Patogenetic motivation of using the calcium antagonists in treatment hypoxic intracranial hemorrhages in newborns

Full Text

Перинатальные гипоксические поражения мозга у новорожденных относятся к числу самых актуальных проблем педиатрической неврологии [10, 5]. Высокая смертность и тяжесть медико-социальных последствий заставляют искать новые подходы к ранней диагностике поражений головного мозга у детей высокой группы риска с целью разработки оптимальных вариантов лечебно-диагностической тактики [9].

Основной причиной возникновения внутричерепных кровоизлияний у доношенных детей является гипоксия (65%), у остальных отмечается сочетание травматически-гипоксического воздействия [6]. Перинатальная гипоксия вызывает нарушение сосудистой ауторегуляции. Изменения системного давления, выходящие за пределы ауторегуляторного плато, приводят к тому, что мозговой кровоток становится зависимым от колебаний системного артериального давления. При его нарастании мозговой кровоток увеличивается, что может способствовать развитию кровоизлияний [4, 19]. Внутричерепные кровоизлияния встречаются у доношенных детей, по данным E.J. Grant, в 7% случаев [16]; по данным Л.Я. Никулина, внутричерепные геморрагии имеют место у 15% доношенных [7]. Среди внутричерепных кровоизлияний у доношенных детей наиболее частыми являются кровоизлияния в желудочки, перивентрикулярные и субарахноидальные, реже встречаются паренхиматозные кровоизлияния. Интравентрикулярные кровоизлияния происходят в основном из сосудистых сплетений желудочков мозга либо сосудов герминального матрикса, сохранившихся в области передних рогов боковых желудочков, вокруг стенок сосудов мозга и области хвостатого ядра. Пери-, интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК) в зависимости от степени тяжести могут полностью рассасываться, образовывать тромбы, субэпендимальные и порэнцефалические псевдокисты. Рассасывание внутрижелудочковых тромбов происходит постепенно в течение 5—6 недель. Наиболее характерным осложнением ПИВК является постгеморрагическая вентрикуломегалия. В 15—23% случаев отмечается постепенное (за 21 сутки) нарастание кровоизлияния. В области паренхиматозного кровоизлияния в 75% случаев образуется порэнцефалическая псевдокиста. Тяжесть прогноза определяется наличием паренхиматозного кровоизлияния, длительностью прогрессирования вентрикуломегалии и сопутствующими расстройствами гипоксически-ишемического характера.

В настоящее время установлено, что любой патологический процесс имеет в своей основе нарушение структурно-функциональной организации клетки, и в первую очередь клеточных мембран, их рецепторного аппарата. Состояние клеточных мембран является одним из основных интегральных показателей состояния новорожденного в условиях гипоксического воздействия. В связи с этим целью биохимических исследований являлось изучение влияния характера перинатальной гипоксии (острой, хронической, сочетанной) на клинические проявления и структурно-функциональную организацию клеточных мембран тромбоцитов у детей с перинатальными повреждениями ЦНС.

Проведены динамическое клиническое наблюдение и комплексное обследование 252 доношенных новорожденных с перинатальными повреждениями нервной системы и 55 детей с внутричерепными кровоизлияними. Во всех анализируемых в данной работе случаях внутричерепные кровоизлияния имели гипоксический генез (травматические внутричерепные кровоизлияния не анализировались). Диагноз устанавливали на основании тщательного изучения состояния здоровья матери, анамнестических данных о характере течения беременности и родов, данных гистологического исследования плацентарной ткани, неврологического обследования детей в сопоставлении с данными нейровизуализационных и функциональных методов обследования (нейросонография, компьютерная томография, электроэнцефалография, кардиоинтервалография). Ввиду недоступности нейрона для биохимических исследований в качестве модели использовали мембраны тромбоцитов, так как по характеру рецепторозависимой регуляции обмена ионов кальция они во многом схожи [11]. Изучали активность ферментов трансмембранного транспорта электролитов: Mg²⁺-, Na⁺—К⁺-, Са²⁺-АТФазы [2, 18] и содержание общего интрацеллюлярного кальция в тромбоцитах.

Характер перенесенной гипоксии оценивали в соответствии с рекомендациями Г.М. Савельевой [12]. Ведущий неврологический синдром устанавливали по классификации Ю.А. Якунина [14]. Нейросонографическую диагностику внутричерепных кровоизлияний базировали на классификации пери- и интравентрикулярных (ПИВК) кровоизлияний по М.I. Levene и L.C. Crespigny в модификации К.В. Ватолина [1]. Согласно этой классификации, выделяли ПИВК I степени по зоне гиперэхогенности в нижнелатеральной части переднего рога или тела бокового желудочка, ПИВК II степени по гиперэхогенности и деформации контура сосудистого сплетения без расширения бокового желудочка, ПИВК III степени — по наличию гиперэхогенных структур в полости желудочка (тромбы) и с его расширением, ПИВК IV степени — по сочетанию внутрижелудочкового кровоизлияния с паренхиматозным (гиперэхогенная зона паренхимы, связанная с боковым желудочком).

Проведенные исследования подтвердили значимость перинатальных факторов риска для развития гипоксических повреждений нервной системы новорожденного. Так, острая гипоксия чаще возникала у новорожденных от матерей в возрасте до 25 лет, с относительно благополучным анамнезом, от первой беременности и родов, хроническая — от матерей старше 26 лет с отягощенным в 99% случаев соматическим анамнезом, преимущественно от второй и более беременности и родов. У матерей новорожденных с хронической и сочетанной гипоксией в 100% случаев была диагностирована фетоплацентарная недостаточность, причиной которой являлся гестоз при хронической гипоксии в 81% случаев, при сочетанной — в 72%. Анализ родовой деятельности показал, что чаще осложнения в родах имели женщины, родившие детей с острой и сочетанной гипоксией, при этом родовая слабость с последующим родоусилением отмечалась у 70% из них. Острой гипоксии были подвержены в основном дети с крупной массой тела. Хроническая гипоксия в 68% случаев способствовала замедлению роста и развития плода. Превалирующими при всех вариантах гипоксии у доношенных детей являлись морфологические изменения ишемического характера (71%), гипоксически-геморрагический характер поражения ЦНС диагностирован у 11% детей, причем в 57,8% — при воздействии хронической гипоксии. Отсутствие морфологических изменений имело место у 18% обследованных.

Комплексное клинико-нейросонографическое обследование в остром периоде внутричерепных кровоизлияний не выявило клинически “немых” форм патологии. Частота клинических синдромов острого периода пери- и интравентрикулярных кровоизлияний у доношенных детей в зависимости от тяжести патологии представлена в табл. 1. В остром периоде доминировали синдром угнетения (25%), гипертензионный синдром (24%) и синдром двигательных расстройств — СДР (22%). ПИВК I степени клинически проявлялись синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (ПНРВ) и вегетативно-висцеральных дисфункций (ВВД), ПИВК II степени — широким спектром неврологических расстройств с доминированием синдромов угнетения ЦНС и внутричерепной гипертензии, ПИВК III степени — синдромом угнетения ЦНС, ПИВК IV степени — доминированием в остром периоде гипертензионного синдрома.

 

Таблица 1. Частота клинических синдромов острого периода пери- и интравентрикулярных кровоизлияний у доношенных новорожденных в зависимости от тяжести патологии

Клинический синдром	Пери- и интравентрикулярные кровоизлияния (абс./отн.)
	I степени	II степени	III степени	IV степени	Всего
Синдром угнетения ЦНС	—	5 (0,23)	8 (0,33)	1 (0,14)	14 (0,25)
Гипертензионный синдром	—	5 (0,23)	5(0,21)	3 (0,43)	13 (0,24)
СДР	—	4 (0,18)	6 (0,25)	2 (0,29)	12 (0,22)
Синдром ПНРВ	1 (0,5)	4 (0,18)	1 (0,04)	—	6 (0,11)
Синдром ВВД	1 (0,5)	3 (0,14)	1 (0,04)	—	5(0,09)
Судорожный синдром	—	1 (0,05)	3 (0,13)	1 (0,14)	5 (0,09)
Итого	2 (1,0)	22 (1,0)	24 (1,0)	7(1,0)	55(1,0)

 

К концу раннего восстановительного периода (третий месяц жизни) ведущим неврологическим синдромом был синдром двигательных расстройств (55%). По нейросонографической картине при этом синдроме с одинаковой частотой выявлялись тромбы, кисты сосудистого сплетения и вентрикуломегалия. Нормализации клинических проявлений к этому возрасту была достигнута у 12% больных детей, к 6 месяцам — у 36% детей. В этом возрасте в клинической картине заболевания доминировали синдром двигательных расстройств (36%) и синдром задержки психомоторного развития (35%). К 6 месяцам жизни нейросонографические показатели нормализовались у 53% детей. К концу первого года жизни благоприятный исход заболевания с нормализацией неврологической симптоматики имели 61% обследованных; нейросонографические изменения отсутствовали у 69% детей, перенесших внутричерепные пери- и интравентрикулярные кровоизлияния.

По данным компьютерной томографии мозга, проведенной на 5—6-й день жизни 32 новорожденным с тяжелой степенью перинатальной энцефалопатии, субарахноидальное кровоизлияние имело место у 31% из них, кровоизлияние в вещество мозга — у 9,4%, кровоизлияние в вещество мозга с прорывом в субарахноидальное пространство — у 6,3%, снижение плотности вещества головного мозга — у 15,6%, аномалии развития — у 22,4%. У 15,6% детей изменения отсутствовали. Клиническое течение субарахноидальных кровоизлияний проявлялось синдромами возбуждения с гиперестезией и острой внутричерепной гипертензией в 100% случаев, судорогами — в 41,7%, глазодвигательными расстройствами — в 75%, вегетативными нарушениями — в 100%. По данным электроэнцефалографического обследования, максимальное превалирование неблагоприятных паттернов имелось при хроническом варианте гипоксического воздействия. Исследование состояния вегетативного гомеостаза у новорожденных выявило преобладание симпатического типа регуляции в течение всего неонатального периода. Максимальное напряжение симпатического звена наблюдалось в остром периоде у новорожденных с хроническим и сочетанным характером гипоксии.

В развитии перинатальных гипоксических повреждений мозга в настоящее время немаловажное значение отводится избыточному накоплению внутриклеточного кальция, уровень которого контролируется ферментами трансмембранного транспорта (Mg²⁺-, Na⁺—К⁺-, Са²⁺-АТФазы). Установлено, что активность ферментов у новорожденных, перенесших острую гипоксию, в целом характеризуется комплексом адаптивных изменений, и начальное повышение активности ферментов сменяется их стабилизацией к концу неонатального периода. Тяжелая степень хронической гипоксии способствовала в остром периоде угнетению активности всех анализируемых ферментов. К концу неонатального периода данная тенденция сохранялась, что свидетельствовало о более глубоких нарушениях структурно-функциональной организации клеточных мембран у детей, перенесших хроническую гипоксию. У новорожденных с сочетанной гипоксией в начале неонатального периода активность Mg²⁺и Са²⁺-АТФазы повышалась, что было более характерно для острого процесса и свидетельствовало о наличии определенного резерва адаптивных возможностей организма новорожденного. Однако к концу неонатального периода отмечалось истощение функциональных возможностей всех анализируемых ферментов, что проявлялось более низкой их активностью. Таким образом, несмотря на относительную стабилизацию показателей в раннем неонатальном периоде, новорожденные, перенесшие гипоксическое воздействие сочетанного характера, представляют группу высокого риска по формированию в дальнейшем органической неврологической патологии. Полученные данные свидетельствуют также о необходимости избирательного подхода к лечению новорожденных с перинатальными повреждениями ЦНС. Так, больным, перенесшим острый гипоксический стресс, с сохранностью кальциевого насоса, назначение антагонистов кальция нецелесообразно.

Анализ зависимости активности ферментов трансмембранного транспорта от клинических проявлений патологии в остром периоде выявил, что у новорожденных с синдромом внутричерепной гипертензии отмечается достоверное снижение Na⁺—К⁺-АТФазы. Возможно, этот факт является решающим в формировании этого синдрома, поскольку избыток интрацеллюлярного натрия, возникающий вследствие снижения активности натриевого насоса, приводит к внутриклеточному отеку с соответствующими клиническими проявлениями. Наиболее выраженные изменения активности ферментов в форме их тотального снижения были выявлены у новорожденных с синдромом угнетения, который доминировал в остром периоде хронической гипоксии тяжелой степени. Синдром двигательных расстройств был ведущим клиническим проявлением острого периода сочетанного гипоксического воздействия тяжелой степени и характеризовался выраженным снижением активности Са²⁺-АТФазы.

Анализ зависимости активности ферментов трансмембранного транспорта от исходного вегетативного тонуса показал, что парасимпатическое обеспечение вегетативных функций характеризуется более благоприятными показателями анализируемых ферментов. В указанной группе была более высокая, чем у детей с симпатикотонией, активность Са²⁺и Мg²⁺-АТФаз. Напряжение симпатического звена вегетативной регуляции в периоде ранней адаптации новорожденного, реализуясь на мембранном уровне, вызывает их структурно-функциональную дезорганизацию. Это обусловливает необходимость включения в состав комплексной терапии перинатальных гипоксических повреждений препаратов, стабилизирующих функциональное состояние вегетативной нервной системы.

В динамике восстановительного периода биохимические параметры анализировали в 2 группах детей. 1-ю группу составили дети с наличием неврологических проявлений патологии в форме синдрома двигательных расстройств, внутричерепной гипертензии, судорожного синдрома, 2-ю — дети, у которых не было неврологических проявлений патологии. У детей 1-й группы в течение первого года жизни активность всех анализируемых ферментов сохранялась на низком уровне. Угнетению активности Са²⁺-АТФазы соответствовало повышение уровня внутриклеточного кальция на всех этапах патологического процесса. У детей 2-й группы активность ферментов трансмембранного транспорта в динамике восстановительного периода компенсаторно повышалась, причем максимально в раннем восстановительном периоде (первые 3 месяца жизни). Рост функциональной активности Са²⁺-АТФазы способствовал нормализации кальциевого метаболизма в клетке, и его содержание практически соответствовало контрольным значениям.

Исходя из установленных в настоящей работе особенностей метаболизма кальция, связанного с накоплением его в интрацеллюлярном пространстве, и тенденции к снижению активности Са-АТФазы, мы изучали клинико-биохимическую эффективность блокатора кальциевых каналов нимодипина (фирменное название “нимотоп”). Тормозя поступление кальция внутрь клеток через медленные каналы в начале фазы реполяризации мембраны, блокаторы кальциевых каналов восстанавливают клеточный метаболизм и препятствуют локальному воздействию спазмогенных агентов в зоне постишемической вазоконстрикции [10, 14]. Особенно отчетливо действие нимотопа проявляется в случае спазма сосудов головного мозга на фоне внутричерепных кровоизлияний [13].

Эффективность препарата анализировали у 17 детей с гипоксическими внутричерепными кровоизлияниями. Группу сравнения составили 17 детей с аналогичными проявлениями патологии и сопоставимыми данными анамнеза, получавших традиционную терапию. Препарат назначали с 5—7-го дня жизни перорально в дозе 15 мг/сутки на 3 приема в течение 45 дней. Оказалось, что у детей, леченных нимотопом, неврологическая симптоматика к возрасту 3 месяцев купировалась значительно чаще, чем у детей, получавших традиционную терапию (табл. 2). По результатам нейросонографии, полная нормализация ультразвуковой картины с отсутствием следов внутрижелудочковых кровоизлияний к возрасту 3 месяцев выявлена у 47% детей (в группе контроля — у 24%). По данным катамнестических исследований, у детей, получавших нимотоп, в 2 раза чаще, чем в группе контроля, отмечался регресс неврологической симптоматики ко второму полугодию жизни.

 

Таблица 2. Показатели клинической эффективности использования нимотопа у детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза

Показатели	Частота признаков на фоне терапии (абс./отн.)
	группа контроля	получавшие нимотоп
Отклонения в неврологическом статусе к 3 месяцам	16 (0,94)	11 (0,65)
Динамика УЗИ мозга к 3 месяцам жизни:
полная нормализация	4 (0,24)	8 (0,47)
единичные тромбы на сосудистом сплетении	3 (0,17)	4 (0,24)
мелкие кисты сосудистого сплетения	6 (0,35)	3 (0,17)
неструктурность сосудистого сплетения	3 (0,17)	1 (0,05)
деформация желудочков	4 (0,24)	1 (0,05)
вентрикуломегалия	8 (0,47)	6 (0,35)
Итого	17 (1,0)	17 (1,0)

 

Благоприятное клиническое действие нимотопа подтверждено его нормализующим влиянием на структурно-функциональное состояние мембран тромбоцитов. Терапия с применением нимотопа у детей с гипоксически-геморрагическим поражением нервной системы способствовала повышению функциональной активности ферментов трансмембранного транспорта, в частности Са²⁺-АТФазы, что закономерно приводило к снижению внутриклеточного кальция в конце курса лечения (табл. 3).

 

Таблица 3. Активность ферментов трансмембранного транспорта и внутриклеточного кальция тромбоцитов при включении нимотопа в состав терапии гипоксически-геморрагических энцефалопатий у детей (М±m)

Показатели (мкмоль час/мг белка)	Группы детей
	здоровые	группа контроля	получавшие нимотоп
Na+—К+-АТФ-аза	0,340±0,031	0,259±0,021	0,347±0,030**
Mg2+-ATФ-aзa	0,490±0,085	0,30±0,033*	0,590±0,050**
Са2+-АТФ-аза	0,748±0,040	0,503±0,053*	1,19±0,19** *
Интрацеллюлярный кальций	0,039±0,003	0,050±0,005	0,036±0,003**

*Достоверность статистических различий показателей в группе здоровых и больных детей (р<0,05).

**Достоверность статистических различий показателей у детей, получавших нимотоп, и группы контроля (р<0,05).

 

Таким образом, патогенетическая роль ферментов трансмембранного транспорта и внутриклеточного кальция как в остром, так и в восстановительном периоде перинатальных энцефалопатий у детей четко взаимосвязана с тяжестью клинических проявлений патологии. Кальций-зависимые патологические механизмы, возникнув в остром периоде гипоксического воздействия, перестраивают в последующем режим функционирования клетки таким образом, что даже без гипоксии становится возможным формирование устойчивых патологических систем в мозге [3]. Полученные данные свидетельствуют также о целесообразности пролонгированного применения в составе терапии гипоксических перинатальных повреждений мозга у детей антагонистов кальция, поскольку избыточное накопление кальция в клетке создает предпосылки для целого каскада патобиохимических реакций и, как следствие, приводит к некробиотическим изменениям клетки [5].

About the authors

G. A. Ivanichev

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Tyumen State Medical Academy; Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Tyumen; Kazan

E. V. Levitina

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Tyumen State Medical Academy; Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Tyumen; Kazan

M. M. Minnibaev

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Tyumen State Medical Academy; Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Tyumen; Kazan

References

Supplementary files