IS MELDONIUM EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS?

Abstract

The reasons for the use of meldonium in treating type 2 diabetes mellitus accompanied by cardiovascular peripheral and autonomic neuropathy are stated in the present article.

Full Text

Наиболее раннее и часто встречающееся осложнение сахарного диабета (СД)-диабетическая нейропатия (ДН) [8]. Периферическая (сенсомоторная) нейропатия (ПСН) значительно снижает качество жизни пациентов с СД, а также является одним из факторов, обусловливающих развитие синдрома диабетической стопы. Наличие автономной кардиальной нейропатии (АКН) ассоциируется с высокой ожидаемой кардиаль ной смертностью, причинами которой служат внезапная остановка сердца, аритмии [5, 7]. Развитие поражений периферической и автономной нервной системы носит, как правило, сочетанный характер. Показано, что одним из факторов риска развития АКН является наличие периферической нейропатии [10]. В настоящее время единый подход к профилактике и лечению АКН и ПСН, как и любого осложнения СД, включает модифи- ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ кацию образа жизни, метаболический контроль. Обсуждается фармакологическое вмешательство, направленное на купирование симптомов у пациентов с болевыми формами ПСН и отмена препаратов, усугубляющих ортостатическую гипотензию и назначение мидодрина в качестве симптоматического лечения при АКН [8]. До настоящего времени не определены средства патогенетической терапии ДН, действие которых было бы направлено на метаболически неблагоприяные механизмы возникновения и прогрессирования поражения нервных окончаний: купирование окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, дисбаланс вегетативной регуляции и так далее. Имеется доказательная база по использованию альфа-липоевой кислоты при ПСН и АКН, эффекты которой связывают с присущими ей ан-тиоксидантными свойствами. Поиск препаратов, оказывающих патогенетически благоприятное действие на течение ПСН и АКН у больных СД типа 2, является, по-прежнему, приоритетным. По данным литературы, мельдоний, который, как правило, используется в качестве миокардиального цитопротектора, может оказывать антиишемическое действие и на уровне нервных клеток. Показана высокая эффективность мельдония при его использовании в составе комбинированной терапии как при острых мозговых катастрофах, и их последствиях, так и в лечении хронических цереброваскулярных заболеваний, в том числе у пациентов с СД [2, 3]. Поэтому оценка целесообразности и эффективности использования мельдония, как препарата нейропротективного действия, у пациентов с СД, осложнившимся автономной кардиальной и периферической нейропатией, представляется актуальной. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение клинической эффективности комбинированного применения мельдония в комплексной терапии у больных СД типа 2 с ПСН и АКН. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании принимало участие 70 пациентов, страдающих СД типа 2 в возрасте 50-70 лет [средний возраст (61,8 ± 0,7) лет]. Продолжительность СД типа 2 составляла 6-13 лет. Для достижения целевых уровней гликозилированного гемоглобина (6,5-7,5 %) [1] в качестве сахароснижающих средств пациенты применяли метформин и/или глибенкламид. Все пациенты были рандомизированы на 2 группы: основную и контрольную. Основная группа больных (n = 35) дополнительно к препаратам базисной терапии (метформини/ или глибенкламид, эналаприл малеат, индапамид, бисопролол, при необходимости амлодипин, альфа-липоевая кислота) получала мельдоний (Милдронат, ОАО Фармстандарт, Россия) 1000 мг в сут. В течение 10 дней препарат в количестве 10 мл вводился внутривенно струйно (медленно), а затем назначался перорально по 500 мг два раза/сут. в первой половине дня на протяжении 12 недель [4]. Пациенты контрольной группы (n = 35) принимали препараты базисной терапии. Исследование проводилось в течение 12 недель. Исходная клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания и применяемым дозам препаратов для лечения СД типа 2, сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца артериальная гипертензия). Таблица 1 пациентов, включенных в исследование Клинико-демографическая характеристика Параметр Группа 1 (основная) Базисная терапия + мельдоний Группа 2 (контроль) Базисная терапия Количество больных 35 35 Возраст, лет 61,8 ± 1,05 61,1 ± 1,14 Мужч и н ы/же нщины 9/26 9/26 ИБС, мужчины/женщины 7/28 6/29 АГ, мужчины/ женщины, % 100 100 Глюкоза крови натощак, ммоль/л 7,6 ± 0,13 6,7 ± 0,17 Гликозилированный гемоглобин, % 7,3 ± 0,15 7,1 ± 0,22 Доля больных с умеренной нейропатией (5-13 баллов), % 49 51 Доля больных с выраженной нейропатией (14 и более баллов), % 51 49 Доля больных с АКН, % 100 100 САД, мм рт. ст. 124,7 ± 13,5 121,3 ± 15,8 ДАД мм рт. ст. 77,2 ± 6,5 76,4 ± 7,3 ЧСС, уд./мин 68,2+12,3 67,3+10,7 Доза метформина, мг/сут. 965,7 ± 71,83 947,1 ± 53,56 Доза глибенкламида, мг/сут. 6,9 ± 0,48 7,5 ± 0,38 Доза индапамида, мг/сут. 1,8 ± 0,17 2,34 ± 0,04 Доза эналаприла малеата, мг/сут. 21,0 ± 1,4 19,1 ± 1,10 Доза амлодипина, мг/сут. 5,6 ± 0,73 5,7 ± 0,53 Доза бисопролола, мг/сут. 6,4 ± 1,6 6,8 ± 2,1 Доза а-липоевой кислоты, мг/сут. 600 600 94 Выпуск 2 (50). 2014 Для верификации диагноза и степени тяжести ПСН были использованы шкала оценки выраженности субъективных симптомов (НСС - Нейропатический Симптоматический Счет) и шкала оценки выраженности объективных симптомов (НДС - Нейропатический Дисфункциональный Счет) [1]. Всем больным выполнялось электронейромиографическое исследование на электронейромиографе «Нейро-МВП» фирмы НейроСофт, Россия. Наличие АКН диагностировали с помощью тестов D. Ewing. Исследование ВРС проводили на приборе «ВАРИКАРД -1.41» (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение пяти минут утром в состоянии покоя (через 15 мин после адаптации больного к обстановке) в одном из стандартных отведений в положении «лежа» и во время активной ортостатической пробы, что позволяет оценить функциональные резервы вегетативной регуляции сердечной деятельности. Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (мс) - стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; TP (мс2) - суммарная мощность спектра ВРС. Исходный вегетативный тонус оценивался по фоновой пробе путем расчета индекса напряжения (ИН). Для обработки кардиоинтервалов использовали статистический (временной), спектральный (частотный), геометрический и автокорреляционный методы анализа. Cтатистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Excel MS Office, Statistica 7.0. Статистически значимыми считали отклонения при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ На момент включения в исследование у всех пациентов была диагностирована ПСН. Отмечено, что в двух группах больных среди характерных жалоб наиболее частыми были парестезии в стопах (64,7 %) и боли в икроножных мышцах и стопах (82,3 %). Жалобы носили постоянный характер у 66,2 % больных, кроме этого отмечалось нарастание болевого синдрома в ноч ные часы, что ухудшало качество жизни пациентов. В конце исследования в обеих группах выявлено статистически значимое улучшение показателей, отражающих степень тяжести ПСН. Однако более выраженные положительные изменения в состоянии пациентов зафиксированы у больных, получавших в дополнение к базисной терапии мельдоний. По данным шкалы НСС в основной группе больных общий балльный показатель увеличился на 28,9 % vs 18,8 %, в контрольной группе (р > 0,05), что свидетельствует об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность, в основной группе больных отмечено статистически значимое увеличение общего балльного показателя на 25,2 % vs в контрольной - на 13,6 %. Динамика изучаемых показателей в обеих группах до и после лечения отражена в табл. 2. Проведенное электронейромиографическое исследование показало, что через 12 недель лечения в основной группе больных достоверно увеличилась скорость распространения возбуждения, как по моторным (на 37,3 %), так и по сенсорным волокнам (на 38,9 %). Полученные результаты можно объяснить тем, что под воздействием мельдония произошло увеличение устойчивости клеток нервных волокон к гипоксии за счет уменьшения потребления кислорода для синтеза АТФ. Отмеченный антгипоксический эффект препарата может быть опосредован несколькими механизмами: уменьшением концентрации свободных жирных кислот внутри митохондрий, индукцией образования оксида азота, оказывающего вазодилатирующее действие, возможностью коррекции оксидантного стресса. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, имели АКН. При анализе результатов ВРС отмечено, что на фоне включения мельдония в лечение больных СД типа 2 к 12 неделе наблюдения значение Таблица 2 Динамика показателей по шкалам НСС, НДС и показателей электронейромиографии на фоне терапии Показатель Основная группа Контрольная группа исходно через 12 недель исходно через 12 недель НСС/баллы 6,70 ± 0,14 4,80 ± 0,12* 5,90 ± 0,19 4,80 ± 0,19* НДС/баллы 12,60 ± 0,38 9,40 ± 0,33* 9,90 ± 0,39 8,50 ± 0,34* Результаты электронейромиографического исследования Скорость проведения возбуждения по моторному волокну, м/с 33,90 ± 3,73 46,70 ± 4,55* 26,50 ± 1,43 31,40 ± 1,59* Скорость распространения возбуждения по сенсорному волокну, м/с 6,40 ± 0,49 31,30 ± 2,39* 6,30 ± 0,21 15,20 ± 0,48* ^Достоверность различий между исходными и конечными показателями при р < 0,05. Выпуск 2 (50). 2014 95 SDNN достоверно увеличилось на 27,8 % в положении «лежа» и на 31,1 % при выполнении ортостатической пробы vs 20,9 и 16,3 % в контрольной группе (р > 0,05). В обеих группах через 3 месяца лечения отмечено достоверное снижением ИН, более выраженное на фоне дополнительного приема мельдония. В основной группе ИН снизился в покое на 13,4 % (p < 0,05), при выполнении ортопробы на 16,4 % (p < 0,05) vs 12,3 и 15,1 % соответственно в контрольной группе. Различие по изучаемым параметрам между группами не достигло критерия достоверности. На фоне лечения больных обеих групп увеличились суммарная мощность спектра ТР, мс2 по сравнению с исходными показателями, при этом более выраженные и статистически значимые изменения отмечались в группе больных, принимавших мельдоний ( Д, % 20,7 % в положении «лежа» в основной vs 9 % в контрольной группе). Анализ результатов пробы на вегетативную реактивность (ВР) показал, что через 12 недель терапии в основной группе у 35,1 % пациентов регистрировалась нормальная вегетативная реактивность, у 24,3 % - асимпатикотоническая и у 40,6 % - гиперсимпатикотоническая. В группе контроля к концу исследования стал преобладать гипер-симпатикотонический тип ВР (52,4 %), доля пациентов с нормальным типом ВР снизилась на 5,2 %, с асимпатическим - увеличилась на 3,3 %, что свидетельствует о нарастании симпатического влияния на фоне сохраняющихся расстройств вегетативного тонуса у пациентов контрольной группы. Отмеченный позитивный эффект мельдония на состояние вегетативной нервной системы согласуется с данными ранее проведенных нами исследований [8, 13] и, по данным Михайлова В. М. (2002) [5], может сопровождаться снижением риска внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий. Положительное влияние мельдония на показатели ВРС, вероятнее всего, связаны с индукцией образования NO, так как известно, что реализация вегетативного влияния на ритм сердца существенно зависит от адекватной продукции NO нейронального происхождения [9]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Использование мельдония в терапии пациентов сахарным диабетом 2 типа и диабетической автономной, периферической сенсомоторной нейропатией сопровождается уменьшением выраженности клиничес кой симптоматики ПСН, улучшением показателей по шкалам НСС и НДС, увеличением скорости распространения возбуждения по моторным и сенсорным нервным волокнам. Кроме того, отмечено статистически значимое снижение активности симпатической составляющей вегетативного тонуса у пациентов с АКН, что позволяет рекомендовать назначение мельдония в качестве «универсального» средства для лечения нейропатий у больных СД типа 2. ЛИТЕРАТУРА