VDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил – фенильный заместитель в условиях экспериментальной фокальной ишемии головного мозга

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Ишемический инсульт (ИИ) является одной из самых распространенных причин смерти и первичной инвалидности населения. В лечении ИИ, особенно его осложнений, находят место нейропротекторные средства, среди которых выделяются корректоры митохондриальной дисфункции.

Цель исследования. Оценить VDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильный заместитель, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга.

Материал и методы. Ишемию головного мозга моделировали у крыс линии Wistar путем необратимой термокоагуляции средней мозговой артерии. Изучаемые соединения (7 объектов) и референс-препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат вводили после воспроизведения ишемии перорально, однократно в день, на протяжении 72 ч. По истечении указанного времени у животных оценивали изменение концентрации АТФ, апоптоз-индуцирующего фактора, каспазы-3, митохондриального пероксида водорода и VDAC1 в мозговой ткани.

Результаты. В ходе исследования показано, что применение изучаемых соединений у животных с фокальной ишемией способствовало повышению концентрации АТФ, при снижении содержания митохондриального пероксида водорода и активности реакций каспаза-зависимого и каспаза-независимого апоптоза. Также было установлено снижение концентрации VDAC1 у животных, получавших анализируемые соединения, которое коррелировало с изменением концентрации АТФ (r=0,89714), апоптоз-индуцирующего фактора (r=0,92367) и митохондриального пероксида водорода (r=0,87629).

Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что митохондриальные эффекты соединений, содержащих в структуре 4-гидрокси-3,5-дитретбутил фенил, которые проявляются в виде уменьшения генерации митохондриальных активных форм кислорода, снижении интенсивности реакций внутреннего пути апоптоза и повышении концентрации АТФ, связаны с влиянием данных соединений на активность каналов VDAC1.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Дмитрий Игоревич Поздняков

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: Pozdniackow.dmitry@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5595-8182

доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ, кандидат фармацевтических наук

Россия, 357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Список литературы

  1. Mendelson S.J., Prabhakaran S. Diagnosis and Management of Transient Ischemic Attack and Acute Ischemic Stroke: A Review. JAMA. 2021; 325 (11): 1088–98. https://doi.org/10.1001/jama.2020.26867
  2. Jolugbo P., Ariëns R.AS. Thrombus Composition and Efficacy of Thrombolysis and Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2021; 52 (3): 1131–42. https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.120.032810.
  3. Chamorro Á., Dirnagl U., Urra X., Planas A.M. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016; 15 (8): 869–81. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00114-9
  4. Hosseini L., Karimipour M., Seyedaghamiri F. Intranasal administration of mitochondria alleviated cognitive impairments and mitochondrial dysfunction in the photothrombotic model of mPFC stroke in mice. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2022; 31 (12): 106801. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106801
  5. Katz A., Brosnahan S.B., Papadopoulos J., Parnia S., Lam J.Q. Pharmacologic neuroprotection in ischemic brain injury after cardiac arrest. Ann N Y Acad Sci. 2022; 1507 (1): 49–59. https://doi.org/10.1111/nyas.14613
  6. Fields M., Marcuzzi A., Gonelli A., Celeghini C., Maximova N., Rimondi E. Mitochondria-Targeted Antioxidants, an Innovative Class of Antioxidant Compounds for Neurodegenerative Diseases: Perspectives and Limitations. Int J. Mol. Sci. 2023; 24 (4): 3739. https://doi.org/10.3390/ijms24043739
  7. Поздняков Д. И., Зацепина Е. Е., Арльт А. В. Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильную группировку, на активность митохондриальных ферментов и содержание тау-белка в гиппокампе крыс на экспериментальной модели болезни Альцгеймера. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13. [Pozdnyakov D.I., Zatsepina E. E., Arlt A.V. Effect of compounds containing 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl group on mitochondrial enzyme activity and tau-protein content in rat hippocampus in experimental model of Alzheimer’s disease. Experimental and Clinical Pharmacology. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13. (in Russian)]
  8. Gasanoff E.S., Yaguzhinsky L.S., Garab G. Cardiolipin, Non-Bilayer Structures and Mitochondrial Bioenergetics: Relevance to Cardiovascular Disease. Cells. 2021; 10 (7): 1721. https://doi.org/10.3390/cells10071721.
  9. Kulkarni C.A., Fink B.D., Gibbs B.E., Chheda P.R., Wu M., Sivitz W.I., Kerns R.J. A Novel Triphenylphosphonium Carrier to Target Mitochondria without Uncoupling Oxidative Phosphorylation. J. Med. Chem. 2021; 64 (1): 662–76. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01671.
  10. Mannella C.A. VDAC-A Primal Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (4): 1685. https://doi.org/10.3390/ijms22041685
  11. Karachitos A., Grabiński W., Baranek M., Kmita H. Redox-Sensitive VDAC: A Possible Function as an Environmental Stress Sensor Revealed by Bioinformatic Analysis. Front Physiol. 2021; 12: 750627. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.750627.
  12. Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. J. Cereb Blood Flow Metab. 1981; 1 (1): 53–60.
  13. Audi S.H., Friedly N., Dash R.K., Beyer A.M., Clough A.V., Jacobs E.R. Detection of hydrogen peroxide production in the isolated rat lung using Amplex red. Free Radic Res. 2018;52(9):1052-1062. https://doi.org/10.1080/10715762.2018.1511051
  14. Kaur M.M., Sharma D.S. Mitochondrial repair as potential pharmacological target in cerebral ischemia. Mitochondrion. 2022; 63: 23–31. https://doi.org/10.1016/j.mito.2022.01.001.
  15. Perez-Pinzon M.A., Stetler R.A., Fiskum G. Novel mitochondrial targets for neuroprotection. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32 (7): 1362–76. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2012.32.
  16. Gueven N., Nadikudi M., Daniel A., Chhetri J. Targeting mitochondrial function to treat optic neuropathy. Mitochondrion. 2017; 36: 7–14. https://doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.013.
  17. Rosencrans W.M., Rajendran M., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. VDAC regulation of mitochondrial calcium flux: From channel biophysics to disease. Cell Calcium. 2021; 94: 102356. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2021.102356.
  18. Rovini A., Gurnev P.A., Beilina A., Queralt-Martin M., Rosencrans W., Cookson M.R., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. Molecular mechanism of olesoxime-mediated neuroprotection through targeting α-synuclein interaction with mitochondrial VDAC. Cell. Mol. Life Sci. 2020; 77 (18): 3611–26. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03386-w.
  19. Sasaki K., Donthamsetty R., Heldak M., Cho Y.E., Scott B.T., Makino A. VDAC: old protein with new roles in diabetes. Am. J. Physiol Cell. Physiol. 2012; 303 (10): 1055–60. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00087.2012.
  20. Hoppe J., Schäfer R., Hoppe V., Sachinidis A. ATP and adenosine prevent via different pathways the activation of caspases in apoptotic AKR-2B fibroblasts. Cell Death Differ. 1999; 6 (6): 546–56. https://doi.org/ 10.1038/sj.cdd.4400518

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние изучаемых соединений и этилметилгидроксипиридина сукци- ната на изменение активности реакций апоптоза в мозговой ткани у живот- ных с фокальной ишемией головного мозга Примечание: ЭМГПС – группа животных, получавших этилметилгидрок- сипиридина сукцинат; # – достоверно относительно ЛО группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05); * – достоверно относительно НК группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05).

Скачать (152KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние изучаемых соединений и этилметилгидроксипиридина сук- цината на изменение концентрации АТФ в мозговой ткани у животных с фокальной ишемией головного мозга Примечание: ЭМГПС – группа животных, получавших этилметилгидрок- сипиридина сукцинат; # – достоверно относительно ЛО группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05); * – достоверно относительно НК группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05).

Скачать (24KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние изучаемых соединений и этилметилгидроксипиридина сукци- ната на изменение концентрации митохондриального пероксида водорода в мозговой ткани у животных с фокальной ишемией головного мозга Примечание: ЭМГПС – группа животных, получавших этилметилгидрок- сипиридина сукцинат; # – достоверно относительно ЛО группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05); * – достоверно относительно НК группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05).

Скачать (24KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние изучаемых соединений и этилметилгидроксипиридина сук- цината на изменение концентрации VDAC1 в мозговой ткани у животных с фокальной ишемией головного мозга Примечание: ЭМГПС – группа животных, получавших этилметилгидрок- сипиридина сукцинат; # – достоверно относительно ЛО группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05); * – достоверно относительно НК группы крыс (тест Ньюмена–Кейлса, p<0,05).

Скачать (20KB)
Метаданные
6. Таблица 1 Структуры исследуемых соединений

Скачать (23KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2023