Существует ли анти-NMDA-рецепторный энцефалит? I. Проблемы диагностики

Полный текст

Описания «анти-NMDA-рецепторного¹ энцефалита» (ANMDARE — от англ. anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor-encephalitis) идентичны клинической картине, впервые изложенной в 1849 г. Лю́тером Беллом в статье «О форме болезни, напоминающей некоторые продвинутые стадии мании и лихорадки, но настолько отличающейся от обычно наблюдаемых или описанных комбинаций симптомов, что её, вероятно, следует считать упускаемой из виду и до сих пор незарегистрированной болезнью» [1]. Белл не присвоил этой болезни названия. В школе Вернике–Клайста–Ле́онхарда её обозначают гиперкинетическим приступом циклоидного психоза подвижности [2, 3]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра циклоидные психозы официально включены в состав рубрик F23.0 и F23.1 «Острое полиморфное психотическое расстройство».

Циклоидным психозам свойственно интермиттирующее течение, но вместе с тем гиперкинетические приступы сопровождаются риском аутохтонного развития опасного для жизни фебрильного статуса вследствие диэнцефальной дисфункции.

В отличие от имеющих в своём основании больший удельный вес генетических факторов биполярного аффективного расстройства и несистемных шизофрений (в том числе периодической кататонии), циклоидные психозы и системные шизофрении, согласно существующим исследованиям, имеют связь с пренатальными инфекциями [4–6]. Предполагаемым механизмом выступает активация материнской иммунной системой секреции провоспалительных цитокинов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая в формирующихся структурах промежуточного мозга (в I триместре беременности) или больших полушарий (во II триместре) окислительный стресс и изменения в экспрессии белков.

В результате образуются неспецифические гистопатологические изменения мозга в виде аберраций роста/миграции нейронов и плотности рецепторов, проекций аксонов и арборизации дендритов, а также врождённый эндокринный и иммунный дисбаланс [7–10]. Провоспалительные цитокины способны повлечь долгосрочные изменения экспрессии гена глюкокортикоидных рецепторов с гиперреактивными ответами оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников на стрессорные нагрузки [11].

Эффекты материнской иммунной активации во время беременности сильно зависят от пола будущего ребёнка. Поскольку эстроген положительно, а андроген отрицательно модулируют синтез кортикотропин-рилизинг-гормона, стресс-реакции женского организма сопровождаются более резкими подъёмами уровня глюкокортикоидов в плазме крови [12]. Обнаружена прямая связь между уровнями провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1β, -6 и -8, фактора некроза опухоли α), иммуноглобулинов классов G/M у беременных и риском развития психозов в постнатальной жизни их потомства [13, 14]. У больных острыми транзиторными психотическими расстройствами, в том числе циклоидными психозами, уровни этих иммунных маркёров намного выше, чем в контрольных группах [15].

Среди возбудителей болезней, способных оказаться этиологическим фактором формирования патогенетических изменений в центральной нервной системе эмбриона или плода и уже во взрослой жизни проявиться развитием психоза, в исследованиях упоминают вирусы герпеса (в том числе цитомегаловирусы), вирусы гриппа, аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, вирус краснухи, бактериальные урогенитальные инфекции, токсоплазму [4, 12, 16–18]. Поскольку вакцинация во время беременности стимулирует материнскую иммунную систему и цитокиновый ответ, её последствия тоже могут оказаться пагубными для потомства [7].

Конечно, отдалённые психиатрические последствия материнских инфекций не сводятся лишь к системным шизофрениям и циклоидным психозам. Выявлена связь материнских инфекций с появлением у потомства некоторых форм умственной отсталости, «расстройств аутистического спектра», синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома Жиля де ля Туретта, обсессивно-компульсивного расстройства [7, 19, 20].

Даже в тех случаях, когда цитокиновый ответ материнского организма на инфекцию оказывает патогенное влияние на развитие мозга ребёнка, многие другие его компоненты исключительно полезны. Диаплацентарный перенос материнских антител (иммуноглобулинов) обеспечивает формирование крайне необходимого для выживания, особенно в раннем младенчестве, гуморального иммунитета к инфекционным агентам [21]. В их числе ребёнку могут передаваться антитела к GluN1-субъединице глутаматных NMDA-рецепторов (NMDAR1-AB) [20, 22].

Классическими нейрональными (онконевральными) аутоантителами считают антитела, продуцируемые организмом в ответ на антигены опухолевых клеток, которые затем атакуют белки ядер и цитоплазмы нейронов, вызывая их гибель, дегенерацию аксонов, реактивный глиоз, активацию микроглии, — то есть картину нейровоспаления. Паранеопластические аутоиммунные энцефалиты и энцефаломиелиты с патоморфологическими изменениями мозга развиваются примерно у 1% онкологических больных.

В XXI веке перечень нейрональных аутоантител существенно расширился за счёт обнаружения иммуноглобулинов, которые также могут появиться в плазме крови и ликворе при опухолях, но их эффект ограничен селективным связыванием синаптических белков рецепторов на поверхности нейронов. Насчитывается уже почти полсотни видов «аутоантител к рецепторам нейронных мембран». В частности, идентифицированы антитела к ацетилхолиновым рецепторам, дофаминовым D₂-рецепторам, рецепторам ГАМК-A² и ГАМК-B. Самыми распространёнными оказались NMDAR1-AB [22–26].

Патогенная роль аутоантител к мембранным рецепторам сомнительна. Доказательств причинения ими воспаления или иных повреждений зрелого мозга не обнаружено [23,  26]. NMDAR1-AB — полипептиды, наподобие эндорфинов. Механизмы связывания тех и других с синаптическими белками идентичны: соответствующие рецепторы временно погружаются в лизосомы мембран, что обеспечивает их обратимую десенситизацию. Проникновения их молекул в тела нейронов не происходит [16, 22]. Выработка эндорфинов биологически целесообразна: её усиление в ответ на стресс минимизирует развитие стойких постстрессорных нарушений.

NMDAR1-AB принадлежат к естественному аутоиммунному репертуару человека. Обширные скрининговые исследования в популяциях здоровых и больных разными психическими и соматическими заболеваниями выявили их соизмеримо высокую серораспространённость (10–15%). Есть исключение: у пациентов с болезнью Паркинсона NMDAR1-AB обнаруживают почти вдвое реже, чем среди сопоставимых по возрасту людей без нейропсихиатрических заболеваний. Серораспространённость NMDAR1-AB повышается с возрастом: ≥20% людей старше 80 лет — носители NMDAR1-AB. Выше, чем в общей популяции, серораспространённость NMDAR1-AB среди мигрантов и беженцев [22, 24, 26–32]. Длительное наблюдение за серопозитивными пациентами показывает колебания уровня NMDAR1-AB. Разные события типа жизненного стресса, сезонных инфекций, нарушений микробиоты кишечника влекут временное повышение их количества [20, 28, 31]. Изложенные факты указывают на нейропротективную функцию NMDAR1-AB, данные антитела могут служить индикатором её мобилизации.

Ни присутствие NMDAR1-AB в сыворотке крови, ни их титр не предсказывают развитие болезни [24]. Серопозитивные пациенты с острыми психозами отличаются от серонегативных лишь наличием в анамнезе акушерских осложнений или нейротравм и более короткой продолжительностью нелеченого психоза. Различий в профилях симптомов нет [33].

Американские неврологи, описавшие в 2005–2007 гг. ANMDARE, ввиду серии ассоциаций остро возникшего полиморфного психоза с одновременным обнаружением у пациенток NMDAR1-AB в ликворе и тератомы яичника, поначалу сочли его «паранеопластическим» [34, 35]. Дальнейшие исследования показали, однако, что ANMDARE ассоциируется с тератомой яичника лишь в 20–30% случаев [36, 37].

Развитие ANMDARE могут спровоцировать герпес [38], грипп [39], коронавирусная инфекция COVID-19 [40, 41], вакцинация против COVID-19 [40, 41], вакцинация против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита [42], криптококковый менингит [43], демиелинизирующий процесс [44], послеродовая гормональная перестройка [45], иммунотерапия после трансплантации органов [46], эмоциональный стресс [47] — одним словом, любое состояние, сопровождаемое энергичным иммунным ответом [28, 31], и это веский аргумент в пользу идиопатической природы заболевания.

Что касается тератом, они относятся к классу врождённых опухолей. Материнская вирусная (чаще аденовирусная) инфекция во время беременности — один из ключевых этиологических факторов тератомы яичника [48]. В тех случаях, когда при ANMDARE выявляют тератому яичника, речь, по-видимому, идёт о двух последствиях одного и того же патогенного воздействия провоспалительных цитокинов, произошедшего в период внутриутробной жизни пациентки. Толкование бессимптомно протекавшей врождённой опухоли как триггера внезапной выработки NMDAR1-AB и развития острого психоза представляется довольно странным. Разрешение психоза после резекции опухоли можно объяснить тем, что NMDAR1-AB исчезают из крови при анестезии [49], скорее всего, за счёт производимой ею активации стресс-лимитирующих систем мозга: ГАМК-, серотонин- и опиоидергической.

Около 80% больных ANMDARE — женщины в возрасте от 18 до 45 лет без характерологических аномалий в преморбиде [50, 51]. Развитию приступа может предшествовать короткий (5–7 дней) период бессонницы, головных болей, анорексии, тошноты, рвоты, лихорадки. Вдруг возникает бесцельное психомоторное возбуждение с причудливыми гиперкинезами, импульсивным поведением, сноподобной спутанностью сознания, бессвязной речью, резкими сменами аффектов и бредовых представлений, транзиторными обманами зрения и слуха, гипертермией, вегетативной нестабильностью. Иногда гиперкинетическая фаза развивается вслед за полярно противоположной фазой оцепенения с застываниями, каталепсией, акинетическим мутизмом, отсутствием реакций на происходящее.

Психоз длится от нескольких дней до года, обычно завершаясь полным выздоровлением. Однако в 8–10% случаев психомоторное возбуждение молниеносно нарастает, сменяется «немой гиперкинезией» и через считанные дни наступает летальный исход [16, 34, 35, 51–54]. Около 50% больных, в том числе ранее прооперированных по поводу тератомы яичника, в последующем переносят до четырёх рецидивов ANMDARE, также не влекущих формирование дефекта. Интермиссии длятся от 3 мес до 13 лет [37, 50, 53].

Ряд специалистов трактуют любые аномалии движений — возбуждение, патетические позы, неподвижность, мутизм — как «кататонические признаки ANMDARE» [36, 51, 55]. Между тем, расстройства моторики исчерпываются количественным усилением или угнетением экспрессивных и реактивных движений (гиперкинезами или акинезией). Характерные для кататонии качественные искажения моторики (паракинезии Вернике, лобно-стриатные симптомы) — устойчивый мышечный гипертонус, ступенчатость движений, автоматическое (не связанное с аффектом страха) сопротивление мышц пассивному растяжению, итерации, стереотипии, эхопраксии, спастические сокращения отдельных групп мышц, дискинезии, гримасничанье и прочие [56] — в описаниях ANMDARE, не осложнённого применением антипсихотиков, не встречаются. Клиницисты видят в этих описаниях аналогии с картинами «смертельной кататонии» Штаудера, «атипичных психозов» Мицуды [53, 55], циклоидного психоза подвижности Вернике–Клайста–Ле́онхарда [54, 57], который эти учёные принципиально отделяли от кататонии [2].

Около трёх четвертей больных с позже выявленными NMDAR1-AB госпитализируют в психиатрические стационары с диагнозом «Острое полиморфное психотическое расстройство», подозрениями на интоксикацию психоактивными веществами [16, 34] и/или шизофрению [55]. Едва ли не всем назначают антипсихотические препараты [52, 58].

Поскольку отложения NMDAR1-AB главным образом обнаруживают на цитоплазматических мембранах нейронов гиппокампа [35], исследователи тщетно ищут у больных ANMDARE симптомы дефицита памяти [36, 52]. На самом деле для психоза подвижности/ANMDARE типичен гиперметаморфоз внимания Вернике: чрезвычайная отвлекаемость больных на случайные стимулы. Нарушения произвольного внимания — один из самых частых признаков поражений ствола мозга, более конкретно — таламических ядер. Характерных для органических поражений гиппокампа проявлений корсаковского синдрома — фиксационной амнезии, амнестической дезориентации, конфабуляций обыденного содержания — ни во время приступа ANMDARE, ни на выходе из него не описано [37, 59]. Конградная амнезия периода нарушенного сознания, конечно же, к проявлениям синдрома Корсакова не относится.

NMDAR1-AB были объявлены «диагностическим маркёром ANMDARE» [16]. Однако NMDAR1-AB с аналогичным успехом выявляют при артериальной гипертензии, сахарном диабете, системной красной волчанке, синдроме Шёгрена, мозжечковой атаксии, черепно-мозговых травмах, инсультах, эпилепсии, быстро прогрессирующей деменции, мании, в дебютах шизофрении, при многих других самых разных болезнях.

Сам факт обнаружения этих «мощных и опасных аутоиммунных антител» некоторые эксперты считают веским основанием для диагностики ANMDARE и безотлагательной иммунотерапии. ANMDARE, протекающий в виде острого полиморфного психомоторного психоза, они именуют «классическим», иные мнимые его обличья — «нетипичными формами» [26, 55, 44].

Другие авторы возражают против расширительной диагностики ANMDARE. Тесты на антитела могут быть ложноположительными, — рассуждают они, — да и не всякая психическая/когнитивная дисфункция непременно указывает на органическую энцефалопатию. Диагноз ANMDARE правомерен, только если параклинические данные согласуются с его «хорошо охарактеризованным фенотипом» [60].

Третьи придают решающее значение «классическому фенотипу аутоиммунного энцефалита», различая в нём «серопозитивную» (≈40% случаев) и «серонегативную» (≈60%) формы. Строятся догадки, будто бы «патогенные антитела», индуцирующие в серонегативных случаях развитие характерных симптомов, пока не идентифицированы, но это всего лишь вопрос времени. Диагноз «серонегативный аутоиммунный энцефалит» — точно такое же основание для иммунотерапии, в теории позволяющей улучшить долгосрочные исходы [61].

Действительно, «серопозитивный» и «серонегативный» ANMDARE по своей клинической картине, исходам, частоте сопутствующих тератом, картинам изменений в ликворе, данных электроэнцефалографии и нейровизуализации ничем не различаются [23]. Есть единственное, казалось бы, парадоксальное исключение из этого правила: «серонегативные» пациенты переносят иммунотерапию лучше, чем «серопозитивные» [62].

В крови пациентов с ANMDARE находят лейкоцитоз наряду с нормальным уровнем С-реактивного белка (маркёра воспаления) [63]. В ликворе возможен умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, содержание белка в норме или слегка повышено. Эти неспецифические отклонения не коррелируют с тяжестью состояния и могут сохраняться в восстановительном периоде [50, 52, 53]. Вероятно, они служат маркёром активации адаптивного гуморального иммунитета [64]. Количество клеток Т-хелперов и провоспалительных цитокинов у больных ANMDARE вне связи с иммунотерапией снижено — вместо типичного для энцефалитов их увеличения [22, 65].

На электроэнцефалограмме в лобно-теменных отделах регистрируют симметричные высокоамплитудные всплески дельта-волн («экстремальная дельта-щётка»). Они не коррелируют с тонико-клоническими судорогами, эпилептиформные разряды отсутствуют [53, 66]. В 1960-х годах данный электроэнцефалографический паттерн был описан при «атипичных психозах» Мицуды. Медленноволновая активность прямо пропорциональна корковой экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF) и увеличению количества корковых связей [67].

Высокоамплитудная дельта-активность в передних отделах мозга — маркёр особых форм сознания, обусловленных разобщением функциональной связи между таламусом и корой. К ним относятся, например, сновидения, глубокая медитация, психоделические состояния, вызванные аяуаской или субанестетическими дозами кетамина. Феноменологически их объединяют таким образом:

а) отрешённость от внешнего мира;

б) спонтанное образование воспринимаемых в субъективном пространстве, полностью заменяющих собою реальность визуализированных, сценоподобных, аффективно насыщенных представлений;

в) когнитивно-моторная диссоциация.

Всплески дельта-волн совпадают с пиками сновидных переживаний. Считают, что дельта-ритмы вовлечены в гомеостатические процессы мозговой деятельности, интеграцию психических функций, переходы бессознательного в сознание, процессы редукции тревоги и гиперактивности, исцеления и восстановления. Снижение дельта-активности коррелирует с негативной симптоматикой и когнитивным дефицитом [68, 69]. «Экстремальную дельта-щётку» вполне можно считать биомаркёром «онейроидной формы переживания» Майер–Гросса, сопровождаемой мобилизацией защитно-восстановительных систем мозга.

Магнитно-резонансная томография головного мозга ничем не примечательна в этом отношении. У трети больных ANMDARE временно усиливается интенсивность сигнала от медиальных отделов височных долей без выявления зон повышенного скопления контраста и отёка [35, 50, 52].

Данные функциональной нейровизуализации при ANMDARE указывают на нарушение интеграции волокон белого вещества в таламокортикальной, лобно-теменной и сенсомоторной нейросетях. Лобно-височный гиперметаболизм сочетается с гипометаболизмом теменной и затылочной коры [70]. Нарушение связности ассоциативных волокон, соединяющих подкорковые центры с корой, Т. Мейнерт считал мозговой основой «аменции» — острого идиопатического психоза, одна из выделенных им форм которого описательно совпадает с ANMDARE. Лобно-височный гиперметаболизм — отличительное свойство патофизиологии циклоидных психозов [71].

При аутопсии умерших от приступа ANMDARE никаких признаков нейровоспаления не обнаружено [23, 27, 26, 30, 63]. Патологоанатомическая картина усложняется, если летальному исходу предшествовала иммунотерапия. Вскрытия показывают неспецифическую активацию микроглии, дегенерацию нейронов, обширный глиоз, демиелинизацию волокон. Однако и в этих случаях нет геморрагий, узелков нейронофагии, отложений белков комплемента, Т-лимфоцитарных инфильтратов — ничего из того, что указывало бы на воспалительное поражение мозга (энцефалит) [34, 35, 44, 64, 72].

Выдающиеся клиницисты К. Вернике, К. Клайст, К. Штаудер, К. Ле́онхард соотносили источник развёртывания психозов, совпадающих в своём клиническом описании с ANMDARE, с нарушениями в функционировании стволовых структур головного мозга. Р.Я. Голант так их и назвала: «диэнцефалопатические психозы с периодическим течением». Патофизиологический механизм диэнцефалопатических психозов А.С. Шмарьян ёмко охарактеризовал «синдромом сенсибилизации стволовой системы», при определённых условиях очень резко и специфично изменяющим функциональное состояние корковых процессов. Современные исследования, посвящённые изучению роли стволовых структур в развитии ANMDARE, редки [73–76]

Представления о формах болезней всегда формируются эмпирическим путём, и только затем патофизиология помогает понять их сущность (Клод Берна́р, 1865). История с ANMDARE наглядно иллюстрирует, как движение в противоположном направлении может чрезвычайно запутать причинно-следственные связи, взаимоотношения патогенеза и саногенеза, понимание природы заболевания, обоснования терапевтических вмешательств.

NMDAR1-AB не вызывают воспаления и не повреждают ткани мозга. Это в корне противоречит тезису «аутоиммунного энцефалита», якобы определяющего полиморфную картину острого транзиторного психомоторного психоза [23, 25, 26, 32, 35]. Выработка NMDAR1-AB служит важной частью гуморального аутоиммунитета. Несомненно, NMDAR1-AB обладают биологически целесообразными регуляторными, иммуномодулирующими и нейропротективными функциями [30, 31, 35, 43, 64, 77].

Симптомы могут представлять собой как утрату той или иной функциональной способности, так и защитный или компенсаторный механизм, предотвращающий дальнейшую дезорганизацию психической деятельности. Изучение саногенетических механизмов — ничуть не менее важное направление медицины будущего, чем изучение патогенеза болезней. Пока мы плохо понимаем, какие проявления болезни связаны с её патогенной основой, которую следует подавлять, какие отражают противостоящий ей процесс, которому нужно содействовать [78–80]. Внедрение мощных биомедицинских технологий в клиническую практику требует особо взвешенных интерпретаций нейробиологических находок и неукоснительного соблюдения принципа primum non nocere.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Снедков Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, обзор литературы, написание текста; Волчек И.А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, обзор литературы, написание текста; Лемешев И.В. — обзор литературы, написание текста, внесение окончательной правки.

Funding. This publication did not receive support from any external sources of funding.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of inte-rests.

Contribution of the authors. E.V. Snedkov — GC, literature review, data analysis, writing the main part of the text; I.A. Volchek — GC, literature review, data analysis, writing the main part of the text; I.V. Lemeshev — writing the main part of the text, conducting a literature review, and making final edits.

¹NMDA (от англ. N-methyl-D-aspartic acid) — N-метил-D-аспарагиновая кислота.

²ГАМК — γ-аминомасляная кислота.

Об авторах

Евгений Владимирович Снедков

Психиатрическая больница св. Николая Чудотворца

Email: esnedkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1438-1890
SPIN-код: 4353-6428

докт. мед. наук, проф., врач-психиатр

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Анатольевич Волчек

Российский биотехнологический университет; Научно-исследовательский центр иммунологии и аллергологии

Email: igor.volchek@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-1451-6145
SPIN-код: 6743-2105

докт. мед. наук, проф. кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии Медицинского института непрерывного образования «РОСБИОТЕХ»; главный научный сотрудник научно-исследовательского центра иммунологии и аллергологии

Россия, Москва; Москва

Илья Владимирович Лемешев

Психиатрическая больница св. Николая Чудотворца; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ilya.lemeshev@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-0491-6545
SPIN-код: 7635-4548

заведующий дневным стационаром, врач-психиатр; ассистент кафедры психиатрии и наркологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы