STUDY OF THE INTERACTION OF RU-1205 WITH NEUROTRANSMITTER ANALYZERS
- Authors: Spasov A.A.1, Grechko O.Y.1, Shtareva D.M.1, Raschenko A.I.1, Kalitin K.Y.1, Litvinov R.A.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 11, No 2 (2014)
- Pages: 120-122
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/118679
- ID: 118679
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
В результате предварительные экспериментальных исследований по направленному поиску веществ с каппа-рецепторной активностью, проведенных на базе Волгоградского государственного медицинского университета, выявлено новое соединение под лабораторным шифром РУ-1205 с выраженным каппа-опиоидным агонистическим действием [2]. Нейротропные средства, в том числе и каппа-селективные агонисты, реализуют свои эффекты с вовлечением различных нейромедиаторных систем мозга [7]. Для расширения представле- ЛэеипрВз ний о механизме действия нового соединения актуальным является изучение его влияния на проявления действия различных нейромедиаторных анализаторов [1]. Исследование влияния новых молекул на нейрональные процессы в ЦНС представляет интерес не только с точки зрения выяснения общих принципов их действия, но и дальнейшей разработки рациональных путей поиска более совершенных лекарственных средств с заданными свойствами и минимальными нежелательными эффектами. Также в настоящее время накоплен фактический материал, свидетельствующий о важной роли ГАМК-ергической и дофаминергической систем в осуществлении антиноцицептивного действия известных каппа-опиоидных агонистов [6, 10]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение взаимодействия соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе представлены данные по изучению взаимодействия субстанции соединения РУ-1205 дигидрохлорида 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола, синтезированного в ЗАО «ЭМПИЛС-ФОХ» (г. Ростов-на-Дону) (Пат. РФ № 2 413 512 С1 от 29.07.2009 г) [3] с анализаторами нейромедиаторных систем. Экспериментальные исследования проводили с использованием галоперидола («Gedeon Richter», Венгрия), апоморфина гидрохлорида, фенамина («ICN Biomedical», США), L-3,4-диоксифенилаланина (L-ДОФА) («Sigma», США), клофелина («Биомед», Россия), резерпина («Sigma», США), 5-окситриптофана (5-ОТФ) («Sigma», США), ареколина («Sigma», США), никотина («Sigma», США), пикротоксина («ICN Biomedical», США), бикукуллина («Sigma», США). Эксперименты были выполнены на 108 нелинейных белых крысах массой 220-250 г и 282 нелинейных половозрелых белых мышах массой 20-25 г. Животные содержались в условиях вивария при постоянной температуре-22-24оС, относительной влажности воздуха 40-50 %, при 12-часовом световом режиме, на стандартной полнорационной диете (ГОСТ Р 50258-92), с соблюдением правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОС З 51000.3-96 и 1000.4-96), а также правил и Междуна родных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях. Для оценки нейрохимического спектра действия исследуемого вещества применялись разнообразные методические приемы при сочетанном введении исследуемого соединения с анализаторными агентами [1]. Влияние на моноаминергические структуры мозга изучали в тестах с галоперидолом (1 мг/кг в/бр), апоморфином (1 мг/кг в/бр), фенамином (5 мг/кг в/бр), клофелином (0,1 мг/кг в/бр), резерпином (2,5 мг/кг в/бр), 5-окситриптофаном (300 мг/кг в/бр), L-ДОФА (100 мг/кг в/бр); холинергическое действие определялось с учетом модуляции эффектов аре-колина (25 мг/кг п/к), никотина (6 мг/кг п/к); ГАМК-ергическое влияние-в тесте с пикротоксином (2,5 мг/кг в/бр), бикукуллином (2,7 мг/кг в/бр). Соединение РУ-1205 вводили внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг. Результаты обрабатывали статистически при помощи компьютерной программы «GraphPad Prism 5.0» с использованием критериев Краскела-Уолиса и Манна-Уитни. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Соединение РУ-1205 при сочетанном введении с фенамином статистически значимо снижало фенамин-индуцированные поведенческие проявления на 47,3 % по сравнению с группой контроля (табл. 1). Таблица 1 Влияние соединения РУ-1205 (1 мг/кг в/бр) на локомоторную активность в актометре (M ± m) Вещество Двигательная активность Интактный контроль (n = 8) 134,3 ± 12,8 Контроль (Фенамин) (n = 8) 308,7 ± 24,8 Контроль (РУ-1205) (n = 8) 148,7 ± 14,9 РУ-1205+Фенамин (n = 8) 162,8 ± 27,4 *Статически значимо по отношению к интактной контрольной группе животных (р < 0,05). В тесте с антагонистом ГАМК-рецепторов - пикротоксином исследуемое вещество РУ-1205 статистически значимо увеличивало латентный период развития тремора, клонуса в 2,4 и 1,2 раза соответственно и уменьшало (на 24,4 %) число пикротоксин-индуциро-ванных конвульсивных припадков (р < 0,05) (табл. 2). Таблица 2 Влияние соединения РУ-1205 (1 мг/кг в/бр) на эффекты пикротоксина (2,5 мг/кг в/бр) у мышей (M ± m) Вещество/группа, (n = 8) Латентный период,сек Длительность тремора, с Начало конвульсий, с Число конвульсивных прип. Интактный контроль 0 0 0 0 Контроль (РУ-1205) 0 0 0 0 Контроль (Пикротоксин) 784,5 ± 40,8 253,8 ± 24,9 1037,9 ± 37,4 4,5 ± 0,2 РУ-1205 + Пикротоксин 850,1 ± 55,4 106,9 ± 15,5 1209,1 ± 53,8 3,4 ± 0,3 *Статистически значимо по отношению к контролю, p < 0,05 Выпуск 2 (50). 2014 121 fèi(5ÿ?îïïKirufa П^оХпТгГІМШ = Таблица 3 Влияние соединения РУ-1205 (1 мг/кг, в/бр) на эффекты бикукуллина у мышей (M± т) Вещество, (n = 9) Латентный период,с Длительность конвульсий,с Число конвульсий Интактный контроль 0 0 0 Контроль (РУ-1205) 0 0 0 Контроль (Бикукуллин) 201,6 ± 17,8 137,2 ± 25,7 4,7 ± 0,6 РУ-1205+ Бикукуллин 279,9 ± 24,3 184,3 ± 29,4 2,1 ± 0,1 *Статистически значимо по отношению к контролю (бикукуллин) (p < 0,05). Соединение РУ-1205 при совместном введении с бикукуллином приводило к статистически значимому увеличению длительности латентного периода развития конвульсий в 1,4 раза и снижению числа бикукул-лин-индуцированных приступов в 2,2 раза по сравнению с контрольной группой животных (табл. 3). В тесте с галоперидолом тестируемое вещество РУ-1205 не вызывало изменений каталептогенных свойств у крыс опытной группы по сравнению с контрольными животными. Исследуемое соединение не влияло на выраженность апоморфин-индуцированной стереотипии у животных. Комбинация тестируемого соединения РУ-1205 + L-ДОФА не оказывала модулирующего влияния на дофаминергическую нейротрансмиссию и, как следствие, поведенческие эффекты низких доз L-ДОФА. Соединение РУ-1205 и Н-холиномиметик - никотин при сочетанном введении не вызывали изменений латентного периода и длительности тремора по отношению к контрольной группе животных. Соединение РУ-1205 существенно не влияло на стимулирующие эффекты ареколина. Исследуемое вещество не оказывало влияния на понижение ректальной температуры, индуцированной клофелином. В тесте с резерпином изучаемое вещество РУ-1205 не влияло на выраженность гипотермии, блефароптоза и локомоторной активности. Комбинация изучаемого вещества РУ-1205 в дозе 1 мг/кг с метаболическим предшественником серотонина статистически значимо не влияло на стимулирующие эффекты 5-окситриптофана. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В результате проведенного исследования было выявлено статистически значимое снижение гиперактивности мышей в тесте с фенамином по сравнению с контрольной группой животных. Данные результаты предположительно могут указывать на способность исследуемого соединения блокировать дофаминовую нейропередачу в мезолимбической системе мозга. Однако нельзя исключать и другие механизмы снижения двигательного поведения животных, учитывая то, что фенаминовая гиперактивность может быть обусловлена высвобождением из нервных окончаний различ ных катехоламинов (норадреналина, дофамина и серотонина) [5, 9]. При проведении исследований с пикротоксином и бикукуллином было выявлено, что соединение РУ-1205 снижает число конвульсий по сравнению с контрольной группой животных. Вероятно, данная активность может быть обусловлена как аллостерическими взаимодействиями с компонентами ГАМК-рецепторного комплекса [4] так и влиянием на Ca2+-зависимые-K+ токи [8]. Было выявлено, что тестируемое вещество не оказывает влияния на эффекты адренергических, се-ротонинергических и холинергических анализаторов нейромедиаторных систем.About the authors
A. A. Spasov
Email: aspasov@mail.ru
O. Y. Grechko
D. M. Shtareva
A. I. Raschenko
K. Y. Kalitin
R. A. Litvinov
References
- Воронина Т. А., Гузеватых Л. С. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: под ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 214-248.
- Гречко О. Ю., Спасов А. А., Штарёва Д. М., Ращенко А. И. // Вестник ВолгГМУ. - 2014. - № 1 (49). - 61 с.
- Пат. РФ № 2 413 512 С1 от 29.07.2009 г. Средства, обладающие каппа-опиоидной агонистической активностью. Анисимова В. А. и др. Опубл. 10.03.2011; Бюл. изобретений №7.
- Birnir B., Eghbali M., Everitt A. B., Gage P. W. // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 131 (4). - P. 695-704.
- Kleijn J., Wiskerke J., Cremers T. I., et al. // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 60 (8). - P. 791-798.
- Lemos J. C., Chavkin С. // Opiate receptors edited by Pasternak G.W. - 2011. - P. 226-305.
- Pasternak G. W. // The Receptors, Springer Science+Business Media, LLC. - 2011. - P. 59.
- Pflieger J. F., Clarac L., Vinay L. // Brain Res. - 2002. - Vol. 935 (1-2). - P. 81-86.
- Robertson S. D., Matthies H. J., Galli A. // Mol. Neurobiol. - 2009. - Vol. 39 (2). - P. 73-80.
- Schwarzer C. // Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 32. - P. 118-125.