DISORDERS OF ADHESIVE ENDOTHELIAL FUNCTION IN THE PATIENT WITH A COMBINATION OF MULTIPLE SCLEROSIS AND GLOMERULONEPHRITIS: CLINICAL OBSERVATION (CASE REPORT) FOR THE PATIENT WHO IS ON PROGRAM HEMODIALYSIS

Full Text

Рассеянный склероз (РС) и гломерулонефрит (ГН) - мультифакториальные заболевания аутоиммунного генеза, занимающие ведущие места в списке причин инвалидизации лиц молодого возраста. Предрасполагающими факторами РС, помимо расы, пола и возраста, считаются дефекты в определённых генах иммунной системы и генах межклеточной адгезии [4]. Участие молекул межклеточной адгезии (ММА) также изучено и доказано в отношении ряда форм ГН (например, экстракапиллярного ГН) [1, 9]. ММА представляют собой мембран-ассоциированные гликопротеины на поверхности клеточных стенок, которые выполняют важные функции по узнаванию, адгезии, миграции и дальнейшей дифференциации клеток. В случаях нарушений в данной системе межклеточной кооперации возможно развитие аутоиммунного патологического процесса. Одной из теорий патогенеза как РС, так и ГН является иммунно-сосудистая теория, в основе которой лежат эндотелиальная дисфункция и изменение проницаемости гематоэнцефалического (гематонефридиального) барьера для иммунокомпетентных клеток. В случаях ряда заболеваний эндотелий сосудов начинает продуцировать различные ММА, отмечается направленная миграция активированных лейкоцитов из циркулирующей крови через стенку сосуда. Значимыми ММА для патогенеза РС и ГН считают ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1, или CD54, или межклеточная молекула адгезии 1 типа) и VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1, или CD106, или молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-ого типа) [5]. Как при РС, так и при ГН под воздействием воспалительных медиаторов, цитокинов (IL-1, IL-6, ФНО-α, ИФ-γ) повышается экспрессия ММА (в частности, ICAM-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках мозга/почек. Считается, что назначение терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (в частности, интерферонов бета) позволяет снизить концентрацию провоспалительных цитокинов и растворимых (soluble) форм ММА 1 типа (sICAM-1, sVCAM-1), тем самым способствуя ремиссии РС [12]. Подобный механизм лежит в основе современного патогенетического лечения аутоиммунного ГН [11]. Известно, что уровень ММА, в целом, и sICAM-1, sVCAM-1, в частности, а также уровень цитокинов (например, уровень IL-6, ФНО-α) могут служить надежными маркерами воспаления и эффективности проводимой патогенетической терапии при изолированном течении РС или ГН [2]. В клинической практике возможно сочетанное развитие РС и других аутоиммунных заболеваний. Известно, что у больных РС коморбидность с аутоиммунными заболеваниями занимает 2-е место после психических расстройств. По данным ряда авторов, чаще встречается коморбидность РС с такими аутоиммунными заболеваниями как системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит [3, 6, 15], воспалительные заболевания кишечника. Несмотря на более частое развитие в целом коморбидной аутоиммунной патологии у больных РС, сочетанное развитие РС и ГН (по данным различных регистров) встречается крайне редко [8, 14], а описания таких клинических случаев мы в доступной анализу литературе не встретили. Цель исследования: привести собственное наблюдение сочетанного развития РС и ГН у пациента, находящегося на программном гемодиализе, и оценить роль нарушений адгезивной функции эндотелия как возможного маркера активности воспалительного процесса при данной патологии. Приводим собственное клиническое наблюдение. Пациент З., 51 года, был впервые консультирован на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Нижегородской государственной медицинской академии в январе 2017 г. На момент осмотра пациента беспокоили слабость в ногах, выраженные изменения походки, «головокружение», общую утомляемость, нарушения функции тазовых органов, незначительные подъемы АД, головные боли. Из анамнеза известно, что пациент длительное время страдает ГН (в течение 32 лет), а также РС (в течение 14 лет). Диагноз ГН установлен в 1986 г., когда впервые после службы в армии стали отмечаться подъемы АД до 160/100 мм рт. ст., увеличение СОЭ до 45 мм/час, однако лечение в то время получал эпизодически. С 2002 г. в связи с нарастанием почечной патологии находился под постоянным наблюдением нефролога, получал специфичес-кую терапию на регулярной основе. Несмотря на проводимое лечение, явления почечной недостаточности прогрессировали. В ноябре 2005 г. параллельно с ухудшением течения ГН и артериальной гипертензии впервые отмечалось появление неврологической симптоматики в виде легкого правостороннего гемипареза, умеренного горизонтального нистагма, умеренной атаксии туловища. В этой связи пациент был госпитализирован в неврологический стационар с диагнозом ишемический инсульт в вертебро-базилярной системе. На МРТ головного мозга был обнаружен очаг гиперинтенсивного МР-сигнала в режимах Т2 и FLAIR в области среднего мозга. Через 4 мес. (февраль 2006 г.) к вышеописанной неврологической симптоматике присоединились нижний легкий спастический парапарез, нарушения мочеиспускания. Пациент был консультирован в городском кабинете РС. В неврологическом статусе определялись правосторонний легкий спастический гемипарез, легкий спастический нижний парапарез, умеренный горизонтальный нистагм, умеренная атаксия туловища. При повторном выполнении МРТ головного мозга, а также МРТ шейно-грудного отдела позвоночника были выявлены гиперинтенсивный в режиме Т2 очаг на уровне С8-Th3 с активным неравномерным накоплением контрастного вещества и гиперинтенсивный в режимах Т2 и FLAIR очаг в области среднего мозга, также накапливающий контрастное вещество. Пациенту был выставлен диагноз рецидивирующе-ремитирующий РС, церебро-спинальная форма. Степень инвалидизации на момент постановки диагноза составляла 5,0 баллов по Expanded Disability Status Scale (EDSS). Диагноз РС рецидивирующе-ремитирующего течения был установлен на основании критериев McDonald (2005) в силу особенностей течения заболевания, развития второго обострения и появления новых накапливающих контраст очагов при динамической МРТ. В настоящее время больной продолжает наблюдаться в городском кабинете РС и получает патогенетическую терапию в виде глатирамера ацетата (ГА) 20 мг/мл ежедневно. С 2010 по 2015 отмечались периодические обострения в течение РС равно как нарастание почечной недостаточности. Несмотря на проводимую консервативную терапию под наблюдением нефролога, отмечалось постепенное прогрессирование ХБП вплоть до терминальной стадии с последующей необходимостью перевода пациента на программный гемодиализ. В 2015 г. сформирован постоянный сосудистый доступ, начата заместительная почечная терапия в отделении амбулаторного гемодиализа ГБУЗ НО «ГБ №33» г. Н. Новгорода. По решению диализной комиссии и на основании личного заявления больного в апреле 2016 г. пациент переведен в отделение диализа и гравитационной хирургии крови ГБУЗ НОКБ им Н.А. Семашко (по территориальному признаку), где и получает в настоящее время адекватную заместительную почечную терапию методом гемодиафильтрации 3 раза в неделю по 4 часа. Аппарат - Fresenius 5008 S. Диализатор - Fx 60. Сосудистый доступ - артерио-венозная фистула на левом предплечье. Переносимость экстракорпоральной детоксикации удовлетворительная. В настоящий момент объективно основными неврологическими синдромами и симптомами являются: умеренный нистагм, правосторонняя пирамидная недостаточность, умеренный нижний спастический парапарез, выраженная атаксия, легкое снижение чувствительности в левой руке, умеренные нарушения при мочеиспускании, астенический синдром. Самостоятельное передвижение без помощи и поддержки возможно в пределах 100-200 метров. Степень инвалидизации по шкале EDSS составляет 5,5 баллов. На МРТ головного мозга с контрастированием (высокопольный томограф Impact (Siemens-Magnetom, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл., максимальной толщиной срезов 3 мм, в/в констрастирование «Омнисканом» в стандартной дозе 0,2 мл/кг массы тела (08.04.2017) обнаруживаются множественные очаги демиелинизации разного калибра, перивентрикулярные очаги (5 шт.), юкстакортикальные и кортикальные очаги в белом веществе лобных и теменных долей (3 шт.) с обеих сторон, а также в мозолистом теле, ножках мозга, среднем мозге (3 шт.). МРТ-исследование спинного мозга повторно не проводилось. Наличие новых очагов на Т2-ВИ при повторной МРТ, одновременное наличие асимптомных очагов на Т1-ВИ, диссеминация очагов в пространстве позволяет подтвердить диагноз (согласно МРТ-критериям MAGNIMS, 2016 г.) «РС рецидивирующе-ремитирующего течения». Все вышеперечисленное позволило сформулировать клинический диагноз: ОЗ: 1. Хронический гломерулонефрит, смешанная форма. Хроническая болезнь почек 5д, корригируемая программным гемодиализом. 2. Рассеянный склероз, цереброспинальная форма, рецидивирующе-ремитирующее течение, EDSS 5,5 баллов. ООЗ: Анемия легкой степени тяжести смешанного генеза. Артериальная гипертензия, степень 1, риск 4. Из дополнительных лабораторных методов для оценки адгезивной функции эндотелия исследовали уровень растворимых ММА sICAM-1 и sVCAM-1 иммуноферментным методом с использованием тест-систем Bender Medsystems (Австрия). Оценка цитокинового профиля основывалась на определении уровней ФНО-α и IL-6 методом ИФА. Уровень ФНО-α в сыворотке крови пациента был повышен и колебался от 11,35-13,93 пг/мл (референтные значения 0-12 пг/мл) при измерении в различные временные интервалы непосредственно перед диализом, в среднем составляя 12,67±0,8 пг/мл. Уровень IL-6 составлял 11,34-21,17 пг/мл, в среднем составляя 16,46±2,6 пг/мл (референтные значения 0-6,4 пг/мл). Уровень sICAM-1 колебался в диапазоне 123-212 нг/мл, уровень sVCAM-1 - 1254-1463 нг/мл (референтные значения не установлены). Таким образом, у пациента с 1986 г. наблюдалась клиническая картина ГН с постепенным исходом в терминальную ХБП и необходимостью проведения (с 2015 г.) программного гемодиализа. Коморбидной патологией в данном случае явился РС. Необходимо отметить, что в анамнезе данного клинического наблюдения прослеживается ремитирующий тип течения РС, обострения которого часто совпадали по времени с обострением течения ГН. В проведенных биохимических исследованиях отмечался повышенный уровень цитокинов (IL-6, ФНО-α), который сочетался с более высоким уровнем ММА (sICAM-1, sVCAM-1). Обсуждение. РС, как мультифакториальное заболевание, может сопровождаться развитием коморбидной аутоиммунной патологии. В целом, сочетанное развитие РС с другими аутоиммунными заболеваниями встречается достаточно часто и занимает 2-е место после сочетанного развития психических расстройств [8, 15]. Несмотря на этот факт, коморбидное развитие РС и ГН в доступной анализу литературе описывается крайне редко. Так, по данным исследования Langer-Gould A. (2010), из 5256 больных РС только один пациент имел признаки ГН [10]. В приведённом клиническом наблюдении впервые описана возможность сочетанного возникновения РС и ГН (с исходом в терминальную ХБП и необходимостью проведения программного гемодиализа). Несмотря на уникальность и редкость подобного сочетания аутоиммунных заболеваний, необходимо помнить о возможном коморбидном развитии РС и ГН, так как генетические механизмы возникновения дисфункции эндотелия при РС и ГН едины. Также необходимо обратить внимание на прослеживаемую в анамнезе пациента корреляцию обострений РС и прогрессирования ХБП аутоиммунного генеза. Сочетанное течение обострений аутоиммунного процесса со стороны и почек и нервной системы может быть объяснено нарушениями адгезивной функции эндотелия и общностью генетического профиля ММА. Каскад воспалительных реакций при аутоиммунной патологии инициируют провоспалительные цитокины, такие как IL-6, ФНО-α, которые сами по себе могут являться независимыми предикторами активации аутоиммунного процесса как при РС, так и при ГН. Уровни IL-6 и ФНО-α при ГН и РС по отдельности изучены достаточно хорошо [5, 13]. В описанном нами примере впервые приводятся данные о цитокиновом профиле пациента в случае коморбидного течения РС и ГН, а именно выявлено значимое повышение уровней IL-6 и ФНО-α. В литературе имеются сведения о роли провоспалительных цитокинов в активации эндотелиальных клеток и индукции экспрессии селектинов и ММА (VCAM-1 и ICAM-1) [5]. Миграция лейкоцитов при аутоиммунных заболеваниях регулируется ММА, экспрессируемыми клетками эндотелия сосудов. Необходимо отметить, что эндотелиальные клетки конститутивно экспрессируют нормальный набор ММА (ICAM-2, ICAM-3, CD34, MadCAM (CD146), CD58), обеспечивающие первичный контакт и непрочную адгезию лейкоцитов [11]. Поврежденные клетки эндотелия секретируют в значительных количествах биологически активные вещества, почти не синтезируемые в физиологических условиях, такие как селектины, обеспечивающие роллинг лейкоцитов на поверхности эндотелия, а также ICAM-1 (CD54) и VCAM-1 (CD106), обеспечивающие адгезию мононуклеаров и способствующие их диапедезу в интиму сосудов при воспалительной реакции [1, 5]. Основной функцией ICAM-1 (CD54) является обеспечение адгезии нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к активированному сосудистому эндотелию с последующей их экстравазацией и миграцией в очаг воспаления [11]. Уровень sICAM-1 в крови возрастает при различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях При патологии в гене, кодирующем ICAM-1, молекула может избыточно слущиваться со стенок эндотелия и становиться клинически значимой мишенью для иммунной реакции как в нервной системе, так и в почках [7]. В приведенном нами клиническом случае сочетанного развития РС и ГН отмечался повышенный уровень sICAM-1, что свидетельствовало о нарушенной функции эндотелия у пациента, и возможной дальнейшей необходимости мониторинга данного лабораторного показателя при проведении патогенетической терапии. Известно, что роль VCAM-1 заключается в прочном прилипании циркулирующих лейкоцитов (не относящихся к нейтрофилам) к эндотелию. VCAM-1 обладает относительно селективной лейкоцитарной адгезией, обеспечивая накопление мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления хронической. Повышенный уровень sVCAM-1 обнаруживается при различных аутоиммунных заболеваниях: РС, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулитах [9, 11]. В нашем случае коморбидного развития РС и ГН уровень sVCAM-1 также был повышен. Несмотря на большое количество исследований, проблема коморбидных аутоиммунных заболеваний до конца не изучена. Определение уровня sICAM-1, sVCAM-1 может иметь прогностическую ценность для диагностики развития и уточнения степени тяжести РС и ГН, отражая выраженность процессов активации эндотелия. Заключение. Фундаментальные исследования в области молекулярной биологии, иммунологии, генетики в последние годы позволили достигнуть значительного прогресса в понимании механизмов развития аутоиммунного процесса при РС и ГН и разработать терапевтические подходы, способные изменять течение патологического процесса. Механизм возникновения в описанном клиническом случае сочетанного развития РС и ГН, по-видимому, обусловлен дефектами в генах, регулирующих межклеточную кооперацию иммунного ответа, в целом, и ММА, в частности. Представляется перспективным использование мониторинга уровня ММА как индикаторов нарушения функции эндотелия для оценки эффективности иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии РС и ГН. На основании результатов приведенного наблюдения можно предположить возможным определение концентрации sICAM-1 и sVCAM-1 в сыворотке крови пациентов РС и ГН для объективизации оценки степени тяжести аутоиммунного процесса, прогнозирования его дальнейшего течения, а также для последующей оценки эффективности проводимой терапии.

About the authors

Alexei E Khrulev

Privolzhsky Research Medical University

Email: alexey_khrulev@mail.ru
603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Igor V Mikhutov

Privolzhsky Research Medical University

603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Vera N Grigoryeva

Privolzhsky Research Medical University

603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

Nadezhda A Lobanova

Ambulatory hemodialysis center “FESPHARM NN”

603003, Nizhny Novgorod, Vasenko str., 11

Olga Y Salokhina

Diagnostic laboratory Hemohelp, LLC “Centralized laboratory AVK-Med”

Anastasiya A Nikitina

Privolzhsky Research Medical University

603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky sq., 10/1

References

Supplementary files