CARRIAGE OF GENOTYPES OF METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE GENE IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION IN THE REPUBLIC OF MORDOVIA

Full Text

Gene of methylenetetrahydrofolate reductase, myocardial infarction, nationality. В области медицинских технологий, в частности хирургической коррекции атеросклероза коронарных сосудов, достигнуты значительные успехи. Но количество больных с ишемической болезнью сердца не имеет тенденции к уменьшению. В фактологическом бюллетене ВОЗ, рассмотренном в 2017 г., указывается, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной смерти номер один во всем мире [1], и среди всех причин смертности первое место (12,2 %) занимает коронарная болезнь сердца (КБС), второе (9,7 %) - цереброваскулярная патология [4]. По прогнозу ВОЗ к 2030 г. показатель смертности от ССЗ возрастет до 23,6 млн. человек, главным образом, за счет болезней сердца и инсульта и в частности, от острого инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [4]. Инфаркт миокарда (ИМ) до настоящего времени является одной из глобальных проблем клинической медицины вследствие большого вклада в смертность [5]. Существующие факторы риска развития ИМ (гипертония, гиперхолестеринемия или дислипидемия, сахарный диабет и курение) корригируются как явления первичной профилактики [5, 6]. Но в развитии ИМ ключевые роли принадлежат атеросклерозу и тромбозу венечных сосудов [5, 7]. По данным исследования Folsom A.R. от 2001 г. существует некоторая градация преобладания атеросклеротического воздействия на коронарные сосуды у лиц более пожилого возраста, а в более «молодом» возрасте доминируют нарушения 50 Выпуск 2 (66). 2018 в системе гемостаза, что чревато повышенным тром-бообразованием [6]. Доказано, что основной причиной тромбофиличес-кого состояния при ИМ является активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, прогрессирующая по мере развития заболевания [2, 3, 9]. В большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер. В качестве наиболее значимых факторов такого рода рассматриваются мутации гена метилентетрагидрофо-латредуктазы (MTHFR) в позициях А1298С и С677Т [1]. C677T-полиморфизм MTHFR влияет на распределение соединений фолиевой кислоты, используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина, а значит, и для синтеза белка. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина. Несмотря на то, что достаточно широко представлены исследования генов-кандидатов, которые включены в предрасположенность к ИМ [3], все же гены, способствующие восприимчивости к развитию ИМ, остаются окончательно неидентифицированными. Тромбофилия может быть вызвана мутациями, полиморфизмами в различных генах, в основном участвующих в системе гемостаза, и в частности это касается гена - MTHFR в позициях А1298С и С677Т. Имеется достаточное количество научных работ по данной тематике, но однозначный состав генов в настоящее время все же не определен. Необходимо учесть и тот факт, что результаты работ, посвященных этому вопросу, носят противоречивый характер и сильно зависят от этнических, половых и возрастных особенностей исследуемых популяций [8, 9, 10]. Уточнение деталей генетической предрасположенности к ИМ повышает прогностические возможности и позволяет проводить более эффективную «профилактическую» терапию. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение носительства генотипов гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы в позиции 677 и оценка его прогностической значимости в развитии Q-инфаркта миокарда у больных Республики Мордовия в зависимости от национальной принадлежности. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Было обследовано 88 пациентов с неосложненным течением острого инфаркта миокарда. Диагноз ИМ устанавливался согласно критериям РКО [7] и Европейского общества кардиологов [18] на основании: клинических признаков (болевой синдром ишемического генеза в грудной клетке, возникший в покое, продолжительностью более 20 минут), биохимических показателей (повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда и сердечного тропонина Т в сыворотке крови) [18]. Критериями диагноза по ЭКГ являлась эле-вация сегмента ST с амплитудой >0,2 мВ в двух или более соседних отведениях с V1 по V3 и с амплитудой >0,1 мВ в других отведениях. Анализ крови на наличие носительства полиморфизма гена MTHFR проводилось больным до проведения тромболитической и антикоагулянтной терапии. Больные, получившие ТЛТ на догоспитальном этапе, в исследование не включались. Больные мужского пола составили 46 % (русской национальности и мордва-мокша по 23 %), больные женского пола 54 % (русской национальности - 58,3 % и мордва-мокша по 41,7 %). Средний возраст пациентов с Q ИМ составил (58,8 ± 6,4) лет. Средний возраст мужчин составил (58,5 ± 6,3) лет, женщин (59,1 ± 6,8) лет. Контрольную группу составили 100 здоровых лиц, являющихся коренными жителями без клинических и лабораторно-инструментальных признаков сердечнососудистой патологии и относящихся к 1-й группе по диспансеризации населения и не имеющих в родстве первой линии родственников с АГ, ИМ, нарушением ОНМК. В данную группу вошли волонтеры мордовской (n = 50) и русской (n = 50) национальности, как мужского пола, так и женского, по возрастному критерию сопоставимые с больными с Q ИМ. Наряду с традиционными клинико-инструментальными исследованиями проводилась идентификация аллелей полиморфных маркеров методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории ГБУЗ РМ «МРКБ». У всех пациентов на проводимые исследования было получено информированное согласие. Статистическая обработка результатов выполнялась при помощи стандартного пакета прикладных программ StatSoft Statistica 10.0 (США). Количественные данные были представлены в виде среднеарифметического значения (М) и его стандартного отклонения (± SD). Качественные значения отражены в виде абсолютных величин (n) и процентных долей. Распределение частот генотипов всех исследованных полиморфных маркеров соответствовало уравнению Харди-Вайнберга. Для оценки достоверности различий количественных данных при нормальном распределении использовался критерий t Стьюдента и ранговый U-критерий Манна-Уитни при ненормальном распределении. В качестве критерия согласия при проверке гипотез о распределениях качественных признаков в группах определялся критерий %2 и отношение шансов (OR) с 95%-м доверительным интервалом (CI). Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при Р. < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При проведении анализа распределения носитель-ства генотипов гена MTHFR в позиции 677 у пациентов с Q ИМ выявлено равномерное распределение промежуточного генотипа СТ (48 %) и гомозиготного генотипа ТТ (41 %), относящегося к «неблагоприятным». Среди Выпуск 2 (66). 2018 51 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ здоровых лиц доминировали волонтеры с носитель-ством генотипа СТ (66 %), носителей генотипа ТТ гена MTHFR в позиции 677 выявлено не было. Для выявления влияния полиморфизма генотипов гена MTHFR в позиции 677 на возможность развития ИМ в данной группе пациентов был проведен расчет отношения шансов (OR). Как представлено в табл. 1, носи-тельство генотипа ТТ увеличивает риск развития в данном случае ИМ в 13,5 раз по сравнению с пациентами, имеющих носительство других генотипов данного гена. В Республике Мордовия среди населения доминируют две основные коренные национальности: русские и мордва. Среди лиц мордовской национальности встречаются мордва-мокша, мордва-эрзя, мордва-шокша. В данном исследовании приняли участие по территориальному проживанию мордва-мокша (n = 40). У пациентов мордва-мокша с Q ИМ выявлено преобладание носи-тельства генотипа ТТ (47,5 %) по сравнению с носитель-ством генотипа СТ (40 %), у пациентов русской национальности с Q ИМ выявлена встречаемость в большей степени генотипа СТ (52,5 %) по сравнению с генотипом ТТ (37,5 %), но данные показатели не достигли критерия достоверности (Р. > 0,05). Если рассматривать сравнение частоты встречаемости генотипа ТТ гена - MTHFR в позиции С677Т относительно национальной принадлежности больных, то как указано ранее, у пациентов мордва-мокша с Q ИМ данный генотип встречался в 47,5 %, а у пациентов русской национальности в 37,5 % случаев. Расчет OR относительно национальной принадлежности пациентов с Q ИМ показал более высокий риск развития ИМ у пациентов мордовской (мокша) нацио нальности, где OR составил 11,40 (ДИ-1.38 - 94.06) по сравнению с больными русской национальности, где OR - 7,69 (ДИ-1,57 - 37.76) (табл. 2, 3). Учитывая, что во многих литературных источниках указывается не только особенности распределения но-сительства генотипов многих генов в зависимости от национальной принадлежности, но и пол-специфичность, то был проведен анализ выявления носительства генотипов, как от национальной принадлежности, так и пола. У всех пациентов с Q ИМ независимо от пола и национальной принадлежности частота встречаемости генотипов СТ и ТТ достоверно чаще встречается по сравнению с носительством «благоприятного»генотипа СС. В то же время у пациентов русской национальности, как у мужчин, так и у женщин, преобладает носительство промежуточного генотипа СТ по сравнению с пациентами (мужского и женского пола) мордовской национальности (мокша), где в процентном соотношении преобладает встречаемость носительства генотипа ТТ (табл. 4). Доказательством более значимого влияния носи-тельства генотипа ТТ гена MTHFR в позиции 677 у пациентов с Q ИМ мордовской национальности являются значения OR. Так, для мужчин мордва-мокша OR равен 21 (ДИ 1.07 - 411.88) по сравнению с OR - 9,45 (ДИ 1.02 -87,80) мужчин русской национальности (табл. 5, 6). Влияние носительства генотипа ТТ гена MTHFR в позиции 677 в развитии ИМ также отражено и у пациентов женского пола мордовской национальности (мокша), где OR = 17,48 (ДИ-0,91-335,47) по сравнению с OR = 5,69 (ДИ-0,28-117,33) больными женского пола русской национальности (табл. 7, 8). Таблица 1 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда Генотипы Случаи n = 80 Контроль n = 58 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0,113 0,310 0,28 0,12-0,69 Генотип С/Т 0,463 0,638 26,13 2.0E-6 0,49 0,24-0,98 Генотип Т/Т 0,425 0,052 13,55 3,91-47,00 Таблица 2 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда в зависимости от национальной принадлежности Генотипы мордва-мокша Случаи n = 40 Контроль n = 20 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0,100 0,100 1,00 0,17-5,98 Генотип С/Т 0,525 0,850 7,50 0,02 0,20 0,05-0,77 Генотип Т/Т 0,375 0,050 11,40 1,38-94,06 Таблица 3 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда в зависимости от национальной принадлежности Генотипы русские Случаи n = 48 Контроль n = 19 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0,125 0,421 0,20 0,05-0,73 Генотип С/Т 0,400 0,474 10,24 0,006 0,74 0,25-2,23 Генотип Т/Т 0,475 0,105 7,69 1,57-37,76 52 Выпуск 2 (66). 2018 ©зеторСз [DOCKT ШШ Таблица 4 Распределение встречаемости генотипов гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда в зависимости от национальной принадлежности и пола Больные ИМ СС % 1 СТ % 2 ТТ % 3 Мужчины русские (n = 20) 10,5 Р1/2 = 0,01 47,5 Р2/3 = 0,7 42,0 Р1/3 = 0,02 Мужчины мордовской национальности (n = 20) 5,3 Р1/2 = 0,007 42,1 Р2/3 = 0,5 52,6 Р1/3 = 0,001 Женщины русские (n = 28) 9 5 Р1/2 = 0,001 57,0 Р2/3 = 0,1 33,5 Р1/3 = 0,04 Женщины мордовской национальности (n = 20) 19,0 Р1/2 = 0,04 38,2 Р2/3 = 0,7 42,8 Р1/3 = 0,03 Таблица 5 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда мужского пола мордовской национальности Генотипы мордва-мокша Случаи n = 19 Контроль n = 9 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0.053 0.111 7.37 0.03 0.44 0.02-8.03 Генотип С/Т 0.421 0.889 0.09 0.01-0.88 Генотип Т/Т 0.526 0.000 21.00 1.07-411.88 Таблица 6 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда мужского пола русской национальности Генотипы русские Случаи n = 19 Контроль n = 14 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0.105 0.500 0.12 0.02-0.71 Генотип С/Т 0.474 0.429 8.25 0.02 1.20 0.30-4.82 Генотип Т/Т 0.421 0.071 9.45 1.02-87.80 Таблица 1 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда женского пола мордовской национальности Генотипы мордва-мокша Случаи n = 21 Контроль n = 11 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0.190 0.182 1.06 0.16-6.94 Генотип С/Т 0.381 0.818 7.31 0.03 0.14 0.02-0.80 Генотип Т/Т 0.429 0.000 17.48 0.91-335.47 Таблица 8 Общая модель наследования гена MTHFR в позиции 677 у больных с инфарктом миокарда женского пола русской национальности Генотипы русские Случаи n = 21 Контроль n = 5 2 X Р OR знач. 95 % CI Генотип С/С 0.095 0.400 0.16 0.02-1.59 Генотип С/Т 0.571 0.600 4.11 0.0057 0.89 0.12-6.48 Генотип Т/Т 0.333 0.000 5.69 0.28-117.33 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, проведенное исследование у больных с Q инфарктом миокарда, проживающих на территории Республики Мордовия, по выявлению носитель-ства генотипов гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции 677 выявил наиболее частую встречаемость генотипа ТТ, трактуемого как «неблагоприятного» в плане развития повышенного тромбообразования у больных мордовской (мокша) национальности относительно больных с данной патологией русской национальности, что нашло подтверждение в расчете влияния (отношение шансов) генотипа ТТ на развитие инфаркта миокарда Выпуск 2 (66). 2018 53 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ у пациентов женского и мужского пола мордовской (мокша) национальности по сравнению с отношениями шансов у больных русской национальности. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

About the authors

T. A Degayeva

FSBEI HE «National Research Mordovian State University named after N.P. Ogarev»

I. V Sychev

FSBEI HE «National Research Mordovian State University named after N.P. Ogarev»

L. N Goncharova

FSBEI HE «National Research Mordovian State University named after N.P. Ogarev»

Email: glnsm@mail.ru

References

Supplementary files