ALGORITHM OF ADMINISTERING IMMUNOTROPIC THERAPY IN PATIENTS WITH ISOLATED CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ASSOCIATED WITH BRONCHIAL ASTHMA

Full Text

Разработать алгоритм назначения иммунотропного препарата для лечения больных с хронической обструк-тивной болезнью легких (ХОБЛ) и ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (БА) в сочетании с общепринятой терапией в зависимости от иммунологических показателей. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена в дизайне простого открытого рандомизированного клинического исследования в клинике под руководством академика РАН, д. м. н., профессора В. И. Петрова. В исследование после проведения рандомизации было включено 120 пациентов в возрасте (60,42 ± 12,43) лет с установленным диагнозом ХОБЛ (согласно рекомендациям GOLD, 2008) давностью не менее 1 года, имеющих функциональные изменения - объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) не более 80 % и не менее 30 % от должных величин и соотношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее 70 %, добровольно подписавших согласие на участие в исследовании. На основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного и инструментальных методов обследования был выставлен диагноз хронической обструктивной болезни легких среднетяжелой (n = 24) и тяжелой (n = 6) степени тяжести. Среди 30 пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА в анамнезе первым дебютировала БА, причем у 28 пациентов (96,67 %) средняя продолжительность БА, протекавшей изоли рованно, составила 20 лет [2]. При ретроспективной оценке было установлено, что все пациенты в дебюте БА получали «неадекватную» терапию согласно рекомендациям GINA, 2009. В соответствии с данными анамнеза, клинической картины и результатов инструментального и лабораторного методов обследования был выставлен диагноз БА средней степени тяжести (n = 11) и тяжелого (n = 19) течения. Пациенты получали общепринятую терапию (ингаляционные бронходи-лататоры и ингаляционные глюкокортикостероиды) в соответствии с национальными рекомендациями по лечению ХОБЛ и БА. В зависимости от результатов рандомизации все пациенты были разделены на 4 группы (по 30 человек каждая), в каждой из которых был назначен один из иммунотропных препаратов: группа 1 и 3 - иммуностимулирующий препарат на основе бактериальных лизатов (ИРС® 19, «Solvay Pharmaceuticals, S.A.S.», Франция) по 1 дозе препарата в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 2 недель, а через 3 месяца назначался повторный курс данного препарата по вышеописанной схеме; группа 2 и 4: сверхмалые дозы антител к уИФН человека афинно очищенные (Анаферон, «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия) по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально в течение 3 месяцев. Контроль проводимой терапии осуществлялся через 4, 12 и 24 недели на основании выраженности клинических симптомов (в баллах, от 1 до 3). Иммунологическое обследование включало иммунофенотипи-рование лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, 42 Выпуск 2 (50). 2014 CD16+, CD22+), определение содержания ЦИК в сыворотке крови, функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета (ФП, ФЧ, НСТ- и НСТ(П)-тест), состояния гуморального иммунитета (IgA, IgM, IgG, общего IgE), цитокинового профиля (ИЛ-5, ИЛ-8, уИФН) и проводилось исходно и через 4, 12 и 24 недели. Статистический анализ проводился с помощью с использованием пакета программ «Microsoft Office Excel 2007» и «Statistica 6.0» (Stat Soft, USA). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка эффективности терапии изучалась по динамике основных клинических симптомов: хронического кашля, отделяемой мокроты, степени выраженности одышки. Эти симптомы характерны не для всех больных ХОБЛ и могут изменяться ото дня ко дню, а также в течение одного дня (Чучалин А. Г., 2007). Исходно у всех пациентов, которые сформировали группы сравнения, симптомы по степени выраженности были сопоставимы между группами, они оценивались в баллах в дневниках пациентов. Курсовая иммунотропная терапия (ИТТ) во всех группах пациентов оказалась эффективной и сопровождалась уменьшением степени выраженности кашля, улучшением качества мокроты, уменьшением степени выраженности одышки (р < 0,05). Только у пациентов с ХОБЛ в сочетании с БА имелись типичные приступы экспираторной одышки, которые купировались ингаляциями короткодействующих Р2-агонистов, при ИТТ отмечено сокращение средней потребности в короткодействующих бронхолитиках (р < 0,05). Одним из убедительных доказательств высокой клинической эффективности ИТТ является статистически значимое уменьшение частоты и тяжести обострений. ИТТ обоими препаратами приводила к сокращению числа обострений, требовавших госпитализации (p < 0,001) и среднего числа койко-дней пребывания в стационаре для лечения обострения (p < 0,001). На фоне приема ИТТ в сочетании со стандартной терапией среди пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА отмечалось различие по тяжести обострений: увеличилось число обострений легкой степени тяжести, снизилась частота обострений средней и тяжелой степени тяжести. Кроме того, уменьшилась курсовая потребность в системных глюкокортикостероидах для внутривенного введения (p < 0,001). Назначенная ИТТ оказала свое влияние не только на частоту обострений, но и на частоту острых респираторных инфекций (ОРИ). Во всех группах пациентов, получавших ИТТ, произошло уменьшение частоты ОРИ (р < 0,001), а также снижение частоты применяемых курсов антибиотикотерапии (p < 0,001) [1]. Наряду с изучением клинической эффективности ИТТ во всех изучаемых группах проводилось исследование динамики иммунологических показателей состояния клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, циркулирующих иммунных комплексов и цитокинового профиля. Курсовая ИТТ ИРС®19 и Анафероном у пациентов с изолированной ХОБЛ приводит к достоверному снижению уровня лейкоцитов, лимфоцитов, абсолютного уровня CD3+лимфоцитов, относительного количества CD4+-лимфоцитов, ИЛ-5, ИЛ-8, увеличению концентрации IgA, Ig G, ФП и уменьшению концентрации IgE, ЦИК, уИФН (р < 0,05), однако терапия Анафероном превосходит эффективность в отношении изучаемых показателей терапию ИРС®19 (р < 0,05). Курсовая ИТТ у пациентов с ХОБЛ в сочетании с БА продемонстрировала одинаковую эффективность в отношении субпопуляционного состава лимфоцитов, а также иммуноглобулинов, ФП, ЦИК, уИФН (р < 0,05). ИТТ ИРС®19 и Анафероном у пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА оказывает существенное влияние на показатели иммунитета и приводит к смещению профиля лимфоидных клеток от ^2-клеток в сторону TM-клеток. Для прогнозирования эффективности терапии ИРС®19 при изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА методом дискриминантного анализа нами было установлено, что наиболее информативными являются следующие иммунологические показатели: IgE, НСТ(П), абсолютное количество CD8+, абсолютное количество лейкоцитов, ЦИК, CD8+, CD22+. Окончательная дискриминантная модель содержала 7 переменных: IgE (F = 6,91; p < 0,01), НСТ(П) (F = 3,28; p < 0,075), CD8+, абс (F = 1,35; p = 0,24), Лейк (F = 2,73; p < 0,11), ЦИК (F = 1,82; p < 0,18), CD8+ (F = 2,59; p < 0,11), CD22+ (F = 1,05; p < 0,3). Однако полученная модель была статистически недостоверна (F(7) = 3,01; p < 0,09). Были получены линейные дискриминантные функции (F1 и F2): F1 = - 104,6 + 0,028 * IgE + 0,363 * НСТ(П) - 0,078 * CD8, абс + 0,021 * Лейк + 0,72 * ЦИК + 2,38 * CD8 - 0,56 * CD22, F2 = - 111,77 + 0,024 * IgE + 0,256 * НСТ(П) - 0,084 * CD8+, абс + 0,022 * Лейк + 0,77 * ЦИК + 2,5 * CD8 + 0,64 * CD22. Первая классификационная дискриминантная функция (F1) соответствовала группе пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА с высокой клинической эффективностью ИРС®19, вторая (F2) - с менее значительной эффективностью. Эффективность полученной модели составила для первой группы 60 %, для второй группы - 91,4 (среднее = 80,7 °%), что позволяет считать линейную дискриминантную функцию достаточной эффективной (табл. 1). Дискриминантный анализ рассматриваемых переменных показал, что наиболее информативными для прогнозирования эффективности терапии Анафероном при изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА являются следующие иммунологические показатели: CD16+, ФЧ, IgE, CD4+, ИЛ-8, IgG, IgM. Выпуск 2 (50). 2014 43 Таблица 1 Дискриминантный анализ эффективности иммунотропной терапии ИРС®19 в группе пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА Группы 1-я (прогнозируемое состояние) 2-я (прогнозируемое состояние) Всего 1-я (истинное состояние) 15 (60,0) 10 25 2-я (истинное состояние) 3 32 (91,4) 35 Всего 18 42 60 Первая классификационная дискриминантная функция (F1) соответствовала группе пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА с высокой клинической эффективностью Анаферона, вторая (F2)- с менее значительной эффективностью. Эффективность полученной модели составила для 1 группы 75,0 %, для второй группы-82,1 % (среднее = 78,3 %), что позволяет считать линейную дискриминантную функцию достаточной эффективной (табл. 2). Таблица 2 Дискриминантный анализ эффективности иммунотропной терапии Анафероном в группе пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА Окончательная дискриминантная модель содержала 7 переменных: CD16+ (F = 4,69; p < 0,03), ФЧ (F = 3,179; p < 0,08), IgE (F = 2,97; p < 0,08), CD4+ (F = 1,28; p < 0,26), ИЛ-8 (F = 1,21; p < 0,28), IgG (F = 3,12; p < 0,08), IgM (F = 1,23; p < 0,27). Полученная модель была статистически достоверна (F(3) = 2,69; p < 0,02). Были получены линейные дискриминантные функции (F1 и F2): F1 = - 49,5 + 1,03 * CD16 + 8,91 * ФЧ - 0,006 * IgE + 1,12 * CD4 + 0,73 * ИЛ-8 - 1,68 * IgG -1,75 * IgM, F2 = - 47,7 + 0,87 * CD16 + 7,88 * ФЧ - 0,0004 * IgE + 1,08 * CD4 + 0,83 * ИЛ-8 - 1,95 * IgG - 2,27 * IgM. Группы 1-я (прогнозируемое состояние) 2-я (прогнозируемое состояние) Всего 1-я (истинное состояние) 24 (75,0) 8 32 2-я (истинное состояние) 5 23 (82,1) 28 Всего 29 31 60 На основании проведенного дискриминантного анализа эффективности ИТТ нами был разработан алгоритм выбора препарата в группах пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА (рис.). Рис. Алгоритм выбора иммунотропной терапии при изолированной ХОБЛ и при ХОБЛ в сочетании с БА ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты проведенного исследования подтверждают необходимость включения иммунотропной терапии Анафероном и ИРС®19 при разработке стандар тов и протоколов ведения пациентов с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА вне зависимости от степени тяжести заболеваний. При изменении таких иммунологических показателей, как CD16+, ФЧ, IgE, 44 Выпуск 2 (50). 2014 CD4+, ИЛ-8, IgG, IgM, рекомендовать ИТТ Анафероном, а при изменении уровня IgE, НСТ(П), CD8+, CD22+, количества лейкоцитов, ЦИК рекомендовать ИРС®19 как препарат выбора. ЛИТЕРАТУРА

About the authors

V. I. Petrov

N. V. Malyuzhinskaya

O. V. Polyakova

Email: _olvlpolyakova@gmail.com

References

Supplementary files