Modern concepts of molecular genetic mechanisms and pathogenesis of the main forms of idiopathic generalized epilepsy

Full Text

В Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов 1989 г. [7] выделены синдромы как парциальной и генерализованной, так и симптоматической, криптогенной и идиопатической эпилепсии. Последние характеризуются как “болезни, не вызываемые явными причинами, за исключением предполагаемой наследственной предрасположенности и встречаются в 25—30% случаев всех эпилепсий [2]. Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) характеризуются такими общими признаками, как дебют приступов преимущественно в детском и подростковом возрасте, высокая частота эпилепсии среди родственников, отсутствие какого-либо органического заболевания головного мозга, являющегося причиной эпилепсии, и очаговых симптомов в неврологическом статусе, нормальный интеллект пациентов, отсутствие при нейровизуализации грубых морфологических изменений в мозге. Для ИГЭ также характерны наличие триады первично-генерализованных приступов (абсансов, миоклонических пароксизмов и генерализованных судорожных припадков) в любых сочетаниях, регистрация на ЭЭГ в межприступном периоде спайк-волновой и полиспайк-волновой эпилептиформной активности и возможность купирования всех приступов (в особенности вальпроатами) [2].

В соответствии с Международной классификацией эпилепсии в группу ИГЭ включены: доброкачественные неонатальные семейные судороги; доброкачественные неонатальные судороги; доброкачественная миоклоническая эпилепсия детского возраста; детская и юношеская абсансная эпилепсия (соответственно ДАЭ и ЮАЭ); юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ); идиопатическая генерализованная эпилепсия с генерализованными тоникоклоническими судорожными припадками (ИГЭ — ГСП); другие формы идиопатической генерализованной эпилепсии, не определенные выше; эпилепсии с припадками, характеризующимися специфическим характером провокации [7]. Среди указанных форм наиболее распространены ДАЭ, ЮАЭ, ЮМЭ и ИГЭ-ГСП [2].

ДАЭ — форма ИГЭ, проявляющаяся основным видом приступов - абсансами с дебютом в детском возрасте и наличием на ЭЭГ специфического паттерна - генерализованной спайк-волновой активности с частотой 3 гц. Дебют ДАЭ происходит в возрасте от 2 до 8 лет. Абсансы характеризуются внезапным коротким выключением (или значительным снижением уровня) сознания с отсутствием или минимальными моторными феноменами. Типичные абсансы при ДАЭ могут быть простыми или сложными, протекающими с минимальным моторным компонентом — миоклоническим, тоническим, атоническим, вегетативным, автоматизмами. Генерализованные судорожные припадки возникают у 16—50% больных ДАЭ. Рассеянная неврологическая симптоматика обнаруживается у 1/3 больных, интеллектуальный дефицит — у 5% [1, 2].

ЮАЭ — разновидность идиопатической генерализованной эпилепсии, характеризующаяся абсансами, впервые проявляющимися в пубертатном периоде с высокой вероятностью присоединения генерализованных судорожных припадков и характерными изменениями ЭЭГ в виде генерализованной спайк-волновой активности частотой 3гц и более. Дебют ЮАЭ варьирует в возрасте от 9 до 21 года с максимумом в 9—13 лет. Абсансы чаще бывают простыми, чем сложными. Генерализованные судорожные припадки отмечаются в 67—85% наблюдений, нередко они связаны со временем пробуждения и засыпания. Наличие неврологической симптоматики и нарушений интеллекта для ЮАЭ нехарактерно [1, 2].

ЮМЭ — это форма идиопатической генерализованной эпилепсии подросткового возраста с генетическим дефектом, которая характеризуется массивными билатеральными миоклоническими приступами, возникающими преимущественно в руках при пробуждении пациентов. Дебют ЮМЭ происходит в возрасте 7—22 лет, преимущественно в 12—18 лет. Основным симптомом ЮМЭ являются миоклонические приступы - неожиданные короткие насильственные подергивания различных групп мышц при сохраненном сознании. Можно выделить 2 типа миоклонических пароксизмов — массивные с симметричными синхронными подергиваниями конечностей и асимметричные асинхронные. Частота и выраженность миоклонических пароксизмов различны. Генерализованные судорожные припадки при ЮМЭ наблюдаются в 65—95% случаев. Характерной особенностью миоклонических пароксизмов и генерализованных судорожных припадков при ЮМЭ является их зависимость от суточных циркадных ритмов. Депривация сна и резкое внезапное пробуждение служат типичными провоцирующими факторами. Абсансы при ЮМЭ встречаются в 33,3% случаев. Неврологические очаговые симптомы не выявляются, интеллектуальные расстройства отсутствуют и служат одним из критериев исключения синдрома [1, 2].

Эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными припадками проявляется исключительно генерализованными судорогами без ауры, фокуса на ЭЭГ, структурного поражения головного мозга и текущего заболевания, способного стать причиной эпилепсии. В Международную классификацию эпилепсии включен единственный синдром, проявляющийся изолированными ГСП — эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения. Эпилепсия с изолированными ГСП является наиболее гетерогенным синдромом ИГЭ и в то же время в соответствии с указанными критериями должна быть систематизирована как отдельная форма ИГЭ. Дебют генерализованных судорожных припадков варьирует от одного года до 30 лет с максимумом в 10—17 лет. Клинически припадки в большинстве случаев проявляются как генерализованные тонико-клонические судорожные, у некоторой части больных — как клонико-тонико-клонические. Преобладают пароксизмы, возникающие во время пробуждения, засыпания, во сне, в периоде послеобеденной релаксации. Среди провоцирующих факторов следует отметить депривацию сна, внезапное пробуждение, фотосенситивность, менструацию. Очаговые неврологические симптомы и снижение интеллекта нехарактерны. Генерализованная эпиактивность представлена комплексами “спайк-волна” частотой 3-4 Гц, комплексами “полиспайк-волна” [1, 2].

Распространенность ИГЭ составляет 2,9 на 1000 населения, а заболеваемость — 14,8 на 100 тысяч населения. Среди больных эпилепсией пациенты с ИГЭ составляют 30,3% [1].

Изучение молекулярно-генетических механизмов эпилепсии получило особое развитие в течение последнего десятилетия. С генетической точки зрения все формы эпилепсии можно подразделить на моногенные, эпилепсии с наследственной предрасположенностью и эпилепсии, в этиологии которых наследственные факторы не играют значительной роли. Около 40% всех эпилепсий предположительно связаны с генетическими нарушениями [21]. Любое моногенное наследственное заболевание, в том числе моногенная форма эпилепсии, может быть картировано и ген идентифицирован за 2—3 года. Сложнее обстоит дело с полигенными заболеваниями, к которым относят большинство форм ИГЭ [46].

Ген, кодирующий альфа-4-субъединицу нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (НАхР), оказался ответственным за развитие аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными пароксизмами. Ген картирован в области хромосомы 20q13.2-q13.3, мутации обнаружены в гене CHRNA4. Последствием мутаций в генах является снижение эффективности работы ионных каналов — уменьшение проницаемости для ионов Са²⁺. Предполагается, что гены, кодирующие синтез субъединиц НАхР, могут быть основой и для различных форм ИГЭ [46].

Роль вольтаж-зависимых Са²⁺-каналов в патогенезе абсансной эпилепсии доказана на генетических моделях заболевания — мышах и крысах GAERS [17, 49].

Гены, контролирующие работу К⁺-каналов с потенциалзависимым воротным механизмом, открыты в семьях с доброкачественными семейными судорогами новорожденных K⁺-каналы способствуют реполяризации мембран нейронов, что приводит к активации ионных каналов возбуждающих нейромедиаторов. Первый Локус (EBN1) картирован на хромосоме 20q и оказался геном (названным KCNQ2), кодирующим один из калиевых каналов. Второй локус (EBN2) расположен на хромосоме 8q24, где идентифицирован ген KCNQ3. KCNQ2 и KCNQ3 совместно проявляются в большинстве областей мозга. Роль локуса EBN1 как кандидата на сцепленность с различными формами ИГЭ (ЮАЭ, ЮМЭ, ИГЭ с генерализованными судорожными припадками, ИГЭ с генерализованными судорожными припадками просыпания) рядом исследователей отрицается [47], а некоторыми, напротив, — доказывается [12].

Мутации генов, кодирующих субъединицы ионных Nа⁺-каналов, связаны с развитием генерализованной эпилепсии с “фебрильными судорогами плюс”. Локус GEFS1 картирован на хромосоме 19q13 в австралийской популяции. В области GEFS1 располагается ген SCN1B, кодирующий бета₁-субъединицу Na⁺-канала с потенциалзависимым воротным механизмом, являющийся геном-кандидатом. Nа⁺-каналы с потенциалзависимым воротным механизмом ответственны за генерацию и распространение потенциала действия в нервной и мышечной тканях. Молекулярный анализ выявил точечную мутацию SCN1B, нарушающую структуру бета₁-субъединицы, в связи с чем замедляются инактивация Nа⁺-канала и его восстановление после инактивации. Избыток ионов натрия в нейронах приводит к гипервозбудимости последних. В испанской популяции доказана сцепленность фебрильных судорог с хромосомой 2q23-q31 [29].

Большинство форм эпилепсии, в том числе ИГЭ, не являются моногенными [46]. Для ИГЭ характерно семейное накопление, что позволяет предположить существенную роль семейных факторов. Обычно констатируют сложное наследование, не описывая модель наследования [21]. Комплексный анализ наследования при немиоклонических формах ИГЭ с генерализованными судорожными припадками показал, что наиболее подходящей оказывается смешанная модель (основная аутосомно-кодоминантная аллель вместе с мультифакториальным компонентом). Наличие в семьях больных сочетания различных синдромов ИГЭ позволяет предположить их гетерогенную природу с наличием главных и второстепенных генов, комбинации которых определяют форму ИГЭ [3, 28, 31].

Установлено расположение локуса, ответственного за развитие ЮМЭ, на коротком плече хромосомы 6 (локус EJM1), рядом с локусом HLA. Была предложена аутосомно-доминантная модель наследования с 70% пенетрантностью [42]. Ген ЮМЭ еще не идентифицирован. Высказано предположение [35, 38], что геном-кандидатом является ген, кодирующий GABA бета₁-рецепторы (GABABR1). Нейрофизиологические и фармакологические исследования предполагают важнейшую роль GABAB-рецепторов в эпилептогенезе абсансных припадков. GABABR1 картируется на хромосоме 6р21.3. в области около локуса EJM1. Второй ген, имеющий отношение к ЮМЭ, лоцируется на хромосоме 15q14, причем доказана связь с участком гена CHRNA7, кодирующего синтез альфа₇-субъединиц НахР [39]. CHRNA7 — второй наиболее вероятный ген, детерминирующий развитие ЮМЭ [13, 14]. В настоящее время можно предполагать доминантно-рецессивную модель ЮМЭ с расположением доминантного локуса на хромосоме 6р [22, 23]. Генетическая гетерогенность ЮМЭ доказывается отсутствием сцепленности с хромосомой 6р в испанской популяции в трети исследований [34].

Клиническая неоднородность ЮМЭ осложняет исследования. Возможно, существуют генетические варианты различных фенотипов ЮМЭ: исключительно с миоклоническими пароксизмами; с миоклоническими пароксизмами и генерализованными судорожными припадками; с абсансами; с фотосенситивностью [1, 2].

Дискуссионным является вопрос о генетическом единстве различных форм ИГЭ. Ряд исследователей [22, 42] доказывают специфичность локуса на коротком плече хромосомы 6 только для ЮМЭ, но не для других форм ИГЭ, подчеркивая генетическую гетерогенность ИГЭ. В то же время группа немецких исследователей [39] считают локус EJM1 связанным с различными формами ИГЭ (ДАЭ, ЮАЭ, идиопатической генерализованной эпилепсией с редкими генерализованными судорожными припадками и генерализованными судорожными припадками пробуждения), называя его “локус эпилепсии”, “большой локус распространенных субтипов ИГЭ”. В немецкой популяции больных получен высокий lоd-балл=3,9, допускающий доминантный режим наследования с 70% пенетрантностью. Авторы допускают связь противоречивых результатов с этническими вариациями.

С хромосомой 6р связывают наследование субклинических изменений на ЭЭГ (“полиспайк-волна”, “спайк-волна” 3—6 гц) в семьях больных, причем доказывается наследование по аутосомно-доминантному типу с 70% пенетрантностью [42].

Была предложена стратегия поиска локусов ИГЭ с исследованием в первую очередь 6, 8 и 20-й хромосом; последующим изучением хромосомных сайтов, гомологичных локусам, определяющим комплексы “спайк-волна” на ЭЭГ у мышей (2q, 8q, 11р, 12р, 15q, 16q), и при отсутствии результатов — скринингом остального генома человека. Дифференцируются 6 хромосомных локусов, связанных с ИГЭ [9]. Для ЮМЭ — это локусы на хромосомах 6р и 15q. Вероятно, что локус на хромосоме 6р проявляет фенотипы классической ЮМЭ, grand mal просыпания и, возможно, ЮМЭ с абсансами. 2 отдельных локуса предположительно представляют ДАЭ: на хромосоме 1р — ДАЭ, эволюционирующую в ЮМЭ; на хромосоме 8q24 — ДАЭ с grand mal. Сообщается еще о 2 возможных локусах, связанных с ИГЭ: на хромосоме 3р (grand mal и генерализованные комплексы “спайк-волна”) и на хромосоме 8q24 (генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами, проявлениями ЮМЭ, абсансами, генерализованными комплексами “спайк-волна”). Исследования успешно продвигаются в результате международного консорциума по генетическим исследованиям эпилепсии (Genetic Epilepsy Studies International Consortium, GENES).

Предполагаемая сцепленность ДАЭ (протекающей с генерализованными судорожными припадками) с хромосомой 8q24 подтверждается и другими авторами в японской и индийской популяциях [18, 32, 33, 48]. Высказывается мнение о расположении локуса, общего для всех форм ИГЭ, на хромосоме 8q24.3, в области, перекрывающей ранее идентифицированные локусы ИГЭ [24]. Обсуждается связь описанной в последние годы семейной миоклонической эпилепсии взрослых (FAME) с хромосомой 8q24 [37].

Возможна связь ДАЭ с генами, кодирующими бета₃-субъединицы GАВА(А)-рецепторов и располагающимися на длинном плече хромосомы 15 (15q11-q13) [15]. Не исключено сцепление спектра связанных с ИГЭ нарушений с располагающимися тут же генами, кодирующими альфа₅-, бета₃- и гамма₃-субъединицы GABA(A)- рецепторов [38].

В качестве одного из генов-кандидатов, обеспечивающих развитие ЮАЭ, рассматривается расположенный на хромосоме 21q22.1. ген каинат-избирательных глютамат-рецепторов (GRIK1). Изучаются новые локусы на хромосомах 3q26, 4q23, 2q36, представляющих общие синдромы ИГЭ и, вероятно, обеспечивающие генерализованные судорожные припадки при ИГЭ [40].

Патогенез ИГЭ до настоящего времени полностью еще не изучен. Было предложено три концепции возникновения первично-генерализованной эпилепсии: центрэнцефалическая, кортико-ретикулярная и таламокортикальная [1, 2].

Впервые Н. Jasper обнаружил появление спайк-волновой активности при стимуляции ядер таламуса у кошек с экспериментальной моделью эпилепсии — “экспериментальной генерализованной пенициллиновой эпилепсией”. Концепция “центрэнцефалической системы и центрэнцефалической эпилепсии” была предложена W. Penfield. Центрэнцефалическая система локализуется в оральных отделах ствола мозга, включает восходящую ретикулярную формацию, ответственна за высокий уровень нейрональной интеграции и координирует связи ствола с диенцефальной областью, подкорковыми ядрами и корой. Согласно гипотезе W. Penfield, Н. Jasper, эпилептогенный очаг при первично-генерализованной эпилепсии локализуется в центрэнцефалической системе. Разряд мгновенно распространяется билатерально и синхронно на обе гемисферы. Начало разряда в центрэнцефалической системе объясняет мгновенное выключение сознания и двусторонние судорожные феномены. В последние годы гипотеза “центрэнцефалической эпилепсии” претерпела изменения с развитием концепции кортикоталамической, а затем таламо-кортикальной эпилепсии. Исследования в этой области, начавшиеся с середины 80-х годов, связаны с работами Doose Н., Gloor Р., Avoli М. [1]

Экспериментальные исследования в области патогенеза генерализованной эпилепсии проводятся на генетических моделях: это обезьяны Papio-Papio, различные линии мышей, крысы линий GERF, WISTAR, WAG/Rij. Особенно широко используются крысы линии GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasburg) [30].

В интраламинарной области таламуса открыта проводящая таламо-кортикальная система — “recruiting system”, раздражение которой у подопытных животных приводит к распространению возбуждения на оба полушария мозга и появлению спайк-волновой активности 3 гц [36]. Доказано, что в возникновении генерализованной активности 3 гц участвуют кора головного мозга и таламус [8, 20]. Вопрос о том, кора или таламус первичны в генерации данной активности, остается спорным. Сторонники кортико-таламической концепции [6, 8, 41] считают первичным возникновение возбуждения в коре с последующей передачей в таламус. Согласно таламокортикальной концепции, предполагается, что активность таламуса синхронизируется с деятельностью коры, несколько опережая ее. Первично-генерализованная эпилепсия возникает при наличии избыточно высокой возбудимости таламо-кортикальной системы [11, 25, 26, 43, 45].

Изучение биоэлектрической активности мозга у подопытных животных способствует уточнению патогенеза генерализованных припадков [4, 36]. Показана роль в генерации эпилептического разряда поясной извилины, орбитофронтальной коры, амигдалогиппокампального комплекса [4, 50]. Выявлено модулирующее влияние globus pallidum и s. nigra, опосредуемое через субталамические ядра, на возникновение абсансов и генерализованной активности 3 гц [10].

При ИГЭ гипервозбудимость таламокортикальной системы генетически детерминирована и обусловлена нестабильностью мембран нейронов с невозможностью поддержания необходимого градиента концентрации ионов Na⁺, К⁺, Са²⁺, Cl^- и изменением функции GABA(A) и GАВА(В)-рецепторов [20].

Подчеркивается роль Т-типа Са²⁺-каналов, активация которых усиливает возбудимость таламических нейронов и “вспышечную” активность [20].

Рецепторы, взаимодействующие с важнейшим тормозным нейромедиатором — гамма-аминобутировой кислотой (GABA), делятся на 2 вида. GАВА(А)-рецепторы гетерогенны и связаны с Cl-каналами [19]. Расположенные в ретикулярных таламических ядрах GABA(A)-рецепторы при возбуждении снижают возможность генерации таламических вспышек [20, 44, 50]. Возможно, что повреждение альфа₁- и альфа₄-субъединиц GАВА(А)-рецепторов с воздействием на релейные таламические ядра играет роль в патогенезе развития абсансов [5]. GАВА(В)-рецепторы гетерогенны и играют важнейшую роль в синаптической передаче [19]. Они могут обеспечивать длительную гиперполяризацию таламических нейронов, способствующую формированию вспышек [20]. В патогенезе первично-генерализованной эпилепсии придается роль нарушению баланса GABA и глютамата [27], а также взаимодействию глютаматергических и серотонинергических механизмов [16].

Несмотря на генетически детерминированную мембранную нестабильность, клинические проявления большинства форм ИГЭ возникают не с рождения, а в детском и юношеском возрасте, что связано, возможно, с влиянием гормонов (в первую очередь половых) на порог судорожной готовности мозга [1].

Выделение в Международной классификации эпилепсии 1989 г. группы идиопатических генерализованных эпилепсий стимулировало их изучение в последние годы. Следует ожидать, что активно проводимые молекулярно-генетические и экспериментально-клинические исследования со временем позволят окончательно установить этиологические и патогенетические механизмы ИГЭ.

About the authors

N. Yu. Perunova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Ekaterinburg

References

Supplementary files