THE EFFECTS OF CORRECTING MAGNESIUM DEFICIENCY ON THE MARKERS OF ALLERGIC INFLAMMATION IN CHILDREN WITH UNCONTROLLED BRONCHIAL ASTHMA

Abstract

Correcting concomitant magnesium deficiency results in a more pronounced reduction in pro-inflammatory cytokine levels and IL-4/γ-IFN coefficient. It also promotes achievement of good asthma control in most children.

Full Text

Бронхиальная астма (БА)-хроническое заболевание, в основе которого лежит IgE-зависимое хроническое аллергическое воспаление [5]. В последних международных и российских рекомендациях стабильный контроль БА, который должен быть достигнут путем подбора адекватной базисной терапии, определен как основной критерий эффективности фармакотерапии [2]. Гетерогенность данного заболевания, которая проявляется наличием различных клинических фенотипов и воспалительных эндотипов, и отсутствие персонифицированных схем подбора фармакотерапии являются возможными причинами трудностей в достижении контроля БА [7]. Результаты исследований указывают на важную роль ионов магния в патогенезе аллергического воспаления [3, 8, 10]. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что магний способен модулировать иммунный ответ, снижая выработку лимфоцитами IL-5 и IL-13 и повышая продукцию y-IFN [6]. Дефицит магния является частым коморбидным состоянием, которое влияет на клиническое течение и эффективность фармакотерапии многих заболеваний, в том числе и бронхолегочной системы [1]. Известно, что магний, являясь естественным антагонистом кальция, принимает непосредственное участие в сокращении и расслаблении гладкой мускулатуры бронхов, а также в поддержании нормального трансмембранного потенциала в возбудимых тканях. Роль магния в патогенезе бронхиальной астмы подтверждается также результатами исследований, в которых было показано, что фармакологическая коррекция дефицита магния у детей с астмой приводит к снижению частоты использования бронхолитиков и к уменьшению гиперреактивности бронхов в пробе с метахолином [4, 11]. Частота обострений бронхиальной астмы и, как следствие, необходимость в госпитализации у пациентов со сниженным содержанием магния значительно выше, чем у пациентов с нормальным уровнем магния [9]. Таким образом, дефицит магния может влиять на выраженность аллергического воспаления, способствуя его персистенции, и отражаться на эффективности проводимой базисной терапии бронхиальной астмы, препятствуя достижению полного и длительного контроля над заболеванием. Своевременное выявление дефицита магния и его фармакологическая коррекция могут привести к повышению эффективности противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить динамику уровня маркеров аллергического воспаления и клиническую эффективность базисной терапии неконтролируемой бронхиальной астмы у детей на фоне и коррекции сопутствующего дефицита магния. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование в параллельных группах было включено 40 детей c 6 до 18 лет включительно с верифицированным диагнозом неконтролируемая и частично контролируемая бронхиальная астма в соответствии с критериями GINA (2011). Исследование было одобрено региональным независимым этическим комитетом. Перед включением в исследование родителями было подписано информированное согласие. Все пациенты соответствовали дополнительным критериям включения в исследование: 1. Подтвержденный атопический фенотип БА (повышенный уровень общего IgE (>100 ME/ml), наличие положительных кожных проб с аллергенами и связь клинических симптомов БА с контактом с этими аллергенами). 2. Уровень эритроцитарного магния менее 1,65 ммоль/л. 3. Базисная терапия в постоянной дозе не менее 12 недель до рандомизации или отсутствие базисной терапии в течение 4 недель до рандомизации. Пациенты были стратифицированы по 2 группам в зависимости от уровня контроля и исходной базисной терапии БА. По результатам рандомизации пациентам на 3 месяца был назначен один из следующих терапевтических режимов: 1 -я группа - базисная терапия БА в соответствии с GINA + коррекция дефицита магния; 2-я группа - базисная терапия БА в соответствии с GINA. Детям, получавшим до включения в исследование базисную терапию и недостигшим клинического контроля, базисная терапия была увеличена на одну ступень в соответствии с рекомендациями GINA. В случае отсутствия базисной терапии до момента рандомизации, лечение начиналось со второй ступени с назначения низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов. С целью коррекции сопутствующего дефицита магния в 1-й группе назначался Магний B6 форте (Sanofi-Aventis, Франция) в дозе 20 мг/кг/сут. (максимальная доза 2000 мг/сут.) в 1-3 приема. Продолжительность терапии составляла один месяц. Протокол исследования включал в себя определение содержания интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-8 (IL-8) и гамма-интерферона (y-IFN) в крови иммуно-ферментным методом с использованием моноклональных антител (ELISA) с помощью лабораторных наборов ЗАО «Вектор-Бест» исходно и через 3 месяца после начла терапии. Определение концентрации молекул межклеточной адгезии (sICAM-1), интерлейкина-5 (IL-5) и эозинофильного катионного белка (ECP) в крови проводилось аналогичным методом с помощью лабораторных наборов «BenderMedSystems» (США) и «Aviscera Bioscience» (США). Определение уровня магния в плазме и эритроцитах проводилось фотоколорометрическим методом по цветной реакции с титановым желтым (по Меньшикову В. В. с соавт., 1987) исходно, через 1 и 3 месяца после начала терапии. Эффективность проводимой терапии оценивалась по уровню контроля БА. Уровень контроля оценивался еженедельно по критериям GINA. Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программы BIOSTAT. Для межгрупповых сравнений использовали критериий Манна-Уитни, критерий c2, критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Через 12 недель наблюдения в группе 1, дополнительно к базисной терапии получавшей в течение 4 недель Магне B6 форте, уровень эритроцитарного магния статистически значимо (p < 0,001) увеличился на 14,8 % по сравнению с исходными показателями и стал выше 1,65 ммоль/л у 90 °% пациентов. Во 2-й группе уровень дефицита магния сохранился на исходном уровне. Концентрация магния в плазме крови через 12 недель не отличалась как между группами, так и внутри групп относительно исходных показателей (табл. 1). Коррекция сопутствующего дефицита магния на фоне базисной терапии БА привела к более выраженно- Выпуск 2 (50). 2014 105 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ му статистически значимому снижению уровней sICAM-1 и IL-5 по сравнению с группой без коррекции дефицита магния. При этом IL-5 достоверно уменьшился от исходного уровня в обеих группах, а sICAM-1 изменился только в группе с коррекцией дефицита магния (табл. 2). Таблица 1 Содержание магния в плазме и эритроцитах исходно и на фоне проводимой терапии Период Mg2+ (плазма) Mg2+ (эритроциты) 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа Исход M 0,93 0,93 1,56 1,55 s 0,11 0,13 0,06 0,08 Через 3 месяца M 1,09 0,97 1,79* 1,5" s 0,12 0,12 0,15 0,19 "p < 0,05 - различия внутри группы; *р < 0,05 - различия между группами Содержание ECP и IL-4 однонаправленно статистически значимо изменилось в обеих группах, при этом достоверных различий между группами установлено не было. Базисная терапия БА в течение 3 месяцев независимо от коррекции сопутствующего дефицита магния не привела к достоверному изменению показателей y-IFN и IL-8 по сравнению с исходами. Несмотря на то, что межгрупповые различия содержания IL-4 и y-IFN через 3 месяца терапии установлены не были, их соотношение (IL-4/y-IFN), характеризующее баланс в системе цитокинов - регуляторов функциональной активности ТІі1/ТІі2-лимфоцитов, достоверно отличалось между группами (рис.). На фоне произошедших изменений маркеров аллергического воспаления доля пациентов, которые достигли контроля через 12 недель терапии, в 1-й группе была статистически значимо (p = 0,046) больше (16/20), чем в 2-й группе (10/20). Доля пациентов, у которых за 12 недель наблюдения не развилось обострений БА, в 1 -й группе была выше (19/20), чем во 2-й группе (16/20). IL-4/y-IFN 10 6,01 0 і і -10 -20 Группа 1 Группа 2 à -зо -40 -50 -60 -70 -65,23 Рис. Динамика IL-4/y-IFN через 3 месяца терапии Таблица 2 Содержание маркеров аллергического воспаления исходно и на фоне проводимой терапии Маркеры аллергического воспаления Группа 1 (базисная терапия + Магний В6 форте) Группа 2 (базисная терапия) исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца sICAM-1 M 285,20 204,70 303,40 268,15* s 95,83 92,47 84,32 83,94 Д% -28,23" -11,61 ECP M 37,50 24,55 43,75 28,05 s 10,62 10,18 10,62 12,00 Д% -34,53" -35,89" IL-5 M 72,90 39,35 80,35 59,6* s 34,99 22,01 30,93 25,93 Д% -46,02" -25,82" IL-8 M 14,45 10,90 15,00 11,05 s 10,79 7,34 11,82 9,03 Д% -24,57 -26,33 IL-4 M 20,18 13,07 22,50 17,79 s 12,43 13,63 12,51 12,70 Д% -35,23" -20,96" y-IFN M 44,50 53,10 40,25 38,85 s 39,69 37,21 35,94 35,38 Д% 19,33 -3,48 "p < 0,05 - различия внутри группы; *р < 0,05 - различия между группами. : 106 Выпуск 2 (50). 2014 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, коррекция сопутствующего дефицита магния приводит к более выраженному уменьшению провоспалительных цитокинов и снижению коэффициента IL-4/y-IFN, что способствует достижению контролируемого течения БА у большего числа пациентов. ЛИТЕРАТУРА