Влияние метформина на ферроптоз (обзор литературы)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Метформин (бигуанид) является наиболее широко используемым пероральным противодиабетическим препаратам для лечения сахарного диабета второго типа (СД2). Метформин ингибирует глюконеогенез, подавляя комплекс I дыхательной цепи, снижая потребление кислорода. В связи с механизмом действия метформина представляет интерес обсудить влияние этого препарата на индукцию или ингибирование одного из видов регулируемой клеточной смерти – ферроптоза. Цель исследования – обобщение данных по влиянию метформина на развитие ферроптоза и возможном применении этого препарата в химиотерапии через индукцию или ингибирование ферроптоза. В работе использованы обзорные и оригинальные публикации, проиндексированные в МedLine, Cochrane Library, PubMed.

В литературе накапливаются данные по лечению рака путем индукции ферроптоза. Метформин может снизить риск развития рака у пациентов с СД2 и ингибировать рост клеток различных видов рака, включая рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак яичников и рак молочной железы. Индукция ферроптоза в раковой ткани оказывается оптимальной при обходе химиорезистентности. Метформин индуцирует ферроптоз, воздействуя на ось miR-324-3p/GPX4. Например, при раке печени комбинация метформина и сорафениба индуцирует ферроптоз через путь p62-Keap1-Nrf2. Раковые клетки для размножения и прогрессирования нуждаются в значительно большей концентрации ионов железа. На примере рака молочной железы показано участие метформина в железозависимой гибели клеток. Ферроптоз запускается железозависимым перекисным окислением липидов и в регуляции его активно участвует антипортер цистина-глутамата SLC7A11, работающий в тесном взаимодействии с глютатионпероксидазой 4 и регулирующим перекисное окисление глютатионом. Антипортер SLC7A11 регулирует синтез глютатиона, и эти три фактора занимают ключевую позицию в реализации ферроптоза. Особенностью действия метформина на процессы ферроптоза является взаимосвязь с видом патологии; активация или ингибирование ферроптоза этим агентом призвана оптимизировать биохимические процессы. В качестве примеров приведен ряд исследований, в которых метформин вызывает ингибирование ферроптоза. В перспективе точная верификация метаболических путей, которыми метформин индуцирует или ингибирует ферроптоз, имеет первостепенное значение для эффективной терапии широкого круга патологий.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А. Николаев

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: chimnik@mail.ru

д.м.н., профессор

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д.121

М. В. Ушакова

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: chimnik@mail.ru

к.б.н., доцент

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д.121

М. В. Босхомджиева

Бюджетное учреждение Республики Калмыкия «Республиканский онкологический диспансер им. Тимошкаевой Э.С.»

Email: chimnik@mail.ru

зам. главного врача по лечебной работе

Россия, 358000, Республика Калмыкия, г. Элиста, ул. Сусеева 17

Список литературы

  1. Graham G., Punt J., Arora M. et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50(2): 81–98; https://doi.org/10.2165/11534750-000000000-00000.
  2. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: An old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem. J. 2015; 471(2): 307–322; https://doi.org/10.1042/BJ20150497.
  3. Rena G., Hardie D.G., Pearson E.R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017; 60(8): 1577–1585; https://doi.org/10.1007/s00125-017-4342-z.
  4. Hou W., Yin J., Alimujiang M. et al. Inhibition of mitochondrial complex I improves glucose metabolism independently of AMPK activation. J. Cell. Mol. Med. 2018; 22(7): 1316–1328; https://doi.org/10.1111/jcmm.13432.
  5. Shivaprakash P., Beeraka N.M., Madhunapantula S.R.V. et al. Metformin Effects on SHIP2, AMPKs and Gut Microbiota: Recent Updates on Pharmacology. Curr Med Chem. 2025; 32(9): 1732–1754. doi: 10.2174/0109298673289342240213040144.
  6. Николаев А.А., Ушакова М.В. Характеристика индукторов ферроптоза (обзор). Вопросы биологической, медицин-ской и фармацевтической химии. 2023; 26(6): 3–9; https://doi.org/10.29296/25877313-2023-06-00. [Nikolaev A.A., Ushakova M.V. Characteristics of ferroptosis inducers (review). Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2023; 26(6): 3–9. (in Russ.)].
  7. Bano I., Horky P., Abbas S.Q. et al. Ferroptosis: a New Road towards Cancer Management. Molecules. 2022; 27(6): 2129–2139; https://doi.org/10.3390/molecules27072129.
  8. Li Y., Yang Y., Yang U. Multifaceted roles of ferroptosis in Lung Diseases. Front Mol Biosci. 2022; 9(29): 919187–919208; https://doi.org/10.3389/fmolb.2022.919187.
  9. Skuli S., Alomari S., Gaitsch H., Bakayoko A. Metformin and Cancer, an ambiguanidous relationship. Pharmaceuticals (Basel Switzerland). 2022; 15(5): 626–641; https://doi.org/10.3390/ph15050626.
  10. Yousef M., Tsiani E. Metformin in Lung Cancer: review of in vitro and in vivo animal studies. Cancers (Basel). 2017; 9(1): 45–58; https://doi.org/10.3390/cancers9050045.
  11. Hsu S., Cheng C., Mgbeahuruike M. et al. New Insight into the Effects of Metformin on Diabetic Retinopathy, Aging and Cancer: nonapoptotic cell death, immunosuppression, and Effects beyond the AMPK pathway. Int J Mol Sci. 2021; 22(17): 9453–9471; https://doi.org/10.3390/ijms22179453.
  12. Hou Y., Cai S., Yu S., Lin H. Metformin induces ferroptosis by targeting miR-324-3p/GPX4 axis in breast cancer. Acta Biochim Biophys Sin. 2021; 53(3): 333–341; https://doi.org/10.1093/abbs/gmaa180.
  13. Tang K., Chen Q., Liu Y. et al. Combination of Metformin and Sorafenib induces ferroptosis of Hepatocellular Carcinoma through p62-Keap1-Nrf2 pathway. J Cancer. 2022; 13(11): 3234–3243; https://doi.org/10.7150/jca.76618.
  14. Deng C., Xiong L., Chen Y. et al. Metformin induces ferroptosis through the Nrf2/HO-1 signaling in lung cancer. BMC. Pulm Med. 2023; 23(1): 360–375; https://doi.org/10.1186/s12890-023-02655-6.
  15. Liu M., Kong X., Yao Y. The critical role and molecular mechanisms of ferroptosis in antioxidant systems: a narrative review. Ann Transl Med. 2022; 10(6): 368–381; https://doi.org/10.21037/atm-21-6942.
  16. Fan C., Wang Y., Liu Z. et al. Metformin exerts anticancer effects through the inhibition of the sonic hedgehog signaling pathway in breast cancer. Int J Mol Med. 2015; 36(1): 204–214; https://doi.org/10.3892/ijmm.2015.2217.
  17. Hassannia B., Vandenabeele P., Vanden B. Targeting Ferroptosis to Iron out Cancer. Cancer Cell. 2019; 35(6): 830–849; https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002.
  18. Yang J., Zhou Y., Xie S. Metformin induces Ferroptosis by inhibiting UFMylation of SLC7A11 in breast cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (206): 1–20; https://doi.org/10.1186/s13046-021-02012-7.
  19. Rothman R., Serroni A., Farber J. Cellular pool of transient ferric iron, chelatable by deferoxamine and distinct from ferritin, that is involved in oxidative cell injury. Mol Pharmacol. 1992; 42(4): 703–710.
  20. Chen L., Hambright W., Na R., Ran Q. Ablation of the ferroptosis inhibitor glutathione peroxidase 4 in neurons results in rapid motor neuron degeneration and paralysis. J Biol Chem. 2015; 290(47): 28097–28106; https://doi.org/10.1074/-jbc.M115.680090.
  21. Lee J., Roh J.-L. SLC7A11 as a Gateway of Metabolic Perturbation and Ferroptosis Vulnerability in Cancer. Antioxidants 2022; 11(12): 2444–2461; https://doi.org/10.3390/antiox11122444.
  22. Deng C., Xiong L., Chen Y., Wu K., Wu J. Metformin induces ferroptosis through the Nrf2/HO-1 signaling in lung cancer. BMC Pulm Med. 2023; 23(1): 360–376; https://doi.org/10.1186/s12890-023-02655-6.
  23. Yifeng H., Shuang C., Shouyang Y., Hui L. Metformin induces ferroptosis by targeting miR-324-3p/GPX4 axis in breast cancer Acta Biochim Biophys Sin, 2021; 53(3): 333–349; https://doi.org/10.1093/abbs/gmaa180.
  24. Mo D., Liu S., Ma H. et al. Effects of acarbose and metformin on the inflammatory state in newly diagnosed type 2 diabetes patients: a one-year randomized clinical study. Drug Des Devel Ther. 2019; 13(8): 2769–2776; https://doi.org/10.2147/DDDT.S208327.
  25. Yuan X., Zhou Q., Zhang F. et al. Identification of immunity- and ferroptosis-related genes for predicting the prognosis of serous ovarian cancer. Gene. 2022; 838: 146701–146728; https://doi.org/10.1016/j.gene.2022.146701.
  26. Hou Y., Cai S., Yu S. , Lin H. Metformin induces ferroptosis by targeting miR-324-3p/GPX4 axis in breast cancer Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2021; 53(3): 333–341; https://doi.org/10.1093/abbs/gmaa180.
  27. Liu P., Feng Y., Li H. et al. Ferrostatin-1 alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury via inhibiting ferroptosis. Cell Mol Biol Lett 2020; 25(1): 10–37; https://doi.org/10.1186/s11658-020-00205-0.
  28. Do M., Kim H., Choi J., Jeong H. Metformin induces microRNA-34a to downregulate the Sirt1/Pgc-1alpha/Nrf2 pathway, leading to increased susceptibility of wild-type p53 cancer cells to oxidative stress and therapeutic agents. Free Radic Biol Med 2014; 74(1): 21–34; https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.010.
  29. Soriano A., Masanas M., Boloix A. et al. Functional high-throughput screening reveals miR-323a-5p and miR-342-5p as new tumor-suppressive microRNA for neuroblastoma. Cell Mol Life Sci 2019; 76 (9): 2231–2243; https://doi.org/10.1007/s00018-019-03041-4.
  30. Tang K., Chen Q., Liu Y. et al. Combination of Metformin and Sorafenib Induces Ferroptosis of Hepatocellular Carcinoma Through p62-Keap1-Nrf2 Pathway. Cancer. 2022; 13(11): 3234–3243; https://doi.org/10.7150/jca.76618. eCollection 2022.
  31. He Z., Yang J., Sui C. et al. FAM98A promotes resistance to 5-fluorouracil in colorectal cancer by suppressing ferroptosis. Arch Biochem Biophys. 2022; 722(12): 109216–109228; https://doi.org/10.1016/j.abb.2022.109216.
  32. Wang Z., Tao E., Chen Y. et al. NDUFA4 promotes the progression of head and neck paraganglioma by inhibiting ferroptosis. Biochem Cell Biol. 2023; 101(6): 523–530; https://doi.org/10.1139/bcb-2023-0018.
  33. Poznyak A., Litvinova L., Poggio P. et al. From Diabetes to Atherosclerosis: Potential of Metformin for Management of Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2022; 23(17): 9738–9752; https://doi.org/10.3390/ijms23179738.
  34. Xiong W., Sun K.Y., Zhu Y., et al. Metformin alleviates inflammation through suppressing FASN‑dependentpalmitoylation of Akt. Cell Death Dis. 2021; 12: 934–975. https://doi.org/10.1038/s41419-021-04235-0.
  35. Yan Y., Li T., Li Z. et al. Metformin suppresses the progress of diabetes‑accelerated atherosclerosis by inhibition of vascularsmooth muscle cell migration through AMPK‑Pdlim5 pathway.Front Cardiovasc Med 2021; 8: 690627–690688; https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.690627.
  36. Zhao Y., Zhao Y., TianY., ZhouY. Metformin suppresses foam cell formation, inflammation and ferroptosis via the AMPK/ERK signaling pathway in ox LDL induced THP 1 monocytes. Exp Ther Med. 2022; 24(4): 636–649; https://doi.org/10.3892/etm.2022.11573.
  37. Мередов С.А., Асфандияров Ф.Р., Плосконос М.В., Николаев А.А. Индукторы ферроптоза в терапии рака простаты. Современные проблемы науки и образования. 2023; 23(6): 3–9. [Meredov S.A., Asfandiyarov F.R., Ploskonos M.V., Nikolaev A.A. Inductors of ferroptosis in prostate cancer therapy. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2023; 26(6): 3–9. (in Russ.)]; https://doi.org/10.17513/spno.33155.
  38. Xu L., Li W., Chen Y. et al. Metformin Regulates Cardiac Ferroptosis to Reduce Metabolic Syndrome-Induced Cardiac Dysfunction. Appl Biochem Biotechnol. 2025 Jan; 197(1): 179–193. doi: 10.1007/s12010-024-05038-7.
  39. Li J., Fan B., Sun T. et al. Bioinformatics analysis of ferroptosis in spinal cord injury. Neural Regen Res 2023; 18(3): 626–633; https://doi.org/10.4103/1673-5374.350209.
  40. Wang Z., Zhou W., Zhang Z. et al. Metformin alleviates spinal cord injury by inhibiting nerve cell ferroptosis through upregulation of hemeoxygenase-1 expression. Neural Regen Res. 2024; 19(9): 2041–2049; https://doi.org/10.4103/1673-5374.390960.
  41. Lahnwong C., Palee S., Apaijai N. et al. Acute dapagliflozin administration exerts cardioprotective effects in rats with cardiac ischemia/reperfusion injury. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1): 91–107; https://doi.org/10.1186/s12933-020-01066-9.
  42. Zhenhua Wu, Yunpeng Bai, Yujuan Qi et al. Metformin ameliorates ferroptosis in cardiac ischemia and reperfusion by reducing NOX4 expression via promoting AMPKα, Pharmaceutical Biolog 2023; 61(1): 886–896; https://doi.org/10.1080/13880209.2023.2212700.
  43. Tseng S., Huang Y., Chen H. et al. Metformin-mediated downregulation of p38 mitogen-activated protein kinase-dependent excision repair cross-complementing 1 decreases DNA repair capacity and sensitizes human lung cancer cells to paclitaxel. Biochem. Pharm. 2013; 85(3): 583–594; https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.12.001.
  44. Zou Z., Hu W., Kang F. et al. Interplay between lipid dysregulation and ferroptosis in chondrocytes and the targeted therapy effect of metformin on osteoarthritis. J Adv Res. 2024; 14: 2090-1232(24)00155-3. https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.04.012.
  45. Zhang J., Qin Y., Zhang X. Needle-Free Injection of Metformin Ameliorates Skin Photoaging Through Inhibition of Ferroptosis and Oxidative Stress. Discov Med. 2024; 36(184): 1080–1090. doi: 10.24976/Discov.Med.202436184.100.
  46. Li S., Yu S., Mu Y., Wang K. et al. Metformin ameliorates PM2.5-induced functional impairment of placental trophoblasts by inhibiting ferroptosis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2024; 44(3): 437–446; https://doi.org/10.12122/j.issn.1673-4254.2024.03.04.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ИД "Русский врач", 2025