RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON SYSTEM BLOCK: COMPARISON OF THE RESULTS OF COMBINED THERAPY WITH CARDOSTAN IN COMBINATION WITH ENALAPRIL AND WITH DIOVAN IN COMBINATION WITH ENALAPRIL IN PATIENTS WITH THE FIRST DEGREE ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION WITH METABOLIC SYNDROME

Full Text

В рекомендациях по артериальной гипертонии Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии 2007 года, а также в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по артериальной ги-пертензии метаболический синдром внесен в систему стратификации сердечно-сосудистого риска наряду с сахарным диабетом [3, 4]. До настоящего времени дискутабельной является проблема комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Дополнительная блокада ренин-ангиотензин-альдесте-роновой системы (РААС) весьма привлекательна в такой комбинации, так как можно ожидать более стойкого и длительного гипотензивного эффекта, потенцирования положительного воздействия на органы-мишени, в частности на процессы ремоделирования сердца и сосудов, и благодаря уменьшению доз каждого из препаратов предотвращения побочных эффектов [1]. Известно, что ингибиторы АПФ не полностью подавляют синтез ангиотензина II [5], что, возможно, препятствует достижению максимального клинического эффекта. В отличие от этого антагонисты рецепторов ангиотензина II полностью блокируют взаимодействие этого гормона с АТ1-рецепторами и оставляют доступными АТ2-рецепторы. В решении вопроса о целесообразности и безопасности комбинации блокаторов РААС окончательную точку ставить рано. В 2008 году были опубликованы результаты крупного многоцентрового исследования ONTARGET. Вопреки ожиданиям комбинированная терапия в этом исследовании не имела какого-либо влияния на первичную конечную точку (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности). Однако в том же исследовании в подгруппе пациентов, имеющих сахарный диабет, была отмечена тенденция (статистически недостоверная) положительно влиять на эти точки. Самым неприятным результатом этого исследования оказалось то, что на фоне приема комбинации блокаторов РААС достоверно чаще развивалась почечная недостаточность (р = 0,005). Таким образом, ответ на один из вопросов, поставленных перед исследованием ONTARGET, был отрицательным, и пока такая комбинация сохраняет свой статус лишь как возможная [2]. В отношении комбинированной терапии артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом блокаторами РААС с включением в комбинацию потенцированных препаратов антител к С-концевому фрагменту АТ1 -рецептору ангиотензина II ранее исследований не проводилось. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение системных метаболических эффектов комбинированной терапии кардостена с эналаприлом в сравнении с комбинацией диована с эналаприлом. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Мы обследовали 50 пациентов с артериальной гипертензией первой степени в сочетании с метаболическим синдромом. Основными клиническими характеристиками этой группы пациентов оказались соответствующим образом повышенный уровень артериального давления (АД) (146,56 ± 2,22)/ (90 ± 0,52) мм рт. ст., ожирение с избытком индекса массы тела (33 ± 1,94) кг/м2, с окружностью талии (100,8 ±6,01) см, дислипидемией с липопротеидами низкой плотности (4,14 ± 0,52) ммоль/л. Пациенты после рандомизации были разделены на 2 группы методом случайной выборки, всем назначена гиполипи-демическая диета и выданы препараты по одному из вариантов: кардостен в дозе 0,018 г в сочетании с эналаприлом в дозе 10 мг в сутки в 2 приема и дио-ван 80 мг в сутки в сочетании с эналаприлом. Результаты оценивались через 12 и 24 недели терапии. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Гипотензивный эффект наступал одновременно уже на 12-й неделе лечения в обеих группах. Суточное АД понизилось в группе с кардостеном до (123,5 ± 1,93)/(77,5± 2,04) мм рт. ст. на 13,4—16,1 % с высокой достоверностью. В группе комбинации с диованом этот показатель (125,3 ± 0,87)/ (79,25 ± 0,5) мм рт. ст. — на 5,3—6,6 %. При анализе временных показателей преимущество в группе лечения комбинацией кардостен + эналаприл: индекс времени систолического и диастолического АД снижался лучше — в 2,7—2,1 раза. В группе диован + эналаприл — снижение в 1,5 раза по обоим показателям, хотя нормы они не достигли в обеих группах. В течение суток комбинация с кардостеном действовала более сильно и равномерно как днем, так и ночью — снижение днем на 8,7—11,2 % и 22,5—27,1 % ночью как для систолического, так и диастолическо-го АД соответственно, снизилась и вариабельность. В комбинации с диованом систолический гипотезив-ный эффект был выражен в 2 раза слабее, днем — на 4,9 %, ночью — на 10,3 %, а диастолическое АД вообще снижалось только ночью на 6,6 %. Вариабельность же днем даже повысилась в 1,2 раза, отражая эпизодические скачкообразные изменения уровня артериального давления в течение суток, что является прогностически неблагоприятным моментом. Через 24 недели наблюдения в группе комбинированной терапии кардостен + эналаприл АД снизилось на 16,7—20,6% и составило (120 ±1,64)/ (74,6 ± 2,3) мм рт. ст. В группе с диованом эти показатели составили 12,8—6,3% — (117,5 ± 1,08)/ (79,5 ± 1,77) мм рт. ст. По индексу времени в группе с кардостеном снижение более сильное — в 3,5 раза против 1,9 раза в группе с диованом. То же можно сказать и о вариабельности АД — в группе с кардос-теном положительный эффект составил 1,3 раза по систолическому показателю, а в группе с диованом и эналаприлом изменений не было. Через 24 недели показатели липидного профиля улучшились в группе кардостен + эналаприл: на 85 % снизились липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — 2,61 ммоль/л, липопротеины высокой плотности возросли на 18 % (1,24 ммоль/л), при снижении уровня общего холестерина на 45,6 % (4,5 ммоль/л). В группе диован + эналаприл, напротив, показатели липидного обмена ухудшились к 24-й неделе: ЛПНП на 17 % (3,47 ± 0,2) и (4,06 ± 0,12) ммоль/л, р < 0,05, триг-лицериды на 25,9 % (1,27 ± 0,08) и (1,6 ± 0,12) ммоль/л, показатель общего холестерина возрос на 14,4 % с (5,2 ± 0,15) до (5,95 ± 0,08) ммоль/л. Неблагоприятное влияние обеих комбинаций отмечено на показатель креатинина сыворотки крови: уже после 12 недель лечения в обеих группах он повысился: в группе кардостен + эналаприл 24,6 % — 112,9 ммоль/л, а в группе диован + эналаприл 14,5 % — 100,9 ммоль/л. Хотя показатели не превышают лабораторную норму, однако приближаются к верхней ее границе. К 24-й неделе лечения этот показатель снизился в группе кардостен + эналаприл и вернулся к исходному, тогда как в комбинации с дио-ваном показатель продолжал нарастать до 109,93 ммоль/л, то есть на 24,8 % вырос к исходному. Из антропометрических показателей отмечено снижение индекса массы тела к 24-й неделе наблюдения в группе комбинации кардостена с эналапри-лом на 4,8 %. В группе комбинации диована с эна-лаприлом таких изменений не обнаружено. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, первоначально эналаприл в комбинации с кардостеном позволяет быстрее достичь целевых цифр артериального давления, снижая его более равномерно по индексу времени и вариабельности. Комбинация эналаприла с диованом в первые три месяца лечения хуже снижает диастолическое АД, причем суточный профиль характеризуется эпизодическими резкими подъемами АД с повышением вариабельности. Через 24 недели гипотензивный эффект обеих комбинаций становится одинаковым и позволяет достичь целевого АД практически равномерно в течение суток. Вероятно, наступающее первоначально суммирование гипотензивного эффекта на фоне ингибирования превращения ангиотензина II эналаприлом и блокады рецепторов АТ1 кардостеном клинически наступает на непродолжительное время — всего 3 месяца. В дальнейшем формируется устойчивость к двойной блокаде РААС и ожидаемого суммирования гипотензизивных эффектов не происходит. Комбинированное лечение кардостеном и эна-лаприлом благоприятно влияет на липищный профиль, снижая уровень общего холестерина и липопротеи-дов низкой плотности при повышении липопротеидов высокой плотности. Очевидно, следует соблюдать осторожность при назначении обеих комбинаций у пациентов с заболеваниями почек из-за обнаруженного повышения уровня креатинина.

About the authors

E. V. Frolova

Email: e.v.frolova@mail.ru

References

Supplementary files