THE EFFICACY OF LEVETIRACETAM AS ADJUNCTIVE THERAPY IN PATIENTS WITH FOCAL EPILEPSY WITH THE PHENOMENON OF SECONDARY BILATERAL SYNCHRONIZATION

Full Text

Phenomenon of SBS, remission, levetiracetam, study. Несмотря на то, что феномен вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) остается одной из самых интересных тем в эпилептологии, крайне мало статей, которые освещали бы данный вопрос. Прежде всего, это связано с невозможностью точно разграничить фокальные и генерализованные формы эпилепсии. Известно, что при многих идиопатических генерализованных формах эпилепсии (ИГЭ) на ЭЭГ могут фиксироваться фокальные изменения [5], а кинематика генерализованных приступов может иметь фокальные черты [10]. С другой стороны, фокальные эпилепсии могут проявляется исключительно генерализованными приступами (ГТКП, абсансы, миокло-нические), а на ЭЭГ регистрировать только диффузную генерализованную активность за счет быстрого распространения иктального разряда из унилатерального коркового очага на оба полушария. Появление феномена ВБС при фокальных эпилепсиях в большинстве случаев приводит к появлению новых типов приступов, увеличению общего количества приступов и в целом к более тяжелому течению эпилепсии. Суть нашей работы была в том, чтобы проанализировать эффективность леветирацетама (ЛЕВ) в качестве первой дополнительной терапии у данной категории пациентов. ЛЕВ был выбран не случайно, этот препарат имеет уровень доказательности А для лечения фокальных приступов у взрослых [3], также известна эффективность ЛЕВ и при генерализованных присту пах [6], особенно миоклонических. Практически идеальный фармакокинетический профиль [7] и уникальный механизм действия делают ЛЕВ препаратом выбора в качестве дополнительной терапии как у больных с фокальными так и генерализованными формами эпилепсии. История вопроса. Впервые феномен вторичной билатеральной синхронизации был описан канадским неврологом Herbert Henri Jasper в 1947 году на II Международном конгрессе по ЭЭГ в Париже у больных с фокальной лобной эпилепсией. Но только в 1952 году в совместной статье с турецким неврологом и нейрофизиологом Kenan Tukel было дано официальное определение ВБС: «Пик-волновые разряды при приступах petit mal, преимущественно, представляют собой била-терально-сихронные разряды... их появление может быть не связано с унилатеральным корковым очагом и может иметь подкорковое происхождение... С другой стороны, билатеральный синхронный разряд, исходящий из унилатерального коркового фокуса, мы называем феноменом вторичной билатеральной синхронизации» [9]. В последующем результаты этой работы были опубликованные в книге, написанной совместно с знаменитым канадским нейрохирургом Wilder Graves Penfield «Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга» [8]. На рис. приведен пример феномена ВБС из этой книги. Выпуск 1 (65). 2018 71 ІШторСз [ЩсміППЩІ Рис. Случай вторичной двусторонней синхронизации, когда первичный очаг расположен на внутренней поверхности лобной области. На операции в этой области была обнаружена зона атрофии Современное определение ВБС было дано значительно позже лишь в 1985 году в статье T W. Blume и N. Pillay: «Вторичная билатеральная синхронизация (ВБС; secondary bilateral synchronization) - энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк-вол-новых комплексов (реже - медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк-волновой активности, распространенной на оба полушария» [2]. В России наиболее активно изучением феномена ВБС занимается К. Ю. Мухин, им был предложен термин «псевдогенерализованные приступы», т. е. приступы, имеющие кинематические характеристики генерализованных, диффузные иктальные ЭЭГ паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными. Он отмечает, что часть приступов, традиционно классифицируемых как генерализованные (эпилептические спазмы, короткие тонические, атонические, атипичные абсан-сы, эпилептический миоклонус век и др.), по механизму возникновения являются фокальными, исходящими чаще всего из коры лобных долей, и образуются путем вторичной билатеральной синхронизации [1]. Blume W. T. и Pillay N. были предложены наиболее значимые для клиницистов и нейрофизиологов признаки этого феномена на ЭЭГ [2], которые в модификации Мухина К.Ю. приведены ниже [1]. 1. Разряды ВБС состоят из повторяющихся стереотипных паттернов, чаще в виде комплексов острая -медленная волна, имеющих высокую амплитуду. 2. Эпилептиформные комплексы в структуре разряда ВБС должны распространяться билатерально и синхронно. 3. Разряду ВБС должны непосредственно предшествовать региональные спайки, острые волны или пик-волновые комплексы. 4. Морфология региональных эпилептиформных комплексов, непосредственно запускающих ВБС, дол жна быть идентичной морфологии других региональных эпилептиформных паттернов, возникающих в тех же отведениях вне связи с ВБС. 5. Триггерные региональные спайки обычно сразу переходят в диффузный разряд, формируя ВБС. Однако окончание разряда ВБС нередко более постепенное; при этом диффузная эпилептиформная активность может переходить в региональную или заканчиваться региональным замедлением. Локализация региональных паттернов, замыкающих разряд ВБС, как правило, совпадает с локализацией триггерных спайков в начале разряда. 6. Продолжительность разряда ВБС должна быть не менее 2 с. 7. ВБС должен встречаться минимум дважды во время одной записи ЭЭГ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определить эффективность леветирацетама (ЛЕВ) в качестве первой дополнительной терапии у больных эпилепсией с феноменом ВБС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование были включены больные с фокальной эпилепсией и феноменом ВБС. Критерием включения было наличие хотя бы на одной ЭЭГ феномена ВБС, отсутствие ремиссии после первой или второй монотерапии. В качестве второго противоэпилептичес-кого препарата (ПЭП) назначался ЛЕВ. Все пациенты прошил обследование в ГАУ РО «ОКДЦ». Всего было обследовано 689 человек. Из них 31 пациент с фокальной эпилепсией и феноменом ВБС. 21 пациент не имели ремиссии после первой или второй монотерапии. Всем пациентам проводился неврологический осмотр, рутинная ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) в бодрствовании и во сне («Энцефалан-121-03» Медиком МТД, Таганрог)), магнитно-резонансная томография (МРТ) (Philips Ingenia 1,5 ТЛ или Philips Achieva 3 ТЛ). ВЭМ включал исследование в состоянии активного и пассивного бодрствования с применением тестов на определение уровня сознания, функциональных проб (гипервентиляция, ритмическая фотостимуляция в диапазоне частот 3-40 Г ц, проба открывания закрывания глаз), с включением ночного и/или дневного сна. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Структура и возраст. Тридцать один пациент из 689 (4,4 %) удовлетворял критериям ВБС. 23 пациента не имели ремиссии после первой или второй монотерапии. У 20 не было найдено структурного дефекта, 3 пациента имели структурную фокальную эпилепсию (2 последствия ЧМТ, 1 аномалия развития - гипоплазия височной доли). Средний возраст в этой группе составил 28 лет (от 14 до 51 года). Распределение по полу: 16 женщин и 7 мужчин. 11 человек до перехода на политерапию принимали вальпроаты (ВАП) , 8 - ламотриджин (ЛАМ), 2 - топирамат (ТОП), 2 - карбамазепин (КАР). 72 Выпуск 1 (65). 2018 Данные ЭЭГ. У 13 пациентов (56,5 %) фокус был выявлен в лобной доле, второй по частоте оказалась височная доля 9 (39,5 %) и у 1 (4 %) было более одного фокуса. Эффективность. Средняя доза ЛЕВ составляла 1348 мг/день (1000-2000 мг/день). Двадцать из 23 пациентов (87 %) имели положительный ответ. Кроме того, у 15 из 23 (65 %) наблюдалось полное прекращение приступов. В группе ремиссии 10 пациентов имели фокус в лобной доле и 5 в височной. У всех пациентов оценивался сон для определения влияния ЛЕВ на ЭЭГ. 14 пациентов показали уменьшение индекса эпилептиформной активности, у 6 наступила электроэнцефалографическая ремиссия. Наиболее эффективной оказалась комбинация ЛАМ + ЛЕВ, второй по эффективности схема ВАП + ЛЕВ. В одном случае добавление ЛЕВ к ВАП вызвало агравацию приступов. Клиническая эффективность и влияние на ЭЭГ представлены в табл. 1, 2 Таблица 1 Клиническая эффективность леветирацетама при ВБС Таблица 2 Влияние на ЭЭГ леветирацетама при ВБС Распространенность ВБС у больных с фокальной эпилепсией, по данным разных авторов, колеблется от 0,5 % до 36 % [2, 4]. В нашем исследовании она составила 4,4 %. У большинства пациентов не было найдено причины возникновения эпилепсии (у 20 из 23), что соответствует литературным данным. Наиболее часто ВБС возникает при лобной эпилепсии, на втором месте височная эпилепсия. В качестве основного показателя эффективности была взята свобода от приступов в течение 6 месяцев, а также исчезновение ВБС. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты нашего исследования показывают, что использование леветирацетама в дополнительной терапии может быть высоко эффективно, как для контроля частоты приступов, так и для снижения интериктальных эпилепти-фомрных разрядов, таких как ВБС. Так, доля пациентов, достигших ремиссии составила 15 человек (65 %), а у 14 из них также исчез и феномен ВБС. Наиболее эффективными оказались схемы ЛАМ + ЛЕВ и ВАП + ЛЕВ. В одном случае была зарегистрирована агравация приступов (комбинация ВАП + ЛЕВ). Комбинация КАР + ЛЕВ была малоэффективна, но окончательные выводы сделать не представляется возможным из-за небольшой выборки. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

About the authors

M. A Yamin

Regional Consulting and Diagnostic Center

Email: ma_yamin@mail.ru

I. V Chernikova

FSEI HE «Rostov State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

Supplementary files