THE EFFECTS OF PQ1983 ON THE ECG OF RATS IN ACUTE HYPOXIA

Full Text

Эффективным механизмом адаптации к острой экзогенной гипоксии принято считать способность организма ограничивать скорость течения внутриклеточных метаболических процессов [1, 4, 5, 9]. В последние годы появились возможности для обеспечения желаемого результата с помощью фармакологических средств. Наиболее перспективными веществами являются металлокомплексные соединения, имеющие в качестве метал ла-комплексообразователя II-валентный цинк [2, 6, 7, 10]. Недостатком антигипоксических средств является снижение их фармакологической активности в случае введения per os, что подтверждается отсутствием публикаций. В опытах на мышах нами были выявлены соединения металлокомплексной структуры с присутствием атома селена, способные эффективно защищать организм после внутрижелудочного введения [7]. Резуль- Выпуск 3 (51). 2014 87 ІШторСз таты показали, что наибольшую активность при введении внутрь продемонстрировало вещество tcQ1 983 - гексакис (3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато) [трис(дибензилдиселенидо)] дицинк(И) [7]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить влияние нового антигипоксического вещества tcQ1 983 после введения per os на электрическую активность миокарда крыс до и во время воздействия остро нарастающей гипоксии. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Опыты выполнены на крысах-самцах линии Wistar (n = 30) массой 180-200 г. Крыс делили на 3 группы по 10 особей - контрольная группа и две опытные. В дальнейшем животных подвергали воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ + Гк) путем помещения в гипоксические камеры объемом 1,0 л. [7]. За 90 мин до ОГ + Гк (период инкубации) крысы 1-й опытной группы получали вещество ?Q1983, а крысы 2-й опытной группы - антигипоксант амтизол, часто используемый как вещество сравнения в опытах с острой гипоксией [4, 6]. Предварительно вещества растворяли в 3 мл физиологического раствора и вводили внутрь через эластичный зонд в дозе 100 мг/кг. В ходе опыта, с помощью биотехнического комплекса, совмещенного с ПЭВМ, регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) [2]. За сутки до опыта, в условиях эфирного наркоза через кожу спины проводили ЭКГ-электроды. Провода выводили наружу через герметизирующую пробку камеры, подсоединяли к усилителю биотехнического комплекса. ЭКГ-кривые сохраняли на жестком диске компьютера. Гибель крыс отмечали по факту исчезновения на ЭКГ желудочкового комплекса. У всех животных до введения веществ и перед помещением в ОГ + Гк измеряли ректальную температуру электрическим термометром. Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ «Statistica for Windows 6.0». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В процессе регистрации ЭКГ исходная частота электрических импульсов в миокарде интактных животных составила (462 ± 16) мин, что соответствует литературным данным [3, 6, 10]. Ректальная температура в контрольной и в опытных группах была (37,8 ± 10) оС. В экспериментах на крысах 1-й опытной группы, выявлено, что после введения per os tcQ1983 параметры электрической активности миокарда существенно изменялись (рис. 1). Так, уже через 30 мин частота ЭКГ-комплексов замедлялась до (324 ± 19) мин (на 21,3 %). К 60-й мин составляла всего (283 ± 15) мин. Тем не менее, через 70-80 мин после введения вещества у крыс констатировали стабилизацию брадикардии на уровне (290 ± 13) мин, и этот показатель не менялся до помещения крыс в условия ОГ + Гк. После посадки в гипоксические камеры частота ЭКГ-комплексов в 1-й опытной группе составляла (295 ± 14) мин, то есть была в 1,5 раза ниже исходного значения. Введение tcQ1 983 отражалось и на амплитудных характеристиках ЭКГ. Наблюдали уменьшение величины зубцов R и P вплоть до полного сглаживания последнего. Отметим, что у крыс данной группы введение tcQ1983 снижало ректальную температуру на (5,2 ± 11) оС. Амтизол (2-я группа) в период инкубации не влиял на амплитудные показатели ЭКГ, но достоверно замедлял частоту генерации желудочковых комплексов. Исходная частота составила (470 ± 12) мин. На фоне введения амтизола за время инкубации показатель снизился до (405 ± 10) мин. Ректальная температура не изменялась, и к началу гипоксии составляла (37,1 ± 0,14) оС против исходной (37,5 ± 0,16) оС. В соответствии с планом проведения исследования, на следующем его этапе крыс всех групп помещали в гипоксические камеры для определения уровня их устойчивости к ОГ+Гк по параметрам ЭКГ (рис. 2). Рис. 1. Влияние вещества я01983 (100 мг/кг) и амтизола (100 мг/кг) после введения внутрь на ЭКГ крысы в период инкубации (1-я и 2-я опытные группы). А - исходная ЭКГ; Б - ЭКГ через 30 мин; В - ЭКГ через 60 мин; Г - ЭКГ через 90 мин 88 Выпуск 3 (51). 2014 üssmpfä ©шПГ ШШ Рис. 2. ЭКГ крысы контрольной группы в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. А - исходная ЭКГ; Б - ЭКГ через 15 мин; В - ЭКГ через 30 мин; Г - ЭКГ через 45 мин; Д - ЭКГ через 48 мин На рис. 2А представлена ЭКГ, зарегистрированная до помещения животного в условия острой гипоксии. Средняя частота ЭКГ-комплексов в исходном состоянии составляла (462 ± 16) мин. Особенности изменения частотных характеристик ЭКГ контрольной и опытных групп животных в процессе нарастания ОГ + Г к отражены на рис. 3. Рис. 3. Динамика изменения частоты ЭКГ-комплексов у крыс в условиях острой гипоксии с гиперкапнией Из графика видно, что у крыс контрольной группы на ранних этапах эксперимента формировалась тахикардия. Максимальную частоту [(576 ± 18) мин] и амплитуду регистрировали на 15-й мин опыта (рис. 2Б). В дальнейшем характеристики ЭКГ начинали ухудшаться. Так через 30 мин ОГ+Гк частота ЭКГ-комплексов составляла (348 ± 15) мин, а к 40-й мин - всего (121 ± 12) мин. Наблюдали снижение амплитуды зубцов R, расширение комплекса QS, увеличение длительности интервала QT. Незадолго до гибели у животных развивалось агональное дыхание, затем после 5-6 агональных вдохов происходила его остановка. К 46-й мин опыта на ЭКГ преставали регистрироваться ЭКГ-комплек-сы и животное погибло. Введение крысам внутрь вещества ?Q1983 (100 мг/кг) оказывало отрицательное влияние на частотные характеристики ЭКГ (рис. 4). Установлено, что через 90 мин периода инкубации частота следования желудочковых комплексов составила (295 ± 14) мин. Первые 80 мин пребывания крыс на фоне вещества tcQ1 983 в условиях ОГ + Гк не сопровождались значимыми изменениями частоты следования ЭКГ-комплексов, частота составляла 257 ± 12/мин. Рис. 4. Влияние вещества я01983 и амтизола после введения внутрь на ЭКГ крысы при формировании острой гипоксии с гиперкапнией. А - помещения в условия ОГ+Гк; Б - 70 мин; В - 80 мин; Г - 95 мин (предагональное состояние); Д - 100 мин (гибель) Отметим, что в предыдущих наших работах временной интервал, на протяжении которого в ходе острой гипоксии у животных (мышь, кошка) электрическое состояние миокарда оставалось относительно стабильным, был обозначен как «период относительного благополучия» [2, 3]. В течение последующих 25 мин опыта показатели ЭКГ демонстрировали ослабление электрической активности миокарда, и в большей степени это касалось частотных характеристик ЭКГ. К концу опыта (105-110 мин) воздействия ОГ+Гк, электрическая активность миокарда исчезала. Во 2-й опытной группе животных, то есть получавших амтизол в известной дозе, по истечении периода инкубации частота ЭКГ-комплексов была на уровне 470 мин (рис. 4). После помещения крыс в условия ОГ + Г к электрическая активность миокарда демонстрировала тенденцию к повышению. Однако через 20 мин опыта частота следования желудочковых комплексов начинала замедляться, достоверность различий с исходными показателями отмечали через 30 мин гипок-сического воздействия (рис. 3). Последующие события развивались так же, как и в группе контроля - через 60 мин ОГ +Гк частота ЭКГ-циклов начинала быстро деградировать. Агонию наблюдали в промежутке от 60 до 65 мин. Следует подчеркнуть, что в отличие от вещества tcQ1 983 на фоне действия амтизола у крыс, переживавших гипоксический статус, несмотря на достоверный протективный эффект эталонного антигипоксанта (+29,2%), период относительного благополучия практически отсутствовал. Согласно данным Н. А. Агаджаняна (2006), «подъем на высоту» сопровождается изменениями амплитудно-частотных характеристик ЭКГ. Отмечают Выпуск 3 (51). 2014 89 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ укорочение кардиоцикла, увеличение амплитуды основных зубцов интервала QS со смещением электрической оси сердца влево. Тем не менее, известно, что высотная гипоксия существенно отличается от гипоксии, формирующейся в условиях замкнутого пространства. Несмотря на это, результаты наших опытов мало отличались от данных литературы, характеризующих состояние сердечной мышцы крысы при гипобарической гипоксии. Мы наблюдали непродолжительный период повышенной электрической активности миокарда с укорочением кардиоцикла и расширением комплекса QS. При развитии ОГ+ Гк, также как и при гипобарии, период активации сменялся периодом угнетения электрической активности, но без тахикардии [2, 3, 4]. Профилактическое введение вещества tcQ1983 и антигипоксанта амтизола внутрь в равных дозах (100 мг/кг) оказывает тормозное влияние на ЭКГ-харак-теристики миокарда крыс в период инкубации. Через 30 мин после введения tcQ1 983 частота ЭКГ-комплексов замедлялась на 21,3 %, за счет удлинения кардиоцикла. В дальнейшем брадикардия усиливалась, но частотные характеристики ЭКГ стабилизировались приблизительно через 70 мин опыта. Частота следования ЭКГ-комплексов по сравнению с контролем снижалась в 1,5 раза. Амплитуда зубцов R на этот момент была в 2 раза ниже, чем до введения металлокомплексного соединения. Введение амтизола внутрь в сравнении с веществом tcQ1 983 оказывало довольно слабое, но однонаправленное влияние на ЭКГ крыс. Достоверное замедление частоты ЭКГ (-13,8 °%) наблюдали только к концу периода инкубации, но без изменений формы и амплитуды зубцов. Это доказывает, что вещество tcQ1983 и в меньшей степени амтизол после введения per os снижают электрическую работу миокарда, обеспечивая формирование стабильно низкого уровня активности сердечной мышцы. Анализ электрофизиоло-гических реакций, вызванных tcQ1983, в миокарде показал, что это вещество оказывает выраженное кардиодепрессивное влияние. Учитывая, что наблюдаемые изменения ЭКГ-характеристик имели для обоих изученных веществ одинаковую направленность, предположили, что такого рода реакции обусловлены способностью веществ снижать потребности органов и тканей в О2. Последнее косвенно подтверждено фактом снижения ректальной температуры. Важно отметить, что селенсодержащие металлокомплексные соединения зарекомендовали себя не только как перспективные протекторы острой экзогенной гипоксии, но также впервые обеспечили впечатляющий эффект после введения внутрь, что существенно повышает к ним интерес в плане создания удобной в применении лекарственной формы для оперативного использования антигипоксанта. Обращает на себя внимание то, что в опытах, выполненных на модели ОГ+Гк с применением вещества tcQ1 983, по мере ухудшения качества воздуха в гипоксической камере со стороны системы кровообращения не выявлено характерных реакций на гиперкап-нию, а именно тахикардии. Возникло предположение о способности tcQ1 983 вызывать десенситизацию периферических и/или центральных хеморецепторов с последующим снижением их чувствительности к тонким сдвигам газовой константы крови. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, на этапе поиска новых антигипок-сических средств реальные возможности профилактики и коррекции острых гипоксических состояний фармакологическими средствами, по нашему мнению, связаны с синтезом и изучением антигипоксических свойств селенсодержащих металлокомплексных соединений на основе II-валентного цинка. Несомненным преимуществом этих соединений является их способность быстро и эффективно защищать организм от последствий остро нарастающей гипоксии при введении per os, что и было подтверждено нашими опытами с веществом tcQ1 983. ЛИТЕРАТУРА

About the authors

D. V. Sosnin

Email: sosina-67@yandex.ru

A. V. Evseev

V. A. Pravdivtsev

References

Supplementary files