Anti cytokine therapy of secondarily-progressing multiple sclerosis (ms)

Е. I. Gusev; Гусев Е. И.; Т. L. Demina; Демина Т. Л.; А. N. Boiko; Бойко А. Н.; А. V. Buglak; Буглак А. В.; I. А. Belyaeva; Беляева И. А.; N. F. Smirnova; Смирнова Н. Ф.; Т. G. Alekseeva; Алексеева Т. Г.; М. V. Pashchenkov; Пащенков М. В.; В. Skurkovich; Скуркович Б.; D. Kelly; Келли Д.; S. V. Skurkovic; Скуркович С. В.

doi:10.17816/nb79894

Anti cytokine therapy of secondarily-progressing multiple sclerosis (ms)

Authors: Gusev Е.I.¹^,2, Demina Т.L.³^,2, Boiko А.N.¹^,2, Buglak А.V.¹^,2, Belyaeva I.А.¹^,2, Smirnova N.F.¹^,2, Alekseeva Т.G.¹^,2, Pashchenkov М.V.¹^,2, Skurkovich В.¹^,2, Kelly D.¹^,2, Skurkovic S.V.¹^,2
Affiliations:
1. Russian State Medical University
2. ABC Labs
3. Российский государственный медицинский университет
Issue: Vol XXIX, No 1-2 (1997)
Pages: 55-58
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/1027-4898/article/view/79894
DOI: https://doi.org/10.17816/nb79894
ID: 79894

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

For treating active forms of secondarily-progressing multiple sclerosis a preliminary clinical trial was performed by two courses: antibody-to-cytokine course (γINT, αINT and TNFα) and cyclosporin А-course (sandimmun). Data of preliminary test of antibodies to cytokines evidence to possibility of performing further clinical trials "antibodies to γINT and to TNFα (to a lesser degree)" during active forms of progressive MS. Were obtained the results, evidencing to a possible use of sandimmun in constantly progressive forms of secondarily progressing disease, when favourable clinical effect coincided with supression of cytokine IL-2 production and lowering of activeness of immunocytes.

Keywords

Neurological archive of Bekhterev

Full Text

Лечение рассеянного склероза (PC) является одной из наиболее актуальных проблем современной неврологии. Этиология заболевания пока неясна, что делает невозможным этиотропное лечение. Не вызывает сомнения, что при этом заболевании большое значение имеют нарушения в иммунной системе. Наиболее вероятные теории патогенеза PC основаны на том, что нарушения в иммунорегуляции возникают как следствие неизвестного пока внешнего воздействия, возможно, инфекции, на предрасположенных лиц и приводят к развитию воспалительной и аутоиммунной реакции на антигены миелина [И, 18]. В результате этого происходят повышение уровня экспрессии молекул адгезии и антиген- представления на эндотелии сосудов мозга и микроглии, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера и привлечение в ткань мозга активированных клеток [9, 10]. В свою очередь, эти клетки стимулируют проникновение большого количества лимфоцитов, сенсибилизированных к разным антигенам мозга, что приводит к срыву толерантности и развитию аутоиммунных реакций.

Ключевое значение в процессе активации клеток крови и повреждении миелина имеют воспалительные цитокины интерлейкин-2 (ИЛ-2), γ-интерферон (γИНТ) и фактор некроза опухолей-а (ФНОα) [2, 9, 10, 18]. Поэтому современые подходы к патогенетической терапии PC основаны на селективной иммуносупрессии через подавление активности этих цитокинов. Наиболее разработан этот подход при ремиттирующем течении заболевания. Основным методом лечения обострений PC остаются пульс-дозы кортикостероидов, которые оказывают противовоспалительный эффект и подавляют продукцию ИЛ-2 [3]. Одним из наиболее перспективных препаратов для предупреждения обострений PC является ß-интерферон — антагонист γИНТ и ФНОα [6, 7]. В то же время при вторично-прогрессирующем PC патогенетическое лечение пока основано на тотальной иммуносупрессии, имеющей большое количество побочных эффектов [16].

Мы провели предварительные испытания двух методов селективной антицитокиновой терапии вторично-прогрессирующего PC с использованием антител к цитокинам γИНТ и ФНОα, а также циклоспорина А, влияющего на синтез ИЛ-2 и в меньшей степени — γИНТ.

Использование специфичных антител, нейтрализующих действие цитокинов, является одним из возможных путей антицитокиновой терапии. Исследования в экспериментальных моделях показали, что антитела к ФНОα могут подавлять развитие демиелинизации [14, 15].

В лаборатории Advanced Biotherapy Concepts (ABC, Роксвил, СШA) были получены гетерогенные овечьи и козьи антитела к различным цитокинам. Предварительные клинические испытания этих антител при различных заболеваниях человека с аутоиммунными механизмами развития и при СПИДе показали положительный клинический эффект при хорошей переносимости препаратов. Это явилось основанием для проведения первоначальных испытаний этих антител при PC.

Предварительные клинико-иммунологические исследования проведены у 22 больных (11 женщин и 11 мужчин) с достоверным PC по критериям Позера [13]. Обследовали только больных с активным течением PC. Критерием активности служило углубление неврологического дифицита согласно шкале Disability Status Scale — DSS [17] на один балл в течение последних 2 месяцев. Неврологический статус (по шкалам Functional System — FS и DSS [17]) оценивали до лечения, через 7 дней, один месяц и три месяца после курса лечения антителами.

Общетерапевтическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови и мочи. Было выполнено иммунологическое исследование, у части больных — МРТ в динамике. У большинства больных (91%) имело место вторично прогрессирующее течение PC. Все больные были ознакомлены с протоколом предварительных испытаний и письменно подтвердили свое согласие добровольно участвовать в исследовании. Перед началом лечения каждому больному ставили кожные пробы с соответствующими антителами по общепринятому методу. Оценивали местные и общие аллергические реакции. Перед началом клинических испытаний образцы препаратов были протестированы на концентрацию соответствующих антител в образцах указанных выше препаратов. Антитела вводили в дозе по 2 мл подкожно один раз в день в течение 5 дней.

После негативной кожной пробы 6 больным был начат курс антител к ФНОα. У одной больной возникла выраженная местная алергическая реакция, и введение препарата было прекращено после второй инъекции. 5 больным курс этих антител был проведен полностью. Незначительная местная аллергическая реакция на фоне введения препарата была отмечена у одного пациента, в этом случае препарат не отменяли. На фоне лечения и после курса антител к ФНОα достоверных изменений средних показателей клинического статуса не выявлено (табл. 1). В то же время прослеживалась тенденция к стабилизации состояния больных и даже к некоторому снижению средних показателей. Через 3 месяца после курса у всех 5 больных показатель по шкале DSS увеличен не был, что можно предварительно расценить как положительный клинический эффект в виде замедления

Таблица 1. Динамика клинических показателей у 5 больных PC, получивших курс антител к ФНО α(А) и у 6 больных, получивших курс антител к γИНТ (М±m)

Показатели	До курса	Через неделю	Через месяц	Через 3 месяца
Антитела к ФНО α
Сумма по FS	16,8±3,76	15,8±3,77	14,8±4,15	15,25±2,42
DSS	5,80±1,09	5,60±1,26	5,60±1,2б	5,75±0,87
CD16 ± клетки	8,0±2,18	11,2±1,92	10,8±2,46	14,33±2,9
Антитела к γИНТ
Сумма по FS	13,0±1,63	11,57±1,9	10,43±2,0	8,0±3,1
DSS	4,29±0,99	4,14±1,08	4,0±1,05	3,2±1,14

прогрессирования заболевания. Комплексное клиническое и биохимическое обследования не выявили отрицательных побочных изменений. Математически достоверных изменений в иммунологических показателях до курса и после него не было, что может быть частично обусловлено небольшим числом наблюдений. В то же время привлекало внимание отчетливая тенденция к увеличению содержания одной из субпопуляций иммуноцитов крови — CD16+-клеток (табл. 1). Большинство этих клеток функционально являются естественными киллерами. С учетом небольшого количества наблюдений достоверность этих изменений требует уточнения.

После отрицательной кожной пробы полный курс антител к γИНТ получили 6 больных. Ни в одном случае аллергических реакций не возникало. При использовании этих антител уменьшение индекса по шкале DSS на один и более баллов отмечено у 3 больных, что привело к некоторому уменьшению среднего показателя (табл. 1). Математически достоверных изменений средних показателей суммы баллов FS и индекса DSS в этой группе, как и изменений иммунологических показателей также не было. Тем не менее во всех случаях за 3 месяца наблюдения дальнейшего прогрессирования не определялось, что можно расценить как положительный клинический эффект.

После отрицательных кожных проб сочетание антител к ФНОα и γИНТ получили 5 больных PC. При этом у 2 больных из-за выраженных местных реакций курс антител был прекращен. У одного пациента через месяц неврологический дефицит существенно снизился по шкалам FS и DSS, у остальных больных клинический эффект отсутствовал или был незначительным. В одном случае тяжесть заболевания продолжала нарастать, то есть сохранялось вторичное прогрессирование. Поскольку в группах оказалось разное число больных в зависимости от сроков наблюдения, математическое сравнение средних показателей клинического и иммунного статусов произвести было невозможно.

Таким образом, комбинированное введение препаратов нецелесообразно из-за увеличения риска аллергических реакций и незначительного клинического эффекта.

5 больным была сделана попытка провести курс антител к αИНТ, но из-за выраженных местных и системных побочных реакций, которые у 2 больных привели к отчетливому ухудшению клинического состояния, испытания этих антител были прекращены.

Результаты данного предварительного ограниченного испытания антител к цитокинам при активной форме PC показали возможность и целесообразность проведения дальнейших рандомизированных испытаний антител к цитокинам γИНТ и ФНОα. У всех больных при небольших сроках наблюдения (до 3 месяцев) активность заболевания снизилась, а в ряде случаев уменьшилась и степень неврологического дефицита. Использованная доза не вызывала выраженных побочных изменений за исключением местных реакций у отдельных больных.

Длительную историю имеют испытания циклоспорина А при PC. Этот препарат получил название иммунологического скальпеля, так как он избирательно подавляет Т-хелперы, продуцирующие основные воспалительные цитокины ИЛ-2 и γИНТ, снижает уровень экспрессии рецептора к ИЛ-2 и молекул антиген-представления [8]. Клинические испытания показали в целом благоприятное влияние этого препарата на течение PC [12]. Основные осложнения при использовании циклоспорина А связаны с его потенциальной нефротоксичностью. Для выявления этого побочного влияния обязательным является еженедельный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке. У многих больных курсы циклоспорина А не приводили к изменениям в темпе нарастания вторичного прогрессирования PC. Неясными оставались клинико-иммунологические показания и противопоказания к его применению.

Длительные динамические клинико-иммунологические исследования, проведенные на нашей кафедре, позволили выявить стадийность изменений в иммунорегуляции у больных PC [1, 4, 5]. Этот подход явился основой для разработки метода индивидуального подбора иммуномодулирующей терапии при PC в зависимости от стадии активности патологического процесса и с учетом особенностей иммунорегуляции. Используя этот подход, мы выбрали 20 больных с достоверным PC [13] (16 женщин и 4 мужчин) и злокачественным течением заболевания. У большинства этих больных (80%) было вторично-прогрессирующее течение PC. Во всех случаях курсы кортикостероидов не могли остановить прогрессирования заболевания. Иммунологическим критерием явилось резкое повышение показателей продукции и рецепции ИЛ-2, спонтанной активности клеток в тестах in vitro, характерное для подострой стадии активности иммунопатологического процесса [5]. Эти больные получали препарат сандиммун (циклоспорин А в форме per os производства фирмы "Sandos") по схеме 3 мг на кг массы тела в течение двух недель, затем по 5 мг на кг массы тела до трех месяцев. Ни в одном случае не возникло существенных нефротоксических побочных эффектов. Наиболее часто отмечались гипертрихоз и повышение массы тела.

Таблица 2. Изменение клинических и иммунологических показателей до курса лечения сандимуном и после него (циклоспорином А) у 20 больных с неуклонно прогрессирующим вторично-прогредиентным течением PC (M±m)

Показатели	До лечения	Через месяц	Через 3 месяца
Сумма по FS	13,3±2,7	11,4±2,6	8,7±2,8
DSS	4,12±0,63	3,58±0,82	2,64±0,76
CD4± клетки в крови, %	47,3±3,7	36,4±2,8*	38,5±2,1
РБТЛ на ФГА, имп/мин	99820±16135	54432±12996*	57729±10816
Показатель продукции ИЛ-2	2,59±0,31	1,62±0,17*	1,80±0,15*

Примечание. * Различия достоверны по сравнению с показателями до лечения (Р<0,05)

Комплексное клинико-иммунологическое обследование, включавшее оценку неврологического статуса по шкалам FS и DSS [17], и иммунологические исследования, проводили до лечения, через месяц и через 3 месяца после лечения. Во всех случаях после курса сандиммуна наблюдалась стабилизация заболевания, а в ряде случае — и некоторое улучшение состояния больных (табл. 2). Положительный клинический эффект сопровождался достоверным снижением содержания CD4+-клеток в крови, пролиферативной активности клеток в РБТЛ на митогены и показателей продукции ИЛ-2 in vitro, что было наиболее заметно на фоне и через месяц после курса сандиммуна (табл. 2). У 15 (75%) больных существенно замедлились темпы прогрессирования заболевания на протяжении последующего года наблюдения, что достоверно отличалось от данных контрольной группы, получавшей курсы кортикостероидов. В ряде случаев были проведены повторные курсы препарата через 3—4 месяца.

Таким образом, при неуклонно прогрессирующих формах вторично-прогрессирующего PC возможно применение направленной антицитокиновой терапии, используя, например, сандиммун, но при тщательном контроле возможных побочных эффектов и точном определении соответствующей стадии активности иммунопатологического процесса. Данные пилотного исследования свидетельствуют о возможности проведения дальнейших клинических испытаний антител к γИНТ и в меньшей степени к ФНОα при активных формах прогрессирующего PC.

Большой проблемой при использовании таких антител является то, что, будучи чужим для человека белком, они не только вызывают местные и системные аллергические реакции, но и индуцируют синтез вторичных антител, нейтрализующих их действие. Поэтому длительное использование таких антител невозможно, так как снижается их эффективность по связыванию цитокинов-мишеней. Иммунный ответ на чужеродные белки может неспецифически стимулировать аутоиммунный процесс в ткани мозга и стать причиной ухудшения течения заболевания. Дальнейшие исследования эффективности антител к цитокинам при вторично-прогрессирующем PC может быть связано с исследованием человеческих или химерных антител. Обсуждать наличие положительного клинического эффекта этих антител можно только на основе рандомизированных испытаний с использованием плацебо и данных длительного динамического наблюдения за активностью заболевания.

References

Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Татаринова М.Ю. // Журн. невропатол. и психиатр.—1992.—№ 2.—С. 14—18.
Arnason B.G.W., Reder А.Т. // Clin. Neuropharmacol.— 1994—Vol.17 .—P.495—547.
Goodkin D.E. // West J. Med.—1994.—Vol.161.— P.292—298.
Gusev E.I., Demina T.L., Boiko A.N., Pinegin B.V. // J. Neurol.—1994.—Vol.241—P.500—510.
Gusev E.I., Demina T.L., Boiko A.N., Favorova 0.0. In: Milonas I (ed). Proceedings of the 10th ECTRIMS Congress.—University Studio Press, Thessaloniki, Greece, 1995.—P.201—203.
IFNB Multiple Sclerosis Study Group, the University of British Columbia, MS/MRI Analisis Group. Interferon betalb in the treatment of MS: final outcome of the randomized controlled trial.—Neurology.—1995.—Vol.45.—P.1277—1285.
Jacobs L., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. // Ann. Neurol.—1996.—Vol.39—P.285—294.
Kahan B.D. // J. Med.—1989.—Vol.321.—P.1725—1739.
Khoury S.J., Weiner H.L., Hafler D.A. In: Cook S (ed). Handbook of multiple sclerosis.—N.-Y., 1990.—P.129—150.
Kirk J. // J.Neuroimmunol.—1991.—Vol.32.—P.87—94.
McFarlin D.E. // Ann. Allergy.—1990.—Vol.64.— P.433—444.
Multiple Sclerosis Study Group. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial.—Ann. Neurol.—1990.—Vol.27.—P.591—605.
Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L. et al. // Ann. Neurol.— Vol. 13.—P.227—231.
Ruddle N.H., Beyman C.M., McGrath M.L. et al. // J. Exp. Med. —1990.—Vol. 172.—P. 1193—1200.
Selmaj K., Rain C.S. // Ann. Neurol.—1991—Vol.30.- P.694—700.
The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis // Lancet.— 1991.—Vol.337.—P.441—446.
Weiner H.L., Ellison G.W. // Arch. Neurol.—1983.— Vol.40.—P.704—710.
Whitaker LN. // Ann. Neurol.—1994.—Vol.36.- P.103—107.

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Anti cytokine therapy of secondarily-progressing multiple sclerosis (ms)

Full Text

Abstract

Keywords

Full Text

About the authors

References

Supplementary files

This website uses cookies