Молекулярные механизмы и фармакогенетические детерминанты эффективности антигистаминных препаратов II–III поколений при аллергической бронхиальной астме: перспективы персонализированной терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Аллергическая бронхиальная астма (БА) сопровождается активацией гистаминовых H1/H4-рецепторов и вариабельным ответом на антигистаминные препараты.

Целью настоящего обзора является анализ молекулярных механизмов действия антигистаминных препаратов II и III поколений, их фармакокинетических особенностей и фармакогенетических аспектов применения при БА, а также перспектив создания новых препаратов с улучшенными характеристиками.

Методы. Нарративный обзор литературы (PubMed/Scopus, 2019–2024 гг.), включающий данные cryo-EM-структур H4-рецептора, single-cell RNA-seq-профили бронхиального эпителия и клинические фармакогенетические исследования CYP-семейства (41 источник).

Результаты. Выявлены ключевые сигнальные пути (FcεRI–MAPK/NF-κB, IL-13/STAT6), мишенью которых опосредованно выступают Н1-блокаторы. Показано, что повышенная экспрессия HRH4 в IL-13^high Th2-кластерах может коррелировать с тяжестью БА. Современные cryo-EM-модели H4R позволили уточнить архитектуру сайтов связывания и оптимизировать дизайн перспективных лигандов. Полиморфизмы CYP2D6 и ABCB1 обусловливают до 30–50 % межиндивидуальной вариабельности плазменных концентраций лоратадина/деслоратадина и биластина согласно данным клинических когорт.

Заключение. Интеграция омикс-данных и фармакогенетического тестирования открывает путь к таргетной и персонализированной терапии БА антигистаминными препаратами.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Елена Александровна Бородулина

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3063-1538

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии и пульмонологии

Россия, 443099, Самара, Чапаевская, 99

Елена Вадимовна Яковлева

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: elena130894@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1858-5206

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиатрии и пульмонологии

Россия, 443099, Самара, Чапаевская, 99

Борис Евгеньевич Бородулин

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8847-9831

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии

Россия, 443099, Самара, Чапаевская, 99

Елена Павловна Гладунова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: e.p.gladunova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8137-7197

доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры управления и экономики фармации

Россия, 443099, Самара, Чапаевская, 99

Севара Джурабековна Марченко

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: marchenko_s_d@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0177-6826

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ИПО

Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ольга Валерьевна Крылова

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: krylova_o_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0552-639X

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармации Института Фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Эльза Руслановна Мамонтова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: elza.mamontova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8199-2053

кандидат педагогических наук, доцент кафедры фармации Института фармации и медицинской химии

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Анастасия Романовна Рекало

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: rekalonastya@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7211-4134

студентка V курса

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Зарина Руслановна Миннуллина

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: zarinam93@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-7867-4461

студентка VI курса

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Бэлла Руслановна Багирова

ФГБОУ ВО «Северо-Кавказская государственная академия» Минобрнауки России

Email: gm2112@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-0627-5167

студентка VI курса, Медицинский институт

Россия, 369001, Карачаево-Черкесская Республика, Черкесск, ул. Ставропольская, д. 36

Алана Алексеевна Салпагарова

ФГБОУ ВО «Северо-Кавказская государственная академия» Минобрнауки России

Email: alanasalpagarova3@gmail.ru
ORCID iD: 0009-0000-8946-612X

студентка VI курса, Медицинский институт

Россия, 369001, Карачаево-Черкесская Республика, Черкесск, ул. Ставропольская, д. 36

Список литературы

  1. Lambrecht B.N., Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015; 16 (1): 45–56. doi: 10.1038/ni.3049
  2. Al-Maamari A., Sultan M., Ding S., Yuxin D., Wang M.Y., Su S. Mechanisms and implications of histamine-induced reactions and complications. Allergol Immunopathol (Madr). 2025; 53 (3): 122–39. doi: 10.15586/aei.v53i3.1272
  3. Tiligada E., Stefanaki C., Ennis M., Neumann D. Opportunities and challenges in the therapeutic exploitation of histamine and histamine receptor pharmacology in inflammation-driven disorders. Pharmacol Ther. 2024; 263: 108722. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108722
  4. Simons F.E., Simons K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J. Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (6): 1139–50.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2011.09.005
  5. Thurmond R.L., Gelfand E.W., Dunford P.J. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov. 2008; 7 (1): 41–53. doi: 10.1038/nrd2465
  6. Nikolouli E., Mommert S., Dawodu D.M. et al. The stimulation of TH2 cells results in increased IL-5 and IL-13 production via the H4 receptor. Allergy. 2024; 79 (8): 2186–96. doi: 10.1111/all.16182
  7. Xia, R., Shi, S., Xu, Z. et al. Structural basis of ligand recognition and design of antihistamines targeting histamine H4 receptor. Nat Commun. 2024; 15: 2493. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46840-5
  8. Staub A.M., Bovet D. Action de la thymoxyethyldiethylamine (925 F) et des ethers phenoliquers sur le choc anaphylactique du cobaye. Compt Rend Soc Biol. 1937; 125: 818–23.
  9. Church M.K., Church D.S. Pharmacology of antihistamines. Indian J. Dermatol. 2013; 58 (3): 219–24. doi: 10.4103/0019-5154.110832
  10. Galli S.J., Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012; 18 (5): 693–704. doi: 10.1038/nm.2755
  11. Ahmad S., Israf D.A., Lajis N.H. et al. Cardamonin, inhibits pro-inflammatory mediators in activated RAW 264.7 cells and whole blood. Eur. J. Pharmacol. 2006; 538 (1–3): 188–94. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.03.070
  12. Song Y., Qu R., Zhu S., Zhang R., Ma S. Rhynchophylline attenuates LPS-induced pro-inflammatory responses through down-regulation of MAPK/NF-κB signaling pathways in primary microglia. Phytother Res. 2012; 26 (10): 1528–33. doi: 10.1002/ptr.4614
  13. Goenka S., Kaplan M.H. Transcriptional regulation by STAT6. Immunol Res. 2011; 50 (1): 87–96. doi: 10.1007/s12026-011-8205-2
  14. Tillement J.P., Testa B., Brée F. Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Biochem Pharmacol. 2003; 66 (7): 1123–6. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00558-6
  15. Sánchez-Borges M., Caballero-Fonseca F., Capriles-Hulett A., González-Aveledo L. Hypersensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs: an update. Pharmaceuticals (Basel). 2010; 3 (1): 10–8. doi: 10.3390/ph3010010
  16. Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam Clin Pharmacol. 2004; 18 (4): 399–411. doi: 10.1111/j.1472-8206.2004.00254.x
  17. Polli J.W., Baughman T.M., Humphreys J.E. et al. P-glycoprotein influences the brain concentrations of cetirizine (Zyrtec), a second-generation non-sedating antihistamine. J. Pharm Sci. 2003; 92 (10): 2082–9. doi: 10.1002/jps.10453
  18. Wang Y.H., Cai L. Pharmacogenomics-guided advances in antihistamine therapy. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; 61 (3): 293–309. doi: 10.1007/s12016-021-08851-8
  19. Li Q, Wu YE, Wang K, Shi HY, Zhou Y, Zheng Y, Hao GX, Yang YL, Su LQ, Wang WQ, Yang XM, Zhao W. Developmental Pharmacogenetics of CYP2D6 in Chinese Children: Loratadine as a Substrate Drug. Front Pharmacol. 2021; 12: 657287. doi: 10.3389/fphar.2021.657287. PMID: 34295246; PMCID: PMC8292113.
  20. De Sutter A.I., Saraswat A., van Driel M.L. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015 (11): CD009345. doi: 10.1002/14651858.CD009345.pub2
  21. Garcia-Erce P., et al. Multi-omics endotyping of allergic asthma reveals histamine receptor pathway heterogeneity. Front Immunol. 2022; 13: 988573. doi: 10.3389/fimmu.2022.988573
  22. Strother R.M., et al. Point-of-care pharmacogenomics implementation in clinical decision support systems. Clin Pharmacol Ther. 2023; 113 (4): 891–9. doi: 10.1002/cpt.2876
  23. Rajasekhar K., et al. Structural insights into H4 receptor-selective antagonists and their therapeutic potential. Br. J. Pharmacol. 2024; 181 (8): 1234–48. doi: 10.1111/bph.15999Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005; 5 (1): 6–13. doi: 10.1038/sj.tpj.6500285
  24. Dresser G.K., Bailey D.G., Leake B.F. et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71 (1): 11–20. doi: 10.1067/mcp.2002.121152
  25. Devillier P., Roche N., Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review. Clin Pharmacokinet. 2008; 47 (4): 217–30. doi: 10.2165/00003088-200847040-00001
  26. Preuss C.V., Wood T.C., Szumlanski C.L. et al. Human histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: common genetic polymorphisms that alter activity. Mol Pharmacol. 1998; 53 (4): 708–17. doi: 10.1124/mol.53.4.708
  27. Zhang M., Thurmond R.L., Dunford P.J. The histamine H(4) receptor: a novel modulator of inflammatory and immune disorders. Pharmacol Ther. 2007; 113 (3): 594–606. doi: 10.1016/j.pharmthera.2006.11.008
  28. Sağlam-Çifci E., Güleç İ., Şengelen A. et al. The H4R antagonist, JNJ-7777120 treatments ameliorate mild traumatic brain injury by reducing oxidative damage, inflammatory and apoptotic responses through blockage of the ERK1/2/NF-κB pathway in a rat model. Exp Neurol. 2025; 385: 115133. doi: 10.1016/j.expneurol.2024.115133
  29. Karcz T., Szczepańska K., Mogilski S. et al. Guanidine Derivative ADS1017, a Potent Histamine H(3) Receptor Antagonist with Promising Analgesic Activity and Satisfactory Safety Profile. ACS Chem Neurosci. 2024; 15 (24): 4441–57. doi: 10.1021/acschemneuro.4c00480
  30. Jin B.H., Hong T., Yoo B.W. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of izuforant, an H4R inhibitor, in healthy subjects: A phase I single and multiple ascending dose study. Clin Transl Sci. 2024; 17 (10): e70032. doi: 10.1111/cts.70032
  31. Kwon J.W., Lee K., Kim S.W. et al. Therapeutic potential of histamine H(4) receptor antagonist as a preventive treatment for diabetic retinopathy in mice. Sci Rep. 2024; 14 (1): 22664. doi: 10.1038/s41598-024-72166-9
  32. Stasiak A., Honkisz-Orzechowska E., Gajda Z. et al. AR71, Histamine H(3) Receptor Ligand-In Vitro and In Vivo Evaluation (Anti-Inflammatory Activity, Metabolic Stability, Toxicity, and Analgesic Action). Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (15): 8035. doi: 10.3390/ijms25158035
  33. Dunford P.J., O’Donnell N., Riley J.P. et al. The histamine H4 receptor mediates allergic airway inflammation by regulating the activation of CD4+ T cells. J. Immunol. 2006; 176 (11): 7062–70. doi: 10.4049/jimmunol.176.11.7062
  34. Coruzzi G., Adami M., Guaita E. et al. Antiinflammatory and antinociceptive effects of the selective histamine H4-receptor antagonists JNJ7777120 and VUF6002 in a rat model of carrageenan-induced acute inflammation. Eur. J. Pharmacol. 2007; 563 (1–3): 240–4. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.02.026
  35. Zhang H., Han G.W., Batyuk A. et al. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor. Nature. 2019; 573 (7772): 55–9. doi: 10.1038/s41586-019-1520-9
  36. Adachi T., Aoki Y., Yoshida H. et al. Reduction of Mg2+ block of synaptic NMDA receptors in developing rat substantia nigra dopaminergic neurons. J. Physiol. 2010; 588 (Pt 21): 4221–37. doi: 10.1113/jphysiol.2010.193334
  37. Sadek B., Khanian S.S., Ashoor A. et al. Effects of antihistamines on the function of human α7-nicotinic acetylcholine receptors. Eur. J. Pharmacol. 2015; 746: 308–16. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.10.046
  38. Feng Z., Hou T., Li Y. Docking and MD study of histamine H4R based on the crystal structure of H1R. J. Mol. Graph Model. 2013; 39: 1–12. doi: 10.1016/j.jmgm.2012.11.001
  39. Lucero M.L., Gonzalo A., Ganza A. et al. Interactions of bilastine, a new oral H1 antihistamine, with human transporter systems. Drug Chem Toxicol. 2012; 35 (Suppl 1): 8–17. doi: 10.3109/01480545.2012.682660
  40. Ji-Hun Jang, Seung-Hyun Jeong, Yong-Bok Lee. Quantitative assessment of the relevance of organic-anion-transporting-polypeptide 1B1 and 2B1 polymorphisms in fexofenadine pharmacokinetic variants via pharmacometrics[J]. J. of Pharmaceutical Analysis. 2023; 13 (6): 660–72. doi: 10.1016/j.jpha.2023.04.001
  41. Batool M., Zamir A., Alqahtani F., et al. Clinical Pharmacokinetics of Fexofenadine: A Systematic Review. Pharmaceutics. 2024; 16 (12): 1619. doi: 10.3390/pharmaceutics16121619

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. scRNA-seq-карта экспрессии HRH4 в клетках дыхательных путей

Скачать (109KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Представлены ключевые сигнальные каскады, модулируемые антигистаминными препаратами II–III поколений

Скачать (86KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025