ощущениях [102] и энтеогенных ощущениях (т. е. «становление божественного изнутри») [116]. В рамках настоящего обзора термин «психоделики» будет использоваться для обозначения галлюциногенов, являющихся агонистами 5-HT2AR (LSD, псилоцибин, мескалин, DMT и аяхуаска). Первая волна научных клинических исследований психоделических веществ зародилась в середине XX века. Исследования были сосредоточены на LSD, мескалине, и псилоцибине [22, 34, 65, 66, 67, 115, 117, 131, 146]. В описываемый период эти соединения (LSD в частности) выступали в роли «эталонных» в области нейрохимии [70, 35, 79], их помощью исследовали серотонин и его роль в головном мозге [2, 10, 23, 145, 147, 148, 149]. Еще в 60-х годах прошлого века предпринимались отдельные попытки использования LSD для лечения алкоголизма: например, применяли высокие дозы - 800 мкг [128]. Подобные исследования резко контрастируют с другими, в которых психоделики применялись в качестве вспомогательного средства при психотерапии фобий и других невротических нарушений, что в итоге приносило более благоприятные результаты, чем применение высоких доз веществ [18, 48, 104]. Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) История вопроса. LSD впервые был синтезирован в 1938 году Альбертом Хоффманом, химиком медицинской лаборатории компании Sandoz в Швейцарии. Психоактивные свойства вещества были обнаружены пять лет спустя [63, 64]. Одним из первых открытых свойств LSD была его невероятная эффективность: доза для возникновения «минимальных» психоактивных эффектов составляла всего 20 мкг [46]. Терапевтическая «оптимальная» доза вещества варьировалась от 100 до 200 мкг [107]. В течение последующих двадцати лет LSD оставался почти неизвестным обществу веществом; при этом научные исследования его множились год от года. Как культурный феномен LSD также был еще не известен. В 1950-х годах в широкой печати стали появляться журнальные статьи, в которых рассказывалось об опыте употребления LSD известными журналистами и кинозвездами, например, Кэри Грантом [8, 74]. В описываемый отрезок времени ЦРУ (CIA) якобы спонсировало тайные исследования LSD в качестве потенциального инструмента для борьбы с шпионажем и инакомыслием [80, 86]. В начале 1960-х годов психологи Гарварда Ричард Алперт (Richard Alpert) и Тимоти Лири (Timothy Leary) начали свои печально известные эксперименты с LSD и псилоцибином. Финалом их исследований стал уход из университета в 1963 году. В 1965 году, когда преследование либеральных СМИ достигло уровня лихорадки, лаборатория Sandoz немедленно прекратила производство и распространение LSD [64]. Единая конвенция Организации Объединенных Наций (ООН) о наркотических средствах (Single Convention on Narcotic Drugs, 1961 год) и Конвенция ООН о психотропных веществах (Convention on Psychotropic Substances 1971 года) установили жесткие ограничения на психоделики и другие наркотики в 183 странах мира [101]. В США Закон о Контролируемых Веществах (Controlled Substances Act) был подписан президентом Ричардом Никсоном в 1970 году. За счет принятия жестких законодательных мер, научные исследования LSD, псилоцибина, DMT и мескалина практически моментально прекратились. До этого печального для науки события была проделана огромная работа по изучению LSD, в том числе с участием добровольцев. Более тысячи научных работ, посвященных исследованию LSD, было опубликовано к 1961 году [30]. В публикациях представлены данные о 40000 добровольцах - участниках экспериментов [50, 87, 100]. Большая часть ранних публикаций, посвященных LSD, была сосредоточена на «психозоподобных» свойствах вещества [102]. Однако еще на заре исследований LSD некоторые авторы утверждали, что для лучшего понимания механизмов действия вещества необходимы наблюдения его воздействия на патологические процессы. Работы Osmond [102], Grof et al. [52] и других авторов оказали значительное влияние на формирование психотерапевтической парадигмы психоделических исследований [30]. Исследования LSD, проведенные между пятидесятыми и шестидесятыми годами прошлого столетия, оценивали возможность применения вещества при лечении широкого спектра состояний, включая: алкоголизм [128, 129], опийную зависимость [118], хроническую боль [73], неврозы [22, 32], соматоформную тревогу [52] и другие. Также изучалась возможность использования LSD для расширения творческого потенциала и решения проблем личностного роста среди здоровых добровольцев [57, 89]. Использование LSD в лечении алкоголизма является одной из наиболее изученных терапевтических стратегий применения психоделиков. Недавно проведенный метаанализ шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (всего N=536) показал, что пациенты, получавшие единичную дозу LSD в программе лечения алкоголизма, демонстрировали значительное снижение злоупотребления алкоголем в дальнейшем, в сравнении с пациентами контрольной группы, получавшими лечение без использования психоделических веществ [78]. Большая часть ранних исследований LSD страдала от методологических недостатков: отсутствия валидного контроля или слепых процедур [30, 85, 107, 133]. Клинико-фармакологические аспекты. Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) представляет собой полусинтетический триптамин, полученный из встречающегося в природе эргот-алкалоида эрготамина [97]. LSD действует, в первую очередь, как агонист серотонинергических рецепторов, при этом оказывая действие в отношении дофаминергических и адренергических рецепторов [54, 97]. Многочисленные исследования, посвященные LSD, позволяют говорить о том, что агонизм в отношении 5-HT2AR является первичным механизмом психоактивных и психоделических эффектов LSD [45, 137, 142]. Это подтверждается многочисленными эффектами изменений в поведении как у животных моделей, так и у добровольцев, а также рядом преходящих неврологических нарушений (головокружение, мозжечковая атаксия), опытах дискриминации наркотиков [12, 38]. Дифференцированное действие на серотонинергические, дофаминергические, глутаматергические рецепторы является своеобразным модулирующим фактором различных веществ с психоделическим действием [94, 98, 110, 114, 141, 143]. Исследования в лабораторных условиях на животных моделях, посвященные аддиктивному потенциалу LSD, позволяют с уверенностью говорить о низком показателе аддикции для данного вещества [37, 61, 111, 123]. У потребителей LSD, психоактивные эффекты могут продолжаться до двенадцати часов. Некоторые исследователи отмечают быстрый рост толерантности, развивающейся после неоднократного повторного употребления вещества, при этом синдрома отмены не возникает [68, 120]. Недавние исследования показали, что употребление LSD приводит к резкому увеличению уровня кортизола, пролактина, окситоцина и адреналина в плазме крови [120]. Психоактивные эффекты LSD могут продолжаться гораздо дольше, в сравнении с другими психоделическими веществами, например, псилоцибином и мескалином. При этом принято считать, что структура психических переживаний после употребления данных веществ очень схожа [1, 146]. По свой структуре психические нарушения, связанные с употреблением LSD, могут варьировать в широком диапазоне: полярные аффективные колебания, различные по глубине нарушения восприятия, изменения в когнитивных функциях, возникновение элементарных и сложных галлюцинаций, состояние экстаза [106]. В эксперименте LSD не демонстрирует физиологическую токсичность. Летальных случаев от передозировки LSD зарегистрировано не было [107]. Несмотря на это, некоторые психоактивные эффекты LSD вызывают опасения среди потребителей: явления алло- и аутопсихической дезориентировки; выраженная тревога, доходящая до степени раптуса; страх сойти с ума; ощущение неминуемой гибели. Данные нарушения в среде потребителей называются «bad trip». Описанные побочные явления обычно проходят без дополнительного вмешательства, по миновании пика интоксикации (спустя 12 часов) [21, 88, 132]. В единичных публикациях сообщается о протрагированных психотических состояниях и аффективных нарушениях, требующих специализированной медицинской помощи [44, 128]. Несмотря на малое число клинических наблюдений побочных эффектов LSD, требующих медицинской помощи, была высказана гипотеза, что негативные эффекты галлюциногенов могут быть напрямую связаны с генетической предрасположенностью к психотическим расстройствам [132]. Тем самым подчеркивается важность тщательного скрининга в клинических исследованиях. Другим побочным эффектом, связанным с употреблением LSD, является длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD), которое представляет собой повторение перцепционных нарушений в течение многих недель, месяцев и более после прекращения действия вещества. Распространенность HPPD очень низкая [6, 56]. Данные десятилетнего наблюдения 247 человек, потреблявших LSD в рамках эксперимента или психотерапевтических сеансов в 1960-х годах прошлого века, показали, что у 12 (4,9%) человек отмечались отдельные перцепционные нарушения, уже после завершения употребления LSD. У лиц, которые употребляли LSD десять и более раз, перцепционные нарушения возникали чаще и имели более продолжительный характер [88]. В более позднем обзоре, посвященном LSD, основанном на 20 исследованиях, частота возникновения HPPD широко варьируется: от менее 5% общего числа участников исследования до 77% всех участников [56]. Такой разброс можно объяснить отсутствием феноменологического описания синдрома и формальных критериев диагностики на момент написания обзора. Авторы исследования отмечают, что распространенность HPPD среди тех, кто употребляет LSD в рекреационных целях, значительно выше в сравнении с теми, кто употреблял LSD в научных целях, - в контролируемых условиях, регламентированных скринингом [56]. В ранних работах, посвященных LSD, отмечалась его способность вызывать хромосомные повреждения, что может ограничивать его применение в качестве терапевтического агента [5, 19, 31]. В дальнейшем результаты исследований о хромосомных повреждениях вследствие употребления LSD были признаны недостоверными. По мнению некоторых авторов, хромосомные повреждения в условиях in vitro нельзя полностью проецировать в условия in vivo, применительно к людям [20, 26]. Современное состояние проблемы. Первое исследование, посвященное LSD в XXI веке, было опубликовано в 2014 году. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование описывает применение LSD как вспомогательного средства во время психотерапевтических сеансов тревожных расстройств, связанных с тяжелыми соматическими недугами (онкологическая патология) [41]. В данном исследовании сравнивалась эффективность различных доз LSD (от 20 мкг до 200 мкг) с плацебо у 12 пациентов с вторичными тревожными нарушениями вследствие тяжелых соматических заболеваний. Результаты исследования продемонстрировали, что применение в терапевтических целях 200 мкг LSD наряду с психотерапией позволило сформировать качественную ремиссию у пациентов на протяжении 12 месяцев после лечения [41]. Анкетирование участников исследования в течение указанного периода не обнаружило доказательств каких-либо неблагоприятных эффектов, связанных с применением LSD в терапевтических целях. Большинство участников сообщали о значительном снижении тревоги (77,8%) и повышении качества жизни (66,7%) с момента их участия в исследовании [42]. Согласно другим недавним исследованиям (N=10), применение LSD приводит к повышению внушаемости и формированию «творческого воображения» у здоровых добровольцев, а также может менять эмоциональные реакции при прослушивании музыки в сторону большей экспрессии и интенсивности [13, 72, 91]. Полученные результаты могут иметь большое значение при терапевтическом использовании LSD, поскольку могут быть использованы при лечении хронической боли и фармакорезистентной депрессии [76, 109]. Исследования нейронных механизмов эффектов LSD в настоящее время ведутся в Имперском колледже (Imperial College) Лондона и Цюрихском университете (University of Zurich). Это позволяет говорить о возрождении интереса фундаментальной науки к потенциальным терапевтическим эффектам данного вещества [43]. Псилоцибин История вопроса. Псилоцибин в естественных условиях содержится более чем в ста видах грибов (Psilocybe, Panaeolus, Gymnopilus и др.) [130]. В лабораторных условиях впервые выделен в 1958 году [62, 63]. Существует много исторических доказательств использования грибов на всей территории Мезоамерики, начиная от завоевания Кортесом Мексики в 1519 году [90, 92, 103, 122, 144]. При археологических раскопках ученые находили различные артефакты с содержащимися смесями сухих грибов. Находки датируются до 500 г. н. э. [53]. В языке ацтеков науатль, грибы, содержащие псилоцибин, называются Teonanácatl, или «божественная плоть» [121]. Клинико-фармакологические аспекты. Фармакологически псилоцибин (4-фосфорилокси-N, N-диметилтриптамин) можно условно назвать «пронаркотик». При попадании в организм, с помощью реакции дефосфорилирования печеночного пути метаболизма, он превращается в агонист 5-HT2A, 1A и 2C-рецепторов-псилоцин [112]. Психоактивные эффекты вещества могут сохраняться в состоянии от 4 до 6 часов после употребления [108]. Недавние исследования продемонстрировали хороший профиль безопасности для псилоцибина [140]. Другие независимые исследования демонстрируют, что употребление псилоцибина представляет меньший риск вреда здоровью потребителя в сравнении с другими, ставшими «классическими» ПАВ [16, 139]. Как и при употреблении других психоделических веществ, при употреблении псилоцибина могут возникать различные побочные эффекты: нарушение ориентировки различной степени и глубины; тревога, доходящая до степени раптуса; грубая дезорганизация поведения [48, 49]. Первые исследования. Объем клинических исследований, посвященных псилоцибину в 50 и 60-х годах прошлого столетия, сопоставим с таковым же, но посвященным LSD. Первые исследования вещества в основном были направлены на изучение психоактивных эффектов псилоцибина в сравнении с LSD [65, 66, 84]. За первое десятилетие можно отметить несколько «знаковых» исследований псилоцибина, в частности исследование Тимоти Лири (Timothy Leary) в 1963 году и его коллег, в котором особо отмечено влияние исходного эмоционального фона на дальнейшие субъективные психоактивные эффекты, связанные с употреблением псилоцибина [79]. Нельзя обойти вниманием часто цитируемую диссертационную работу Вальтера Панке [105], более известную как «эксперимент в Страстную пятницу» (Good Friday experiment). «Эксперимент в Страстную пятницу» был направлен на исследование связи мистического мышления и психоделиков. В рамках эксперимента ученики школы богословия, ранее не употреблявшие никаких ПАВ, приняли дозу псилоцибина (30 мг). Контрольную группу составили ученики школы богословия, которые приняли дозу плацебо (никотининовая кислота). Эксперимент проходил в действующей религиозной часовне в канун Страстной пятницы. Доза псилоцибина оказала большее влияние на группу учеников школы богословия, которые совершали религиозные ритуалы, т.е. находились в обстановке, направленной на усиление религиозных чувств (религиозно-экстатической). Учащиеся контрольной группы подобных переживаний не испытали. В результате дальнейшего 6-месячного наблюдения, те учащиеся, кто принимал в рамках эксперимента псилоцибин, отметили «повышение» мистического (религиозного) опыта, рост самооценки и более легкую интеграцию в светское общество [105]. Doblin [27] в своем исследовании подверг методологической критике «эксперимент в Страстную пятницу». Ученый двадцать пять лет спустя после эксперимента нашел 16 из 20 участников. Путем определения количественных показателей «мистического опыта» в группе принимавших псилоцибин (n=7), он пришел к выводу, что количественные показатели «мистического опыта» оставались более высокими спустя много лет в данной группе, чем у представителей группы контроля (n=9). Согласно данным опроса, среди тех, кто принимал псилоцибин в рамках эксперимента более чем два десятилетия назад, переживания после приема псилоцибина остались глубоко значимыми. Почти все участники эксперимента считали, что употребление псилоцибина «внесло уникальный вклад в их духовную жизнь» [27]. В исследовании у двух добровольцев, которые получали псилоцибин, отмечались побочные эффекты: страх, тревога, моторное возбуждение. Они пытались покинуть часовню, где проводился эксперимент, одному из них пришлось применять Аминазин (Thorazine) в качестве седативного средства. Приведенные факты не звучали в первоначальном докладе Вальтера Панке [27]. Современное состояние проблемы. Псилоцибин привлекает повышенное внимание многих исследователей на современном этапе. Результаты первых исследований человека в условиях лаборатории на фоне применения псилоцибина в течение последних десятилетий показали, что у здоровых добровольцев псилоцибин в диапазоне доз от 30 до 70 мг/кг облегчает процесс психотерапии, с формированием устойчивых положительных эффектов [47, 48]. Приведенные данные совпадают с результатами более ранних исследований Pahnke [105] и Doblin [27]. Объединенные результаты различных исследований позволяют говорить о том, что переживания, вызванные псилоцибином, в значительной степени коррелируют с устойчивой социальной адаптацией и готовностью к позитивным личностным изменениям [83]. По мнению некоторых авторов, позитивные изменения личности на фоне психотерапии и применения псилоцибина в целом стабильны длительное время [136]. В процессе терапии у некоторых участников возникали различные побочные явления, характерные для психоделических веществ: сильный страх, тревога, полярные аффективные нарушения. Вышеперечисленное не явилось поводом для прекращения терапии со стороны пациентов. Большинство из них считали процесс терапии лично значимым, и ни один из пациентов не расценил побочные явления как фактор, уменьшающий ощущение благополучия или удовлетворенности от психотерапевтического процесса [48, 49]. Не так давно в ходе метаанализа восьми двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в лабораторных условиях в течение десяти лет, были суммированы острые и долгосрочные эффекты 227 сеансов употребления псилоцибина 110 здоровыми добровольцами. Диапазон применяемых доз составил от 0,115 до 0,315 мг/кг [134]. Выводы, полученные в результате исследования, коррелируют с цитируемыми ранее работами: 60% добровольцев в долгосрочной перспективе оценили переживания, вызванные псилоцибином, «личностно значимыми» и «очень обогащающими внутренний мир». У 90% добровольцев в течение 8-16 месяцев после окончания исследования, по результатам опросов, влияние на личностные характеристики оценивалось как «средней степени» [134]. К наиболее распространенным побочным эффектам псилоцибина можно отнести незначительно выраженную цефалгию и летаргию, которые развивались сразу после его введения [71]. Нормализация состояния наступала в течение 24 часов. Псилоцибин и LSD многими исследователями рассматриваются как альтернативные средства для терапии кластерной головной боли и хронического болевого синдрома. На сегодняшний день большинство публикаций по данному вопросу можно отнести скорее к казуистическим, чем к научным данным. Для оценки эффективности терапии отмеченных патологических состояний необходимы контролируемые исследования [119, 124]. Длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD), и связанные с ним нарушения, по данным Studerus et al. [134], имеют незначительную распространенность: восемь (9%) из 110 добровольцев заявили о периодически возникающих спонтанных перцептивных изменениях после участия в исследовании. Согласно другим авторам, по результатам исследования, во время которого здоровым добровольцам вводили от 5 до 30 мг псилоцибина на 70 кг, каких-либо клинически значимых нарушений восприятия спустя 14 месяцев наблюдения в состоянии добровольцев не отмечалось [47, 49]. Метаанализом исследовались эффекты псилоцибина, отраженные в 23 исследованиях. Диапазон доз вещества составил от 0,115 до 0,315 мг/кг; представленная выборка - 261 здоровый доброволец. К анализируемым факторам были отнесены следующие показатели: доза вещества, личностный профиль добровольцев, область сканирования головного мозга при выполнении ПЭТ, а также возраст участников исследования [135]. Высокая доза вещества, как и ожидалось, вызывала более яркие переживания. Наличие в структуре личности демонстративных черт накладывало отпечаток на степень выраженности переживаний, вызванных введением псилоцибина. Возникновение различного рода побочных эффектов было чаще связано с более старшим возрастом испытуемых и наличием минимальной органической патологии ЦНС при выполнении ПЭТ-сканирования [135]. Гендерные различия не обнаруживали каких-либо значимых признаков при возникновении психоактивных эффектов псилоцибина [135]. Это соответствует данным другого исследования, изучавшего половые различия в формировании психоактивных эффектов «классических» психоделиков [79]. Studerus et al. [135] считают, что сходство психоактивных эффектов вследствие введения психоделиков у мужчин и женщин может быть обусловлено отсутствием полового диморфизма в связывании 5-HT2AR в коре. Применение в клинической практике. В настоящее время наблюдается своеобразный ренессанс клинических исследований, посвященных псилоцибину. В частности, были описаны случаи терапевтического применения псилоцибина для лечения «вторичной тревоги» при онкологической патологии [51], при терапии обсессивно-компульсивного расстройства [93], в рамках лечения фармакорезистентной депрессии [15]. Псилоцибин также использовался при лечении табачной зависимости [39, 69], и алкоголизма [9]. Grob [51] в рамках своего исследования вводили псилоцибин в дозе 0,2 мг/кг и плацебо 12 пациентам с подтвержденным диагнозом онкологической патологии. Было обнаружено значительное снижение уровня тревоги в течение одного месяца эксперимента и спустя три месяца, после его окончания. Также у пациентов отмечалось снижение уровня депрессии в течение шести месяцев после последнего введения псилоцибина [51]. Carhart-Harris et al. [14] выполнили функциональную магнитно-резонансную томографию (fMRI) 15 здоровым добровольцам, во время внутривенного введения 2 мг псилоцибина, растворенного в 10 мл физиологического раствора. Было обнаружено, что на фоне введения псилоцибина происходит снижение мозговой активности в области медиальной префронтальной коры (mPFC). По мнению некоторых исследователей, именно в данной области происходит повышение активации при депрессии [28]. Kraehenmann et al. [77] в своем исследовании обнаружили снижение активности амигдалы как ответ на отрицательные стимулы. Повышение активности амигдалы и подъем настроения отмечались после введения псилоцибина в дозе 0,6 мг/кг здоровым добровольцам. Полученные результаты указывают на потенциально возможные нейрональные механизмы псилоцибина при терапии аффективных расстройств. Другое пилотное исследование было посвящено изучению влияния псилоцибина на пациентов с фармакорезистентным вариантом обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). У девяти пациентов отмечалась значительная редукция симптомов ОКР в течение четырех, восьми и двадцати четырех часов после применения псилоцибина в диапазоне доз от 0,025 мг/кг (очень низкая доза) до 0,3 мг/кг [93]. Carhart-Harris совместно с другими исследователями [15] опубликовали результаты открытого экспериментального исследования, в котором 12 участников с фармакорезистентной депрессией получали низкую (10 мг) и высокую (25 мг) дозу псилоцибина в рамках поддерживающей терапии в течение недели. Согласно показателям шкалы Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS), у пациентов в сравнении с исходными данными QIDS отмечалась существенная редукция симптомов в течение недели (p=0,002; Hedges’g=3,1), в течение трех месяцев (p=0,003; Hedges’g=2) после введения высоких доз псилоцибина [15]. Согласно показателям при использовании Beck Depression Inventory (шкала депрессии Бека), 8 (67%) участников продемонстрировали полную редукцию симптоматики в течение недели после последнего введения псилоцибина. У 5 (42%) участников исследования, отсутствие симптомов депрессии отмечалось спустя три месяца, после введения высоких доз псилоцибина. Полученные данные позволяют предположить, что псилоцибин может оказывать тимоаналептическое действие с устойчивым терапевтическим эффектом [15]. Как отмечалось выше, существует немало работ, посвященных изучению влияния псилоцибина на аддиктивную патологию. Johnson et al. [69] использовали псилоцибин в диапазоне доз от 20 мг/70 кг до 30мг/70 кг в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией, направленной на прекращение курения. У 80% пациентов терапия табачной зависимости названа успешной. На протяжении шести месяцев у 12 из 15 участников исследования отмечалось биологически подтвержденное купирование абстиненции. Катамнестически у данных пациентов была обнаружена значительная корреляция между острыми эффектами псилоцибина и качеством ремиссии в течение шестимесячного наблюдения [39]. В рамках другого открытого пилотного исследования пациентов с зависимостью от алкоголя (N=10) Bogenschutz et al. в качестве терапевтического средства использовали псилоцибин в дозах от 0,3 до 0,4 мг/кг наряду с мотивационной терапией. После лечения срок воздержания от дальнейшего употребления алкоголя увеличился до 36 недель [9]. К полученным результатам следует относиться с определенной осторожностью по причине недостаточного количества пациентов и отсутствия контрольной группы. На момент написания настоящего обзора продолжаются ранее начатые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования применения псилоцибина в качестве терапевтического средства при лечении табачной зависимости и алкоголизма. Интересными будут результаты пилотного исследования применения псилоцибина в рамках терапии зависимости от кокаина. Мескалин История вопроса. Мескалин является алкалоидом, содержащимся в небольшом кактусе рода Лофофора - Lophophora williamsii (Лофофора Уильямса), растущем в районах северной Мексики и юго-западной части Соединенных Штатов. В лабораторных условиях впервые был выделен в 1896 году немецким химиком Артуром Хеффтером (Arthur Heffter). Исторически мескалин стал первым натуральным алкалоидом с психоделическим действием, выделенным в лаборатории [58]. Кактус Lophophora williamsii использовался в различного рода религиозных культах у коренных народов Северной и Южной Америк. Довольно часто можно встретить другое название растения - Nahuatl péyotl (Пейотль, или пейот) [113]. По различным оценкам, использование пейота в религиозных культах можно проследить на протяжении 5700 лет [11, 33]. Несмотря на то, что пейот внесен в Список I Закона о контролируемых веществах в США, его использование в религиозных церемониях защищено конституцией США, в качестве свободы на исповедание традиционных индейских культов. Пейот используют представители Церкви коренных американцев (NAC) [24]. На территории РФ выращивание Lophophora williamsii законодательно запрещено с 2004 года. Уголовная ответственность наступает по ст. ст. 231, 228 УК РФ. Почему мескалин, в отличие от LSD, никогда не привлекал значительного культурного и общественного внимания, остается интересным историческим вопросом. Знаменитый английский писатель и философ Олдос Хаксли явился невольным катализатором научного и художественного интереса к мескалину, описав свой опыт с веществом в знаменитом эссе «The Doors of Perception». На русском языке книга издавалась неоднократно в различных переводах. Дальнейшие исследования мескалина все же оставались ограниченными в сравнении с другими психоделическими веществами. По мнению некоторых авторов, это происходило во многом из-за его побочных соматических эффектов (тошнота, рвота) [25]. Другой фактор - его более длительное действие и незначительные психоактивные эффекты, в сравнении с псилоцибином и LSD [146]. Гораздо позже в определенной мере новаторские работы химика и фармаколога Александра Шульгина привели к модификации молекулы мескалина и созданию большого количества фенэтиламиновых галлюциногенов - 4-бромо-2,5-диметоксифенэтиламина (2С-В), 2,5-диметокси-4-метиламфетамина (DOM) и многих других, распространяющихся в настоящее время через нелегальные интернет-драг-маркеты [17, 36, 125, 126, 127]. Клинико-фармакологические аспекты. Мескалин (3,4,5-триметокси-β-фенэтиламин) представляет собой встречающийся в естественных условиях психоделик, в частности в кактусах Lophophora williamsii и Sanctro cactus (Echinopsis pachanoi). Искусственно может быть синтезирован из производных аминокислот фенилаланина. Первых исследователей мескалина и его влияния на организм человека больше всего интересовало сравнение вещества и его эффектов с LSD. Полученные в ходе исследования результаты подтвердили гипотезу, что психоактивные эффекты и побочные явления мескалина во многом сопоставимы с эффектами LSD и псилоцибина [65, 115]. Среди работ, посвященных изучению мескалина, можно отметить исследования влияния мескалина на человека как модели психоза [59, 60]. При этом клинические исследования, посвященные мескалину как возможно потенциальному терапевтическому средству, отсутствуют. Первые исследования. Первые исследования, изучавшие использование пейота прихожанами Коренной Американской Церкви (NAC), позволили прийти к выводу, что использование пейота в рамках религиозных ритуалов является безопасным. На основании этого была высказана гипотеза о том, что мескалин может оказаться эффективным в терапии алкоголизма [3, 7, 40, 113]. В более позднем исследовании сравнивалось психическое здоровье людей, длительно употребляющих пейот (членов NAC) и злоупотребляющих алкоголем. Участники исследования отметили, что другие ПАВ они не употребляли (n=61). Злоупотребление алкоголем отмечалось у 36 человек (n=36). Контрольную группу составили коренные индейцы, не употреблявшие какие-либо ПАВ (n=79). Результаты исследования показали, что люди, длительное время употреблявшие пейот в рамках религиозных ритуалов, при психологическом исследовании не демонстрировали когнитивного дефицита в сравнении с контрольной группой. Потребители пейота в эксперименте продемонстрировали большую эмоциональную стабильность и низкий уровень агрессии. Испытуемые в группе злоупотреблявших алкоголем продемонстрировали значительный когнитивный и нейропсихологический дефицит, в сравнении с контрольной группой [55]. Заключение Арсенал современных средств, применяемых для лечения аффективных нарушений, наркотической и алкогольной зависимости, тревожных расстройств, несколько ограничен и порой вызывает много побочных нарушений. Цитируемые в обзоре исследования часто проводились на небольших клинических выборках, что ограничивает или существенно снижает их валидность. Однако безопасность и возможность полного медицинского контроля за методами лечения с использованием психоделических веществ, установлены в ходе пилотных исследований. Данный шаг может являться стартом для дальнейших исследований с использованием рандомизированных контролируемых протоколов. В настоящее время предлагается все ПАВ рассматривать с позиций дихотомии: контролируемые и неконтролируемые. При данном подходе необходимо учитывать не только неблагоприятные последствия, связанные с употреблением различных ПАВ, но и признавать возможность их потенциального применения в медицинских целях. Предлагаемая теоретическая модель должна сопровождаться фактом осознания того, что правовой статус любого ПАВ не всегда точно отражает его фактический вред для потребителей или общества в целом. Моральная ответственность исследователей и клиницистов заключается в изучении всех доступных вариантов лечения, особенно тех расстройств, для которых существующие стандарты и протоколы часто себя не оправдывают. В особенности это касается посттравматического стрессового расстройства, алкогольной и наркотической зависимостей. Государственная политика в области психоактивных веществ должна в первую очередь опираться на научные данные об этих веществах, а не ориентироваться не мнения чиновников от медицины, представителей силовых ведомств. Дэвид Натт и его коллеги считают: «Удивительно, что научное сообщество, особенно нейробиологи, не возмущаются запретом властей на исследования наркотических веществ. Полученные результаты данных исследований могли бы расширить наши знания о функциях головного мозга человека и представить новые возможности для лечения многих расстройств» [99]. Конфликт интересов отсутствует. Обзор носит научно-информационный характер и не является адвокацией психоделической терапии

About the authors

Azat R Asadullin

Bashkir State Medical University

Email: droar@yandex.ru
Ufa, 3 Lenin Street

Andrey V Antsyborov

Medical Center «Alpha Health Center»

Email: andrei.v.ancyborov@gmail.com
Rostov-on-Don, Socialistic str., 154 «a»

References

Supplementary files